USP467有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)殘留溶劑的限制

第頁(yè)USP（467）有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)—?dú)埩羧軇┑南拗苹谒幍涞囊?，殘留溶劑在此定義為有機(jī)揮發(fā)性化學(xué)物，它用于生產(chǎn)藥物賦形劑，或藥品制備過程中，通過規(guī)范的生產(chǎn)技術(shù)，不能將殘留溶劑完全除去，在合成原料藥或生產(chǎn)賦形劑過程中，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┛商岣弋a(chǎn)量或決定藥物的外觀，如晶型、純度和溶解度。因此，有機(jī)溶劑是合成過程的關(guān)鍵因素。本章的指導(dǎo)原則不是指謹(jǐn)慎地用于賦形劑的溶劑，也不是溶劑化合物。然而，在這樣的產(chǎn)品中溶劑的含量應(yīng)該被測(cè)定和判斷。因?yàn)闅埩羧軇┎荒芴峁┧幬锕π?，因此?yīng)去除所有的殘留溶劑，更進(jìn)一步的可能以符合產(chǎn)品規(guī)范，GMP或者基本質(zhì)量要求。原料藥中殘留溶劑的含量級(jí)別不能高于安全數(shù)據(jù)支持的殘留溶劑級(jí)別。已知溶劑可導(dǎo)致不可接受的毒性應(yīng)避免在生產(chǎn)中使用，除非有特別的證明它的使用是合理的（一類溶劑）。一些有較弱毒性的溶劑（二類）應(yīng)限制使用，以保護(hù)病人出現(xiàn)潛在的不利影響。低毒性溶劑清單不完整，其他可能使用的溶劑，以權(quán)威組織機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)為準(zhǔn)，將會(huì)在清單中依次列入。原料藥，賦形劑和藥品中殘留溶劑的測(cè)試，應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)或者純化過程中進(jìn)行，它在生產(chǎn)或者純化過程中出現(xiàn)的殘留溶劑的測(cè)試才是必要的。雖然生產(chǎn)商會(huì)選擇性地測(cè)試藥品，會(huì)使用各個(gè)成分中殘留溶劑水平累積方法計(jì)算總殘留溶劑水平，如果計(jì)算的結(jié)果等于或低于本章指導(dǎo)原則建議的溶劑水平，不用進(jìn)行再測(cè)試。如果高于規(guī)定的水平，應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，以確定是否降低制備過程相關(guān)溶劑的量，使之在可接受量范圍內(nèi)。如果一種殘留溶劑在藥品生產(chǎn)中出現(xiàn)，也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢測(cè)。一類一類殘留溶劑（表1）不應(yīng)該在原料藥、賦形劑和藥品生產(chǎn)中使用，因?yàn)檫@些溶劑是不可接受的毒性物質(zhì)，且對(duì)環(huán)境有不良影響。但是，如果使用一類溶劑，應(yīng)根據(jù)表1限定它們的量，除非有獨(dú)立專文支持。表1中的三氯乙烷是環(huán)境有害物，≤1500PPM的限量是安全數(shù)據(jù)。當(dāng)在原料藥、賦形劑和藥品生產(chǎn)中使用一類溶劑，指導(dǎo)原則要求任何必要的地方，都要有對(duì)殘留溶劑鑒別、控制和數(shù)量測(cè)試的方法的描述，除非引入適當(dāng)?shù)尿?yàn)證程序，這種程序應(yīng)該符合在相關(guān)獨(dú)立專文中的USP標(biāo)準(zhǔn)，見ICH。水溶性物品程序A——一類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液——移取1.0mlUSP一類溶劑混合標(biāo)準(zhǔn)品，加入到100ml容量瓶中，加9ml二甲基亞砜，加水稀釋至刻度，混勻。移取1.0ml以上溶液置100ml容量瓶，加水稀釋至刻度，混勻。移取1.0ml以上溶液置10ml容量瓶，加水稀釋至刻度，混勻。一類標(biāo)準(zhǔn)溶液——移取1.0ml一類標(biāo)準(zhǔn)貯備液，置適當(dāng)?shù)捻斂掌恐?，?.0ml水，密閉，混勻。二類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液——移取1.0mlUSP二類溶劑混合標(biāo)準(zhǔn)品，加入到100ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，混勻。