第16章 抗菌藥物概論課件

第十六章

抗菌藥物概論海廣范新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理教研室Tel:1第16章抗菌藥物概論2化學(xué)治療（chemotherapy，化療）

對(duì)所有病原體，包括微生物、寄生蟲，甚至腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱?；瘜W(xué)治療中所用的藥物稱為化療藥物。2第16章抗菌藥物概論2

抗微生物藥抗菌藥抗病毒藥抗生素人工合成抗菌藥抗真菌藥抗寄生蟲藥抗腫瘤藥化療藥物3第16章抗菌藥物概論2

抗菌藥物病原體抗菌作用耐藥性抗病能力防治作用&不良反應(yīng)體內(nèi)過程機(jī)體致病4第16章抗菌藥物概論2常用術(shù)語5第16章抗菌藥物概論2抗生素（antibiotics）：某些微生物(細(xì)菌、真菌、放線菌等)產(chǎn)生的,能夠抑制或殺死其他微生物的物質(zhì)。包括天然抗生素和人工半合成抗生素。6第16章抗菌藥物概論2抑菌藥（bacteriostaticdrugs）

抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖，

無殺滅作用

殺菌藥（bactericidaldrugs）

抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖，

殺滅病原菌

7第16章抗菌藥物概論2抗菌譜（antibacterialspectrum）定義：抗菌藥物的抗菌作用范圍窄譜抗菌藥：僅對(duì)單一菌種或一屬細(xì)菌具有抗菌作用，抗菌范圍窄廣譜抗菌藥：對(duì)多種不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范圍廣

8第16章抗菌藥物概論2抗菌活性（antibacterialactivity）抗菌藥物抑制和殺滅病原菌的能力

最低抑菌濃度（MIC）

體外培養(yǎng)細(xì)菌19-24h后能抑制病原菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度

最低殺菌濃度（MBC）

體外殺滅或使菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度9第16章抗菌藥物概論2

化療指數(shù)(chemotherapeuticindex，CI)評(píng)價(jià)化療藥物有效性與安全性的指標(biāo)。LD50/ED50或LD5/ED95

概念：動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）的比值，或5%致死量與95%有效量比值即：CI=LD50/ED50或LD5/ED95。

意義：化療指數(shù)↑(>3-5)，治療效果↑

，毒性↓，臨床應(yīng)用價(jià)值↑10第16章抗菌藥物概論2第三節(jié)抗菌藥物作用機(jī)制11第16章抗菌藥物概論2DNARibosomesPABATHFAmRNA12第16章抗菌藥物概論213第16章抗菌藥物概論2

細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分:肽聚糖、蛋白質(zhì)、類脂質(zhì)

G+：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽）50%-80%

耐胞內(nèi)20-30個(gè)大氣壓的滲透壓

G-：黏肽層較薄1%-10%，胞漿滲透壓低

外膜構(gòu)成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白一.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成14第16章抗菌藥物概論2細(xì)胞膜細(xì)胞壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白磷壁酸脂多糖脂蛋白黏肽肽聚糖(15~50層)微孔蛋白15第16章抗菌藥物概論2二.影響胞漿膜的通透性—損傷細(xì)菌細(xì)胞膜及其功能抗真菌的多烯類抗生素細(xì)胞膜上固醇類物質(zhì)抗G-菌多肽類抗生素吡咯類抗菌藥細(xì)胞膜內(nèi)磷脂抑制固醇類合成細(xì)胞膜通透性增加細(xì)菌體內(nèi)重要成分外漏細(xì)菌死亡16第16章抗菌藥物概論2影響細(xì)菌葉酸代謝抑制核酸合成

喹諾酮類：抑制DNA螺旋酶

利福霉素類：抑制RNA聚合酶

氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶三.影響核酸和葉酸代謝17第16章抗菌藥物概論2SupercoiledDNADNAGyrasePteridine+PABA二氫葉酸還原酶二氫葉酸合成酶嘌呤嘧啶二氫蝶酸四氫葉酸二氫葉酸RelaxedDNA甲氧芐啶-復(fù)方新諾明核酸合成抑制劑-磺胺類18第16章抗菌藥物概論2四、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類：與30S亞基結(jié)合，影響蛋白質(zhì)合成全過程四環(huán)素類：與30S亞基結(jié)合，阻礙肽鏈形成氯霉素、林可霉素和紅霉素：與50S亞基結(jié)合，阻止肽鏈形成和延長(zhǎng)19第16章抗菌藥物概論2細(xì)胞膜細(xì)胞壁DNARibosomesPABATHFAmRNA磺胺類甲氧芐啶抗代謝藥喹諾酮類利福平核酸合成或功能抑制劑四環(huán)素氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素蛋白合成抑制劑b-內(nèi)酰胺類萬古霉素胞壁合成抑制劑20第16章抗菌藥物概論2（一）耐藥性（drugresistance）的概念耐藥性是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的分類：

