糖皮質(zhì)激素在慢阻肺急性加重治療中的循證之路

1、GOLD十年變遷,糖皮質(zhì)激素在慢阻肺急性加重治療中的循證之路,僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 審批編號(hào)： 432.798,022 有效期： 2016.4.12-2017.4.11,此次講演僅代表專家個(gè)人意見；若涉及阿斯利康產(chǎn)品普米克令舒，不作為阿斯利康的推薦；普米克令舒的使用請(qǐng)參閱產(chǎn)品說明書。,CONTENTS,GOLD簡介,GOLD是與美國國家衛(wèi)生研究院和世界衛(wèi)生組織合作、于1997年發(fā)起成立的一個(gè)機(jī)構(gòu)組織，中文譯為“慢性阻塞性肺病全球倡議”。 2001 年起GOLD出爐了有關(guān)慢阻肺 診斷、管理的策略，使其成為了指導(dǎo)全球多個(gè)地區(qū)有關(guān)慢阻肺 診療的依據(jù)。 GOLD 文件每年都會(huì)更新，并根據(jù)最新的研究結(jié)果

2、和專家共識(shí)對(duì)GOLD 治療策略進(jìn)行修訂。,是一個(gè)策略工具-不僅僅是指南 每5年修訂一次 2006 年 11月19日，GOLD執(zhí)行委員會(huì)在日本京都頒布了2006版，是一次較大的修訂。 GOLD2007-GOLD2010每年有小的更新。 GOLD 2011進(jìn)行了較大的修訂 對(duì)慢阻肺評(píng)估方式和管理的模式有了較大的更新 并涵蓋了2個(gè)新的章節(jié)：慢阻肺加重期和合并癥 GOLD 于2013、2014、2015及2016年再次更新。,GOLD簡介,GOLD指南（2011）:急性加重風(fēng)險(xiǎn)成為慢阻肺評(píng)估分級(jí)的重要因素,Global Strategy for the Diagnosis, Management an

3、d Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2011). Summary Handout.,2011 年的GOLD 指南較前幾版的指南最主要的變化： 2011 年的修訂版延用原報(bào)告形式，增加了急性加重和并發(fā)癥兩個(gè)章節(jié) 強(qiáng)調(diào)了慢阻肺治療的目標(biāo)既要快速緩解和減輕癥狀，也要注意降低未來不良健康事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也就是強(qiáng)調(diào)了醫(yī)生對(duì)于慢阻肺給患者造成的短期和長期影響都必須重視。 同時(shí)一個(gè)重要的變化是在對(duì)患者疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估中，不再僅依據(jù)單一的肺功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，而是結(jié)合了肺功能、癥狀評(píng)分及急性加重風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估。,2011 GOLD的變化：

4、急性加重風(fēng)險(xiǎn)得到重視,GOLD 2011.,2014版GOLD新增第七章,以往的GOLD一共只有六章，2014版新加入一章“Asthma COPD Overlap Syndrome（ACOS）” 哮喘慢阻肺重疊綜合征（ACOS）是2014 更新版指南提出的一個(gè)新理念。 預(yù)期將在2014版的GINA哮喘管理與預(yù)防全球策略中發(fā)表 在GOLD 官方網(wǎng)站和2015GOLD更新版中可見全文,GOLD 2014.,從治療方案中撤除ICS可能導(dǎo)致某些患者急性加重3，在一項(xiàng)重度和極重度慢阻肺患者的研究中，在3個(gè)月內(nèi)逐步撤除ICS，雖未增加急性加重風(fēng)險(xiǎn)，但肺功能顯著惡化（WISDOM研究）2。 慢阻肺住院和急性