二類標(biāo)準(zhǔn)溶液——移取1.0ml二類標(biāo)準(zhǔn)貯備液，置適當(dāng)?shù)捻斂掌恐校?.0ml水，密閉，混勻。測(cè)試貯備液——取約250mg待測(cè)物，準(zhǔn)確稱量，置25ml容量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，混勻。測(cè)試溶液——移取5.0ml測(cè)試貯備液，置適當(dāng)?shù)捻斂掌恐校?.0ml水，密閉，混勻。一類系統(tǒng)適用性溶液——移取1.0ml一類標(biāo)準(zhǔn)貯備液，置適當(dāng)?shù)捻斂掌恐?，?.0ml水，密閉，混勻。色譜系統(tǒng)[見色譜法（621）]——為色譜儀配置火焰離子化檢測(cè)器，一只0.32mm*30m熔融的硅膠毛細(xì)管柱，用1.8umG43填裝，或者0.53mm*30m寬口柱，用3.0umG43填裝。作為載氣的氮?dú)饣蚝獾木€速度大約為35cm/s，分流比為1：5，柱溫40℃下保持20min，然后以10℃/min的速度升溫至240℃，保持20min。進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度分別保持在140℃和250℃。色譜法檢測(cè)一類標(biāo)準(zhǔn)溶液、一類系統(tǒng)適用性溶液、二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，記錄相應(yīng)峰的響應(yīng)值。一類標(biāo)準(zhǔn)溶液中1，1，1三氯乙烷的信噪比不小于5，一類系統(tǒng)適用性溶液中每一峰的信噪比不小于3：二類標(biāo)準(zhǔn)溶液中乙腈和二氯甲烷之間的分離度不小于1.0。程序——分別?。ㄒ罁?jù)下表設(shè)置的一種頂空操作參數(shù)）一類標(biāo)準(zhǔn)溶液、二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，測(cè)試溶液的頂空氣大約1.0ml，注入色譜儀，記錄譜圖，測(cè)量主峰響應(yīng)值，如果測(cè)試溶液中任何峰的響應(yīng)值大于或等于一類標(biāo)準(zhǔn)溶液或二類標(biāo)準(zhǔn)溶液中相應(yīng)峰的響應(yīng)值，進(jìn)行B程序來核實(shí)峰名，否則，物品符合這次測(cè)試的要求。表5頂空操作參數(shù)頂空操作（使用）參數(shù)設(shè)置平衡溫度℃8010580平衡時(shí)間min604545移動(dòng)線溫度℃85110105載氣：氮?dú)饣蚝猓m當(dāng)?shù)膲毫喝霑r(shí)間s303030進(jìn)樣量ml1.01.01.0程序B——一類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液，一類標(biāo)準(zhǔn)溶液，二類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液，二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，測(cè)試貯備液，測(cè)試溶液，一類系統(tǒng)適用性溶液，配制方法依照程序A。色譜系統(tǒng)[見色譜法（621）]——為色譜儀配置火焰離子化檢測(cè)器，一只0.32mm*30m熔融的硅膠毛細(xì)管柱，用0.25umG16填裝，或者0.53mm*30m寬口柱，用0.25umG16填裝。作為載氣的氮?dú)饣蚝獾木€速度大約為35cm/s，分流比為1：5，柱溫50℃下保持20min，然后6℃/min的速度升溫至165℃，保持20min。進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度分別保持在140℃和250℃。色譜法檢測(cè)一類標(biāo)準(zhǔn)溶液、一類系統(tǒng)適用性溶液、二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，記錄過程中的峰響應(yīng)值，一類標(biāo)準(zhǔn)溶液中苯的信噪比，一類系統(tǒng)適用性溶液中每一峰的信噪比不小于3；二類標(biāo)準(zhǔn)溶液中乙腈和二氯甲烷之間的分離度不小于1.0。程序——分別?。