固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥；

獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。注意：與耐受性（tolerance）相區(qū)別第四節(jié)

細(xì)菌的耐藥性21第16章抗菌藥物概論2

耐藥機(jī)制一產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶β-內(nèi)酰胺類酶——水解酶青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類氨基糖苷類抗生素鈍化酶——合成酶（鈍化酶）如乙?；浮⒘姿峄?、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。其他滅活抗菌藥物的酶：酯酶、核苷酸轉(zhuǎn)移酶等22第16章抗菌藥物概論2

產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶23第16章抗菌藥物概論2耐藥機(jī)制二

改變細(xì)菌細(xì)胞膜或細(xì)胞壁通透性

細(xì)菌細(xì)胞壁、膜通透屏障作用（1）G-菌：外膜：銅綠假單胞菌——天然耐藥

Porin通道蛋白丟失：β-內(nèi)酰胺類——獲得性耐藥

（2）G+菌：細(xì)胞壁堅(jiān)厚

24第16章抗菌藥物概論2

抗菌藥物滲透障礙

25第16章抗菌藥物概論2

改變靶位結(jié)構(gòu)

（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)。與抗生素親和力降低

如：利福平（RFP）耐藥菌RNA多聚酶的

-亞基結(jié)構(gòu)改變?cè)斐傻哪退帯?/p>

（2）增加靶蛋白數(shù)量

如：金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥（3）產(chǎn)生新的耐藥靶蛋白

如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥

耐藥機(jī)制三26第16章抗菌藥物概論2改變靶位結(jié)構(gòu)27第16章抗菌藥物概論2耐藥機(jī)制四

細(xì)菌代謝途徑的改變1.PABA產(chǎn)生增多；2.直接利用外源性葉酸

28第16章抗菌藥物概論2耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式獲得性耐藥可由基因突變產(chǎn)生，并垂直傳遞給子代主要轉(zhuǎn)移方式是在細(xì)胞間水平轉(zhuǎn)移接合（conjugation）：通過性菌毛轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）：以噬菌體及其含有的質(zhì)粒DNA為媒介轉(zhuǎn)化（transformation）：從周圍環(huán)境攝入含耐藥基因的DNA29第16章抗菌藥物概論2避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時(shí)聯(lián)合用藥有計(jì)劃的輪換供藥開發(fā)新的抗菌藥30第16章抗菌藥物概論2第五節(jié)抗菌藥的合理使用31第16章抗菌藥物概論232第16章抗菌藥物概論2抗生素濫用:導(dǎo)致疾病和死亡的社會(huì)問題

國內(nèi)每年有20萬人死于藥品不良反應(yīng)，其中又有40%死于抗生素濫用

33第16章抗菌藥物概論2應(yīng)用原則1、盡早確定病原菌：臨床診斷、病原診斷2、嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng)3、防止濫用：（1）杜絕不必要用藥：如病毒感染（3）控制預(yù)防用藥（4）合理聯(lián)合用藥4、適當(dāng)劑量和療程5、避免局部應(yīng)用6、預(yù)防和聯(lián)合用藥嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥34第16章抗菌藥物概論2預(yù)防用藥的指征1、預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌；風(fēng)濕性心臟病等更換瓣膜術(shù)前預(yù)防性用藥2、傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦、結(jié)核病預(yù)防性用藥3、預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥4、其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽35第16章抗菌藥物概論2聯(lián)合用藥——指征1.病因未明的嚴(yán)重感染

如急性重癥感染2.單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎3.單一藥物難以控制的混合感染如腹腔臟器穿孔4.長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性

如抗結(jié)核藥5.聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量6.藥物不易滲入的部位感染如青霉素+SD預(yù)防流腦36第16章抗菌藥物概論2抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合