5、加重會(huì)導(dǎo)致患者長期預(yù)后差。 空氣污染及胃食管返流被認(rèn)為與慢阻肺急性加重有關(guān)。,GOLD 2015 更新的主要內(nèi)容1,1 Gold 2015 update 2 Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014;371(14):1285-94 3 Am J Respir Crit Care Med. 2002 Nov 15;166(10):1358-63.,GOLD 2016 更新的主要內(nèi)容1,1 GOLD 2016 2 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(shí)(2014年修訂版) 3 Criner GJ et al. Chest. 2015 Apr;1

6、47(4):894-942. 4 Putcha N et al. COPD. 2014 Aug;11(4):451-8 5 Rossi A et al. Respir Res. 2014 Jul 8;15:77. 6 2 Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014;371(14):1285-94,GOLD 2016,吸煙、病毒、細(xì)菌等,慢性刺激因子刺激呼吸道產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)是慢阻肺的核心病理改變,GOLD的變遷體現(xiàn)循證醫(yī)學(xué)對(duì)慢阻肺炎癥的認(rèn)知,慢阻肺的氣流受限,臨床特征 咳嗽、咳痰,小氣道病變，氣道阻力增加,支氣管炎,臨床特征 過度充氣、喘息,肺泡附著喪失，彈性回

7、縮力下降,肺氣腫,GOLD 2016,炎癥是慢阻肺核心的病理改變,GOLD2016,炎癥驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展，導(dǎo)致一系列的臨床表現(xiàn),Agusti.AG Respir Med. 2005 Jun;99(6):670-82. Agusti AG et al.Eur Respir J. 2003 Feb;21(2):347-60 Bernard et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Aug;158(2):629-34.,糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗炎藥物,Payne DNR. 2:145150,結(jié)構(gòu)細(xì)胞,炎癥細(xì)胞,上皮細(xì)胞,細(xì)胞因子介質(zhì),內(nèi)皮細(xì)胞,滲漏,氣道平滑肌,2-

8、受體,腺體,腺體分泌,嗜酸性粒細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞,肥大細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞,數(shù)量 （凋亡）,細(xì)胞因子,數(shù)量,細(xì)胞因子,數(shù)量,糖皮質(zhì)激素,CONTENTS,定義： 慢阻肺是一種常見的可以預(yù)防和可以治療的疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度。,GOLD 2011 首次將急性加重寫入慢阻肺的定義,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary

9、disease. Revised 2011.P2,不斷加劇的氣道炎癥導(dǎo)致急性加重,1.Wedzicha JA,et al.Lancet.2007;370:786-796. 2.Antonio Anzueto.Proc Am Thorac Soc.2007;4:554-564.,全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療,全身激素5天治療效果與14天療效相當(dāng),霧化吸入布地奈德是口服激素的可行性替代選擇,結(jié)論：糖皮質(zhì)激素用于治療慢阻肺急性加重療效較安慰劑好,研究 1,Davies L et al. Lancet. 1999 Aug 7;354(9177):456-60.,Davies L et al. L

10、ancet. 1999 Aug 7;354(9177):456-60.,糖皮質(zhì)激素對(duì)于慢阻肺急性加重的療效,一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入非酸中毒慢阻肺急性加重患者，隨機(jī)分為糖皮質(zhì)激素組（N=29，30 mg，qd），和安慰劑組（N=27），首要終點(diǎn)為治療失敗。,結(jié)論： 全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療,Davies L et al. Lancet. 1999 Aug 7;354(9177):456-60.,從2001到2016，GOLD始終推薦糖皮質(zhì)激素 在慢阻肺急性加重中的應(yīng)用,GOLD 2001 GOLD 2016,全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療,全身激素5天治療效果與

11、14天療效相當(dāng),霧化吸入布地奈德是口服激素的可行性替代選擇,全身激素應(yīng)用帶來的副作用,Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8,患者比例(%),一項(xiàng)納入接受長期（3個(gè)月）、高劑量（20mg/天）強(qiáng)的松治療的88例患者的隊(duì)列研究，在治療3個(gè)月后通過與基線狀態(tài)相比，進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的主要臨床不良事件的評(píng)估。,如何平衡糖皮質(zhì)激素的作用價(jià)值與潛在隱患？,BAD,GOOD,慢性阻塞性肺病急性加重應(yīng)用糖皮質(zhì)激素1： 改善肺功能、低氧血癥、減少早期復(fù)發(fā)，縮短住院時(shí)間,糖皮質(zhì)激素可能的副作用2：紫癜、庫欣綜合癥、面部腫脹、

