萬古霉素臨床應(yīng)用簡述

萬古霉素的臨床應(yīng)用簡述D組：王露婕、陳興鈺、田文李1金黃色葡萄球菌（S.aureas）是一種重要的致病菌，為球型，顯微鏡下排列成葡萄串狀，無芽孢、無鞭毛，大多數(shù)無莢膜，是凝固酶陽性的葡萄球菌。2形態(tài)與染色

3培養(yǎng)對營養(yǎng)要求不高，普通培養(yǎng)基上生長良好，菌落呈金黃色。4耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）

含有mecA基因或者苯唑西林最低抑菌濃度（MIC）≥2ug/ml的金黃色葡萄球菌菌株。5醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)性MRSA

（healthcare-associatiedMRSA,HA-MRSA）指在接觸過醫(yī)療機構(gòu)的個體間相互傳播的MRSA菌株?？稍卺t(yī)院內(nèi)發(fā)病，也可在社區(qū)內(nèi)發(fā)病醫(yī)院發(fā)?。╤ospital-onset）是指患者入院48小時后，從正常無菌部位分離出MRSA，不論這些患者是否有醫(yī)院獲得性感染的危險因素。6

社區(qū)發(fā)?。╟ommunity-onset）需具備下列至少一項醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)感染的危險因素：（1）入院時存在侵入性檢查或治療（2）有MRSA定植或感染病史（3）在1年內(nèi)有住院、手術(shù)、透析，或住在長期護理機構(gòu)（養(yǎng)老院等）7社區(qū)相關(guān)性MRSA

（community-associatiedMRSA,CA-MRSA）是從門診、住院48小時內(nèi)的患者中分離到的一種新型MRSA菌株。這些患者既往無MRSA感染和定植史，無留置導管或經(jīng)皮膚的醫(yī)療裝置，無手術(shù)、血液透析史，1年內(nèi)未曾住入醫(yī)院、療養(yǎng)院及養(yǎng)老院。8910耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌臨床與實驗室標準學會（CLSI）2019的定義：VSSA金黃色葡萄球菌對萬古霉素的MIC≤2mg/L為敏感VISAMIC4～8mg/L為萬古霉素中介VRSAMIC≧16mg/L為萬古霉素耐藥11耐萬古霉素腸球菌(VRE)腸球菌在使用萬古霉素治療過程中，其自身代謝和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使細菌萬古霉素敏感性下降，甚至出現(xiàn)敏感性完全喪失，即為臨床的VRE感染。121314

美國感染病學會耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療指南15“東方鏈霉菌”產(chǎn)生的活性成分(1956年)，F(xiàn)DA批準使用(1958年)16萬古霉素的作用機制對多種革蘭陽性菌有殺菌活性直接與細胞壁肽聚糖前體五肽側(cè)鏈末端D-丙胺酰-D-丙氨酸結(jié)合，阻止肽聚糖多聚酶的轉(zhuǎn)肽作用，干擾細菌細胞壁肽聚糖前體的交叉聯(lián)結(jié)，使細胞壁不能形成三維空間結(jié)構(gòu)而發(fā)揮殺菌效果。還具有一定損傷細菌細胞膜和抑制細菌RNA合成的作用。

17萬古霉素的抗菌譜萬古霉素對葡萄球菌，特別是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌具有抗菌作用。艱難梭狀芽胞桿菌和其他梭狀芽胞桿菌通常對萬古霉素高度敏感。芽孢桿菌、單核細胞李斯特菌、乳桿菌、厭氧球菌和部分放線菌、棒狀桿菌、乳酸桿菌和李斯特菌常對萬古霉素敏感。所有革蘭陰性菌、明串珠菌、分支桿菌對萬古霉素天然耐藥。18萬古霉素的吸收、分布、代謝、消除過程吸收(生物利用度)[A]?腹腔注射：38%?口服：幾乎不吸收19萬古霉素的吸收、分布、代謝、消除過程分布[D]?蛋白結(jié)合率：30%-55%?各體液分布廣泛(除腦脊液外)，包括胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液等。（在各組織中濃度高低順序：腎>血>肺>胃>腸>脾>心>肝>膽汁>腦）?表觀分布容積：0.2-1.25L/kg?腦膜無炎癥：0-4mg/L?腦膜有炎癥：6.4-11.1mg/L20萬古霉素的吸收、分布、代謝、消除過程代謝[M]?體內(nèi)基本不代謝消除[E]?腎清除率為1.09～1.37mL/(kg?min)?90%以原型經(jīng)腎清除，微量經(jīng)膽汁清除?普通血透與腹透均不能清除21臨床應(yīng)用呼吸系統(tǒng)感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染血流感染腫瘤患者中性粒細胞(ANC)缺乏伴發(fā)熱骨關(guān)節(jié)感染感染性心內(nèi)膜炎(IE)皮膚及軟組織感染艱難梭菌感染

22有一定抗生素后效應(yīng)的時間依賴性抗菌藥—抗菌療效與其給藥間隔內(nèi)濃度大于MIC的時間(T>MIC)有關(guān)

—最佳殺菌濃度為3～5倍MIC萬古霉素——三環(huán)糖肽類抗生素23萬古霉素血藥谷濃度臨床上應(yīng)控制在10～20mg·L-1，至少要保持在10mg·L-1以上，以避免發(fā)生耐藥。對復雜性感染，包括由MRS引起心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等，萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)達到15～20mg·L-1，以保證達到治療目標和提高臨床有效率。

