再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識課件

AA是一種骨髓造血衰竭（BMF）綜合征。其年發(fā)病率在我國為0.74/10萬人口，可發(fā)生于各年齡組，老年人發(fā)病率較高，男、女發(fā)病率無明顯差異。AA不僅造成患者身體機能、生活質(zhì)量和社會參與度下降，也給患者家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。前言1再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024

為進一步提高我國再生障礙性貧血（AA）的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在《再生障礙性貧血診斷治療專家共識》（2010版）的基礎(chǔ)上，參考國外診治指南及近年相關(guān)文獻(xiàn)，廣泛征求專家建議和意見，重新制訂了以下AA診斷與治療新版中國專家共識。本文是對該指南分析解讀，供同行學(xué)習(xí)再障指南修訂情況2再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/20243一：發(fā)病機制目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞異?；罨⒐δ芸哼M造成骨髓損傷在原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機制中占主要地位。中國專家共識修訂版中除免疫機制外，遺傳背景在AA發(fā)病中也可能發(fā)揮一定作用,如端粒酶基因突變及其他體細(xì)胞突變等。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024共識更新4二代測序證實近50%的AA患者存在克隆性造血異常（包括免疫抑制治療前和治療后）。最常見的單基因突變?yōu)镈NMT3A基因突變（約占AA患者基因突變發(fā)生率的8.4%）。細(xì)胞遺傳學(xué)異常的類型對AA患者的總生存期、免疫抑制治療反應(yīng)、年齡分布、進展為骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病的風(fēng)險等均有不同。若伴隨ASXL1突變，與PIGA或BCOR/BCORL1基因突變患者相比，對IST反應(yīng)更差，且總生存期更差。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024共識更新5目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AA存在克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常并不意味著其演變?yōu)榭寺⌒约膊?。高達(dá)12%的“典型”AA存在克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常而無MDS的臨床與實驗室特征。治療期間出現(xiàn)累及7號、9號、11號、21號染色體異常的AA患者有高風(fēng)險進展為MDS/AML的可能。伴有臨床意義克隆性造血的AA患者得到早期識別對于初始治療方式的選擇和預(yù)后判斷具有重要意義,故修訂版共識中亦強調(diào)有條件的醫(yī)療單位應(yīng)在診斷時對患者進行端粒酶基因點突變及體細(xì)胞基因突變的檢測。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024二、診斷標(biāo)準(zhǔn)61.血常規(guī)檢查：全血細(xì)胞（包括網(wǎng)織紅細(xì)胞）減少，淋巴細(xì)胞比例增高。至少符合以下三項中兩項：HGB<100g/L；PLT<50×109/L；中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）<1.5×109/L。2.骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生減低或重度減低；小粒空虛，非造血細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）比例增高；巨核細(xì)胞明顯減少或缺如；紅系、粒系細(xì)胞均明顯減少。3.骨髓活檢（髂骨）：全切片增生減低，造血組織減少，脂肪組織和（或）非造血細(xì)胞增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無異常細(xì)胞。4.除外檢查：必須除外先天性和其他獲得性、繼發(fā)性BMF。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024三：AA嚴(yán)重程度確定（Camitta標(biāo)準(zhǔn)）71.重型AA診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）骨髓細(xì)胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，則殘存的造血細(xì)胞應(yīng)<30%。（2）血常規(guī)：需具備下列三項中的兩項：ANC<0.5×109/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值<20×109/L；PLT<20×109/L。（3）若ANC<0.2×109/L為極重型AA。2.非重型AA診斷標(biāo)準(zhǔn)：未達(dá)到重型標(biāo)準(zhǔn)的AA。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024四：AA鑒別診斷8再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024診斷與鑒別診斷部分的更新9原版共識即重視對于AA患者PNH克隆的檢測,新版共識中在強調(diào)該檢測項目的同時加入了最新的多參數(shù)嗜水氣單胞菌溶素變異體（Flaer）檢測，這樣可更加精準(zhǔn)識別PNH克隆及將一部分Flaer陰性的假PNH分離出來。同時新版共識更強調(diào)對于AA免疫指標(biāo)的檢測，增加了DC1/DC2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Th1/Th2等項目。更加清楚的輔助臨床醫(yī)師進行鑒別診斷，新版共識中加入了鑒別診斷疾病列表并簡述了與低增生MDS/AML、自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少、分枝桿菌感染等疾病進行鑒別的要點。