ㄒ罁?jù)表5設(shè)置的一種頂空操作參數(shù)）等體積的一類標(biāo)準(zhǔn)溶液、二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，測(cè)試溶液的頂空氣大約1.0ml，注入色譜儀，記錄譜圖，測(cè)量主峰響應(yīng)值，如果測(cè)試溶液中任何峰的響應(yīng)值大于或等于一類標(biāo)準(zhǔn)溶液或二類標(biāo)準(zhǔn)溶液中相應(yīng)峰的響應(yīng)值，進(jìn)行C程序來核實(shí)峰名，否則，物品符合這次測(cè)試的要求。程序C——一類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液，一類標(biāo)準(zhǔn)溶液，二類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液，二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，測(cè)試貯備液，測(cè)試溶液，一類系統(tǒng)適用性溶液——依照程序A制備。標(biāo)準(zhǔn)溶液——移取一體積已準(zhǔn)確測(cè)量的USP參比標(biāo)準(zhǔn)：已確認(rèn)峰和由程序A和程序B核實(shí)的每一峰，移入一合適的容器中，定量稀釋，如果過程需要，配制得到表1或表2中所列濃度值的1/100的最終濃度溶液，移取5.0ml這種溶液于適當(dāng)?shù)捻斂掌恐?，?.0ml水，密閉，混勻。色譜系統(tǒng)[見色譜法（621）]——[注：如果從程序A中所得色譜結(jié)果低于程序B的，色譜系統(tǒng)B是合適的]。色譜儀配置火焰離子化檢測(cè)器，一只0.32mm*30m熔融的硅膠毛細(xì)管柱，用1.8umG43填裝，或者0.53mm*30m寬口柱，用3.0umG43填裝。作為載氣的氮?dú)饣蚝獾木€速度大約為35cm/s，分流比為1：5，柱溫40℃下保持20min，然后10℃/min的速度升溫至240℃，保持20min。進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度分別保持在140℃和250℃。色譜法檢測(cè)一類標(biāo)準(zhǔn)溶液、一類系統(tǒng)適用性溶液、二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，記錄過程中的峰響應(yīng)值，一類標(biāo)準(zhǔn)溶液中1，1，1三氯乙烷的信噪比不小于5，一類系統(tǒng)適用性溶液中每一峰的信噪比不小于3；二類標(biāo)準(zhǔn)溶液中乙腈和二氯甲烷之間的分離度不小于1.0。程序——分別?。ㄒ罁?jù)表5設(shè)置的一種頂空操作參數(shù)）等體積的標(biāo)準(zhǔn)溶液，測(cè)試溶液的頂空氣大約1.0ml，注入色譜儀，記錄譜圖，測(cè)量相應(yīng)峰的響應(yīng)值，計(jì)算數(shù)量，ppm級(jí)在物品中的每一殘留溶劑的計(jì)算公式為：4（c/w）（ru/rs）式中：c——標(biāo)準(zhǔn)溶液中適當(dāng)?shù)腢SP參比標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度，ppm；W——用來配制測(cè)試貯備液的待測(cè)物的重量，g；ru——從測(cè)試溶液中得到的每一殘留溶劑的峰響應(yīng)值（面積）；rs——從測(cè)試溶液中得到的每一殘留溶劑的峰響應(yīng)值（面積）。非水溶性物品程序A——一類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液，一類標(biāo)準(zhǔn)溶液，二類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液，二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，一類系統(tǒng)適用性溶液——同水溶性程序A制備。測(cè)試貯備溶液——取250mg待測(cè)物，準(zhǔn)確稱量，置25ml容量瓶中，用N，N二甲基甲酰胺（DMF）溶解并稀釋至刻度，混勻。測(cè)試溶液1——將5.0ml測(cè)試貯備溶液移入一適當(dāng)?shù)捻斂掌恐校?.0mlDMF，封口。測(cè)試溶液2——取250mg待測(cè)物，準(zhǔn)確稱量，置25ml容量瓶中，用1，3—二甲基—2—咪唑啉酮溶解并稀釋至刻度，混勻。然后移取5.0ml該測(cè)試溶液于一適當(dāng)?shù)捻斂掌恐?，封口。色譜系統(tǒng)——同水溶性程序A。程序——分別?。