美國感染病學會耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療指南（IDSA《MRSA指南》）24類型濃度（mg/L）血藥濃度變化1g滴注1h，多次給藥平均峰濃度63結(jié)束后2h23結(jié)束后11h80.5g滴注1h，多次給藥平均峰濃度49結(jié)束后2h19結(jié)束后6h6萬古霉素藥動學25萬古霉素的給藥劑量

腎功能正?；颊撸∕IC≤1mg/L）：

15～20mg/kg，靜脈滴注每12h一次即成人常用量為1g，每12h給藥1次

患者病情嚴重時，可考慮給予25～30mg/kg負荷劑量（根據(jù)實際體重），使其盡快達到有效谷濃度。26腎功能不全患者：肌酐清除率(mL/min)=(140-年齡)×體重(kg)／(血肌酐值×K)

當血肌酐單位為mmol/L，K＝0.81：肌酐清除率(mL/min)=(140-年齡)*體重(kg)／(血肌酐值×0.81)

=(140-年齡)*體重(kg)*1.234／(血肌酐值)

當血肌酐單位為mg/dL，K＝72：肌酐清除率(mL/min)=(140-年齡)*體重(kg)／(血肌酐值×72)

=(140-年齡)*體重(kg)*0.0139／(血肌酐值)

女性患者上述計算結(jié)果再乘以0.85；肥胖患者需要把體重換算為理想體重進行計算。

27表l不同腎功能狀態(tài)患者萬古霉素給藥間歇推薦腎功能不全肌酐清除率/mL·min萬古霉素給藥間歇間歇性血液透析血液濾過正常≥501g，q12h一般4～7d給藥lg，并結(jié)合血藥濃度調(diào)整給藥方案一般q24～48h給藥0.5g，并結(jié)合血藥濃凋整給藥方案輕度20～500.5g，q12～24h中度10～190.5g，q24～48h重度＜10O.5g，q48～96h萬古霉素的給藥劑量調(diào)整萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(2019版)28萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測“密西西比污泥”

現(xiàn)臨床應(yīng)用的是高效液相層析技術(shù)純化產(chǎn)品–萬古霉素β含量不低于95%29萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測

建議常規(guī)作TDM適應(yīng)證患者為：(1)推薦應(yīng)用大劑量萬古霉素來維持其血藥谷濃度在15～20mg·L-1并且長療程的患者；(2)腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者；(3)合用其他耳、腎毒性藥物（利尿藥、氨基糖苷類抗菌藥物）的患者。30萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測方法首次監(jiān)測血藥濃度：宜同時監(jiān)測血藥峰、谷濃度之后如需連續(xù)監(jiān)測：可僅監(jiān)測谷濃度（IDSA《MRSA指南》指出主要監(jiān)測血藥谷濃度）治療濃度范圍：谷濃度10～20mg·L-13-4個維持劑量：在下一次給藥前采集血樣，監(jiān)測血清谷濃度透析患者：血藥濃度監(jiān)測宜在透析結(jié)束后6h進行31萬古霉素的不良反應(yīng)腎損害耳毒性紅人綜合征其他32萬古霉素的不良反應(yīng)腎損害間質(zhì)性腎炎（變態(tài)性急性間質(zhì)性腎炎）腎毒性腎功能損害33萬古霉素的不良反應(yīng)耳毒性：與藥物純度和血藥濃度有關(guān)當血藥濃度大于80mg·L-1方會產(chǎn)生耳毒性。

隨著藥物純度提高及用藥的合理化，耳毒性已經(jīng)非常罕見。

萬古霉素單藥治療的患者不推薦監(jiān)測耳毒性。34萬古霉素的不良反應(yīng)紅人綜合征表現(xiàn)為一種顏面部、上胸部充血為主的一種不良反應(yīng)，嚴重者可能導致患者喘憋、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫、血壓下降等，主要源于藥物導致肥大細胞脫顆粒，組胺釋放有關(guān)。萬古霉素導致紅人綜合征與藥物純度和輸注速率有關(guān)，5mg/mL靜脈輸注至少滴注1h，或最大輸注速率應(yīng)<10mg/min。當單次劑量超過1g（即1.5或2g)時，輸液時間需延長至1.5～2h，但無需采用持續(xù)靜脈輸注給藥方式。35萬古霉素的不良反應(yīng)其他不良反應(yīng)還包括：胃腸道反應(yīng)、注射部位疼痛、過敏反應(yīng)、血小板減少、白細胞減少、嗜酸粒細胞增加等。36萬古霉素的藥物相互作用不得合用–氨茶堿、磷酸地塞米松、苯巴比妥鈉以及堿性溶液等堿性藥物合并輸注–利尿劑、氨基糖苷類等具有腎損害的其他藥物–二甲雙胍、曲司氯銨等經(jīng)腎小管排泄或排泄陽離子藥物由于萬古霉素能增強神經(jīng)肌肉阻斷作用，故當與雷庫溴銨等阻斷劑合用時應(yīng)調(diào)整阻斷劑劑量萬古霉素與華法林合用時會影響凝血酶原時間，增大出血危險，萬古霉素使華法林作用增強45%37參考文獻[1]萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(2019版),中國新藥與臨床雜志,2019,30(8):561-573.[2]CatherineLiu,ArnoldBayer,Sara,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren:ExecutiveSummary.[3]肖永紅.美國感染病學會耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療指南要點[J].