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024五、再障的治療建議（支持治療部分）101.成分血輸注：紅細(xì)胞輸注指征一般為HGB<60g/L。老年、代償反應(yīng)能力低、需氧量增加（、氧氣供應(yīng)缺乏加重時紅細(xì)胞輸注指征可放寬為HGB≤80g/L），存在血小板消耗危險因素者［感染、出血、使用抗生素或抗胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG/ALG）等］或重型AA預(yù)防性血小板輸注指征為PLT<20×109/L，病情穩(wěn)定者為PLT<10×109/L。粒細(xì)胞缺乏伴不能控制的細(xì)菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療無效可以考慮粒細(xì)胞輸注治療。新版共識對粒細(xì)胞輸注的療程做了說明，粒細(xì)胞壽命僅6~8h，建議連續(xù)輸注3d以上。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/202411五、再障的治療建議（支持治療部分）2.其他保護措施：重型AA患者應(yīng)予保護性隔離；必要的心理護理。需注意飲食衛(wèi)生，可預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物。欲進行移植及ATG/ALG治療者建議給予預(yù)防性應(yīng)用抗細(xì)菌、抗病毒及抗真菌治療。造血干細(xì)胞移植后需預(yù)防卡氏肺孢子菌感染，如用復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZco）。3.感染的治療：AA患者發(fā)熱應(yīng)按“中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱”的治療原則。4.祛鐵治療：長期反復(fù)輸血超過20U和（或）血清鐵蛋白水平增高達(dá)鐵過載標(biāo)準(zhǔn)的患者，可酌情予祛鐵治療。5.疫苗接種：已有一些報道提示接種疫苗可導(dǎo)致BMF或AA復(fù)發(fā)，除非絕對需要否則不主張接種疫苗。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/202412五、再障的治療建議（AA本病治療）重型AA的標(biāo)準(zhǔn)療法是對年齡>35歲或年齡雖≤35歲但無HLA相合同胞供者的患者首選ATG/ALG和環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA）的免疫抑制治療（IST）；對年齡≤35歲且有HLA相合同胞供者的重型AA患者，如無活動性感染和出血，首選HLA相合同胞供者造血干細(xì)胞移植。HLA相合無關(guān)供者造血干細(xì)胞移植僅用于ATG/ALG和CsA治療無效的年輕重型AA患者。輸血依賴的非重型AA可采用CsA聯(lián)合促造血（雄激素、造血生長因子）治療，如治療6個月無效則按重型AA治療。非輸血依賴的非重型AA，可應(yīng)用CsA和（或）促造血治療再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/202413五、再障的治療建議（AA本病治療）再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024免疫抑制治療（IST）14（1）ATG/ALG聯(lián)合CsA的IST適用范圍：無HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；輸血依賴的非重型AA患者；CsA治療6個月無效患者。（2）ATG/ALG：兔源ATG/ALG（法國、德國產(chǎn)）劑量為3~4mg·kg-1·d-1，豬源ALG（中國產(chǎn)）劑量為20~30mg·kg-1·d-1。ATG/ALG需連用5d，每日靜脈輸注12~18h。（3）CsA：CsA聯(lián)合ATG/ALG用于重型AA時，CsA口服劑量為3~5mg·kg-1·d-1，可以與ATG/ALG同時應(yīng)用，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG/ALG開始后4周始用。CsA可用于非重型AA的治療。CsA治療AA的確切有效血藥濃度并不明確，有效血藥濃度窗較大，一般目標(biāo)血藥濃度（谷濃度）為成人100~200μg/L、兒童100~150μg/L。臨床可根據(jù)藥物濃度及療效調(diào)整CsA的應(yīng)用劑量。CsA減量過快會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，一般建議逐漸緩慢減量，療效達(dá)平臺期后持續(xù)服藥至少12個月。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024免疫抑制治療（IST）15（4）IST在老年患者中的應(yīng)用：ATG治療AA無年齡限制，但老年AA患者治療前要評估合并癥。ATG/ALG治療老年AA患者時，出血、感染和心血管事件發(fā)生風(fēng)險高于年輕患者，因此需要注意老年患者的心功能、肝功能、血脂、糖耐量等方面問題。鑒于腎毒性和高血壓的風(fēng)險，建議老年AA患者的CsA治療血藥谷濃度在100~150μg/L。（5）接受ATG/ALG和CsA治療的患者應(yīng)密切隨訪，定期檢查以便及時評價療效和不良反應(yīng)。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024免疫抑制治療（IST）16（6）IST療效影響因素：見表2。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024新版共識IST治療部分更新17對于AA的IST，新版共識對不同治療方法作出了詳細(xì)說明新版共識放寬了適用ATG/ALG和CsA進行IST的年齡指征，對年齡>35歲或年齡雖年齡<35歲但無人類白細(xì)胞抗原HLA相合同胞供者的患者首選IST對于2次ATG/ALG治療的間隔時間，舊版共識建議2次治療應(yīng)間6個月時間，鑒于ATG/ALG初始獲得治療反應(yīng)的中位時間多在2-3個月后，綜合國內(nèi)外各中心的情況，新版國內(nèi)共識建議第1次ATG/ALG后3-6個月判斷療效，以決定是否需要進行2次ATG/ALG的治療對于CsA療程，共識強調(diào)CsA減量過快會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，一般推薦療效達(dá)平臺期后持續(xù)服藥至少12個月以上新版共識指出了預(yù)測IST療效的因素再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024HLA相合同胞供者造血干細(xì)胞移植18（1）適用條件：年齡≤35歲、有HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；年齡超過35歲的重型AA患者，在ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗后，也可采用HLA相合同胞供者造血干細(xì)胞移植。