ㄒ罁?jù)表5設(shè)置的一種頂空操作參數(shù)）等體積的一類標(biāo)準(zhǔn)溶液、二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，測(cè)試溶液1和測(cè)試溶液2的頂空氣大約1.0ml，注入色譜儀，記錄譜圖，測(cè)量主要峰響應(yīng)值，如果測(cè)試溶液中任何峰的響應(yīng)值大于或等于一類標(biāo)準(zhǔn)溶液或二類標(biāo)準(zhǔn)溶液中相應(yīng)峰的響應(yīng)峰，進(jìn)行B程序來核實(shí)峰名，否則，物品符合要求。如果測(cè)試溶液2中二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺（DMA）的峰響應(yīng)大于或等于二類標(biāo)準(zhǔn)溶液中相應(yīng)峰的響應(yīng)值，進(jìn)行B程序來核實(shí)峰名，否則，物品符合要求。程序B——一類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液，一類標(biāo)準(zhǔn)溶液，二類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液，二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，一類系統(tǒng)適用性溶液，配制方法依照程序A。測(cè)試貯備溶液，測(cè)試溶液1，測(cè)試溶液2——同程序A制備。色譜系統(tǒng)——同水溶性程序B。程序——分別取（依據(jù)表5設(shè)置的一種頂空操作參數(shù)）等體積的一類標(biāo)準(zhǔn)溶液、二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，測(cè)試溶液1和測(cè)試溶液2的頂空氣大約1.0ml，注入色譜儀，記錄譜圖，測(cè)量主要峰響應(yīng)值，如果在程序A中已確認(rèn)測(cè)試溶液1中峰的響應(yīng)值大于或等于一類標(biāo)準(zhǔn)溶液或二類標(biāo)準(zhǔn)溶液中相應(yīng)峰的響應(yīng)值，進(jìn)行C程序來核實(shí)峰名，否則，物品符合要求。如果測(cè)試溶液2中二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺（DMA）的峰響應(yīng)大于或等于二類標(biāo)準(zhǔn)溶液中相應(yīng)峰的響應(yīng)值，進(jìn)行程序C進(jìn)一步確認(rèn)，否則，物品符合要求。程序C——一類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液，一類標(biāo)準(zhǔn)溶液，二類標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液，二類標(biāo)準(zhǔn)溶液，一類系統(tǒng)適用性溶液——同水溶性程序A制備。測(cè)試貯備溶液，測(cè)試溶液1，測(cè)試溶液2——同程序A制備。色譜系統(tǒng)——同水溶性程序C。程序——分別取（依據(jù)表5設(shè)置的一種頂空操作參數(shù)）等體積的標(biāo)準(zhǔn)溶液，測(cè)試溶液1和測(cè)試溶液2的頂空氣大約1.0ml，注入色譜儀，記錄譜圖，測(cè)量相應(yīng)峰的響應(yīng)值，計(jì)算數(shù)量，ppm級(jí)在物品中的每一殘留溶劑的計(jì)算公式為：4（c/w）（ru/rs）式中：c——標(biāo)準(zhǔn)溶液中適當(dāng)?shù)腢SP參比標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度，ppm；W——用來配制測(cè)試貯備液的待測(cè)物的重量，g；ru——從測(cè)試溶液1或測(cè)試溶液中得到的每一殘留溶劑的峰響應(yīng)值（面積）；rs——從標(biāo)準(zhǔn)溶液中得到的每一殘留溶劑的峰響應(yīng)值（面積）。3類殘留溶劑如果出現(xiàn)了3類溶劑，由（731）干燥失重決定殘留溶劑水平。如果干燥失重值大于0.5%，應(yīng)依據(jù)“水測(cè)定（921）”進(jìn)行水含量測(cè)定。除非有特別規(guī)定，使用La方法測(cè)定水分含量。如果獨(dú)立專文中3類溶劑的限度大于50mg/天（5000ppm或0.5%），應(yīng)進(jìn)行定性和定量分析，程序同上。如有必要，除非有適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)程序服從相關(guān)專文（ICH）。