（2）干細(xì)胞數(shù)量：回輸單個核細(xì)胞建議至少3×108/kg體重，CD34+細(xì)胞至少3×106/kg體重。采用含骨髓移植物。（3）移植預(yù)處理和移植后IST：年齡<30歲患者，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案是大劑量環(huán)磷酰胺50mg·kg-1·d-1×4d（-5~-2d）和兔源ATG。移植后CsA等基礎(chǔ)免疫抑制劑應(yīng)用建議1年后緩慢減停。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024HLA相合的無關(guān)供者造血干細(xì)胞移植19（1）適用條件：需同時滿足以下條件：①有HLA完全相合（在DNA水平Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原）供者；②年齡<50歲（50~60歲間，須一般狀況良好）；③重型或極重型AA患者；④無HLA相合的同胞供者；⑤至少1次ATG/ALG和CsA治療失?。虎拊煅杉?xì)胞移植時無活動性感染和出血。（2）預(yù)處理方案：年輕患者推薦使用環(huán)磷酰胺300mg·m-2·d-1×4d；氟達(dá)拉濱30mg·m-2·d-1×4d；兔源ATG；CsA1mg·kg-1·d-（1-6~-2d），2mg·kg-1·d-1（-1~+20d），其后改為8mg·kg-1·d-1口服；采用含骨髓移植物。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024其他免疫抑制劑20（1）大劑量環(huán)磷酰胺：由于大劑量環(huán)磷酰胺（45mg·kg-1·d-1×4d）的高致死率和嚴(yán)重毒性，不推薦其用于不進行造血干細(xì)胞移植的初診患者或ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗的AA患者。（2）霉酚酸酯（MMF）：對于該藥的研究主要集中于治療難治性AA，但多個中心研究表明MMF對難治性AA無效。（3）普樂可復(fù)（FK506）：與CsA抑制T細(xì)胞活化的信號通路相同但作用更強、腎毒性更小，且無齒齦增生，因此被用來替換CsA用于AA的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。（4）雷帕霉素：在抑制T細(xì)胞免疫方面與CsA有協(xié)同作用，但最新研究顯示，在ATG/ALG聯(lián)合CsA基礎(chǔ)上加用雷帕霉素不能提高患者的治療反應(yīng)率。雷帕霉素聯(lián)合CsA治療難治、復(fù)發(fā)AA的臨床研究正在進行。（5）阿倫單抗（抗CD52單抗）：已有部分學(xué)者應(yīng)用CD52單抗治療復(fù)發(fā)SAA，但仍缺乏大樣本的臨床研究來肯定該藥物療效，故目前僅推薦考慮作為二線方案，應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)SAA。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024促造血治療21雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性患者月經(jīng)期出血過多，是AA治療的基礎(chǔ)促造血用藥。其與CsA配伍，治療非重型AA有一定療效（司坦唑醇、十一酸睪酮或達(dá)那唑）。據(jù)報道GM-CSF、G-CSF配合免疫抑制劑使用可發(fā)揮促造血作用。也有人主張加用紅細(xì)胞生成素（EPO）。艾曲波帕（Eltrombopag）是血小板受體激動劑，美國FDA已批準(zhǔn)用于難治性重型AA的治療。據(jù)報道重組人血小板生成素（TPO）及白細(xì)胞介素11（IL-11）也可與IST聯(lián)合有效治療AA。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024出現(xiàn)異?？寺A患者的處理22少部分AA患者在診斷時存在細(xì)胞遺傳學(xué)克隆異常，常見有+8、+6、13號染色體異常。一般異?？寺H占總分裂象的很小部分，可能為一過性，可以自行消失。一些研究顯示有無上述遺傳學(xué)異常的AA患者對IST的反應(yīng)類似。有異常核型的AA患者應(yīng)該每隔3~6個月行1次骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析，異常分裂象增多提示疾病轉(zhuǎn)化。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024伴有明顯PNH克隆的AA患者的處理23在AA患者中可檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細(xì)胞減少但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞單獨受累，并且僅占很小部分。推薦對這些患者的處理同無PNH克隆的AA患者。伴有明顯PNH克?。?gt;50%）及伴溶血臨床及生化指標(biāo)的AA患者慎用ATG/ALG治療。AA-PNH或PNH-AA綜合征患者的治療以PNH為主，兼顧AA。推薦對于PNH克隆進行長期監(jiān)測。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024妊娠AA患者的處理24AA可發(fā)生于妊娠過程中，有些患者需要支持治療。對于妊娠AA患者主要是給予支持治療，輸注血小板維持患者PLT≥20×109/L。AA患者妊娠后，疾病可能進展。不推薦妊娠期使用ATG/ALG，可予CsA治療。妊娠期間應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測患者孕情、血常規(guī)和重要臟器功能。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識8/23/2024肝炎相關(guān)性AA的處理25肝炎相關(guān)性AA大都在肝炎發(fā)生后的2~3個月內(nèi)發(fā)病。如果發(fā)病前有黃疸史（通常為發(fā)病前的2~3個月）則提示可能