其他分析程序以下程序，已做必要的改動(dòng)，在獨(dú)立專文中特定的地方被采用。方法一一臺(tái)輸入溫度程序的氣相色譜儀，配置寬口的、管壁涂裝的、開口的、管狀的柱子，火焰離子化檢測(cè)器，在以下的程序中使用這臺(tái)氣相色譜儀。標(biāo)準(zhǔn)溶液——使用無(wú)有機(jī)物的水，或?qū)Ｎ闹械娜芤号渲迫芤?，在每毫升溶液中?2.0ng氯代甲烷，7.6ng1，4-二氧六環(huán)，1.6ng三氯乙烯和1.2ng氯仿。注：每日制備。測(cè)試溶液——精確稱量適量待測(cè)樣品，溶解于無(wú)有機(jī)物的水中，或?qū)Ｎ闹械娜軇┲?，得到已知濃度的溶液，溶液的濃度大約在20mg/ml。色譜系統(tǒng)——?dú)庀嗌V儀配置一只火焰離子化檢測(cè)器，一只0.53mm*30m的融熔硅分析柱，用5um交聯(lián)的G27固定相填裝，一只0.53mm*5m硅保護(hù)柱，用苯甲基硅氧烷去活化，以氦氣作為載氣，線性流速為35cm/s，[注：如果用到結(jié)構(gòu)氣體，要求使用氮?dú)鈃。進(jìn)樣器溫度及檢測(cè)器溫度分別保持在70℃和260℃。柱溫依據(jù)以下程序設(shè)定：柱溫在35℃下保持5min，再以8℃/min的速率升至175℃，然后以35℃/min的速率升至260℃，260℃下至少保持16min。注入標(biāo)準(zhǔn)溶液，依據(jù)程序進(jìn)行的峰響應(yīng)值，適用的系統(tǒng)是標(biāo)準(zhǔn)溶液中的組分都表現(xiàn)在生成的譜圖上，任何兩組分之間的分離度不小于1.0，重復(fù)進(jìn)樣所得的獨(dú)立峰相應(yīng)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于15%。程序——分別注入等體積（大約1ul）的標(biāo)準(zhǔn)溶液和測(cè)試溶液進(jìn)入色譜儀，記錄譜圖，測(cè)量峰響應(yīng)值。在保留時(shí)間的基礎(chǔ)上確認(rèn)一測(cè)試溶液的譜圖上出現(xiàn)的峰。譜圖上的峰名和峰面積可以證實(shí)在以下表格中出現(xiàn)的有機(jī)揮發(fā)性溶劑，或用保留時(shí)間可證實(shí)洗脫的其他一些揮發(fā)性雜質(zhì)，測(cè)定使用大量分光法相關(guān)的程序、或用包含不同固定相的、經(jīng)二次驗(yàn)證的柱子。除非有其他特殊規(guī)定，在物料中出現(xiàn)的每一雜質(zhì)（有機(jī)揮發(fā)性的）的量，不能超過以下表格中所示限度：有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)限度（ug/ml）氯仿601，4二氧六環(huán)380一氯甲烷600三氯乙烯80方法四標(biāo)準(zhǔn)溶液——按方法一標(biāo)準(zhǔn)溶液配制，用移液管取5.0ml溶液，加入瓶中，加1g無(wú)水硫酸鈉，加隔膜蓋，密封，在80℃下加熱密封瓶60min。測(cè)試溶液——移取100mg（準(zhǔn)確稱量）被測(cè)物進(jìn)入瓶中，加5.0ml水，或在專文中特定的溶劑，加1g無(wú)水硫酸鈉，加隔膜蓋，密封，在80℃下加熱密封瓶60min，或采用專文中特定的方法。色譜系統(tǒng)和程序——[注：自動(dòng)移取已測(cè)量頂空數(shù)量的頂空儀器的使用是允許的，同時(shí)在頂空程序中指示柱的使用是沒有必要的]依照方法5過程進(jìn)行，除了注射，使用加熱的氣密的注射器，1ml進(jìn)樣。方法五標(biāo)準(zhǔn)溶液和測(cè)試溶液——制備同方法1。色譜系統(tǒng)：氣相色譜儀配置火焰離子化檢測(cè)器，0.53mm*30m的融熔硅分析柱，用3.0umG43固定相填裝，和0.53mm*5m硅指示柱，用苯甲基硅氧烷消活性，以氦氣作為載氣，線性流速為35cm/s，進(jìn)樣器溫度及檢測(cè)器溫度分別保持在140℃和260℃。柱溫依據(jù)以下程序設(shè)定：柱溫在40℃下保持20min，再迅速升至240℃，240℃下保持20min。注入標(biāo)準(zhǔn)溶液，依據(jù)程序進(jìn)行的峰響應(yīng)值，適用的系統(tǒng)是所生成的譜圖能反映出標(biāo)準(zhǔn)溶液中所有的組分，任何兩組分之間的分離度不小于3.0，重復(fù)進(jìn)樣所得的獨(dú)立峰相應(yīng)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于15%。程序——依據(jù)方法1進(jìn)行，進(jìn)樣體積大約為1ul。