12、痤瘡、脫發(fā)、抑郁、焦慮、緊張、睡眠障礙、 潮熱、視力下降、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)僵硬、肌肉痙攣、胃部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、血糖升高等,1.GOLD2015 2.Guidry JA,et al. Eur J Haematol.2009 Sep;83(3):175-82,Day1 甲強(qiáng)龍40mg iv Day214 潑尼松 ( 40mg/d),Leuppi JD， et al . JAMA,2013,309(21)：2223-31.,研究 2 REDUCE研究： 短期 vs. 傳統(tǒng)激素治療,目的：短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天）， 及其是否減少激素暴露,REDUCE研究* 6個(gè)月

13、內(nèi)，再次急性加重的患者比例無差異,36.8%,35.9%,HR(90% Cl): 0.95(0.70-1.29),Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治

14、療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較,一項(xiàng)多中心，雙盲，隨機(jī)研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，分為傳統(tǒng)治療組（N=155，Day1 甲強(qiáng)龍40mg iv，Day214 潑尼松 40mg/d），和短期治療組（N=156，Day1 甲強(qiáng)龍40mg iv，Day25 潑尼松40mg/d），主要終點(diǎn)為短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天）及其是否減少激素暴露。,REDUCE研究* 患者總體生存率無顯著差異,5天治療組,14天治療組,患者生存率（%）,時(shí)間（天）,P0.05,Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs

15、 conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較,一項(xiàng)多中心，雙盲，隨機(jī)研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，分為傳統(tǒng)治療組（N=155，Day1 甲強(qiáng)龍40mg iv，Day214 潑尼松 40mg/d），和短期治療組（N=156，Da

16、y1 甲強(qiáng)龍40mg iv，Day25 潑尼松40mg/d），主要終點(diǎn)為短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天）及其是否減少激素暴露。,REDUCE研究* 需要機(jī)械通氣治療的患者比例相當(dāng),13.6%,11.0%,HR(90% Cl): 0.78(0.37-1.63）,Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: t

17、he REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231.,REDUCE研究：全身激素14天vs.5天治療慢性阻塞性肺病急性加重療效的比較,一項(xiàng)多中心，雙盲，隨機(jī)研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，分為傳統(tǒng)治療組（N=155，Day1 甲強(qiáng)龍40mg iv，Day214 潑尼松 40mg/d），和短期治療組（N=156，Day1 甲強(qiáng)龍40mg iv，Day25 潑尼松40mg/d），主要終點(diǎn)為短期使用全身激素（5天）是否非劣于傳統(tǒng)全身激素（14天）及其是否減少激素暴露。,REDUCE研究結(jié)論,1.Leuppi JD, Sch

18、uetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013;309:2223-2231. 2.Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8,全身激素5天治療效果與14天療效相當(dāng),GOLD指南對(duì)

19、急性加重期激素方案的變更,/,Fardet et al. British Journal of Dermatology. 2007; 157(1):142-8,但是， 短期全身激素治療仍不可避免其嚴(yán)重的副作用,全身激素可用于慢阻肺急性加重的治療,全身激素5天治療效果與14天療效相當(dāng),霧化吸入布地奈德是口服激素的可行性替代選擇,吸入療法較口服/靜脈給藥，優(yōu)勢顯著,1.楊湘永等.醫(yī)學(xué)臨床研究。2010;27(6):1113-1114. 2.鐘佰強(qiáng)等.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué).2009;21(7):76-77 3.張海清等.中國實(shí)用醫(yī)藥,2011,6(35):138-

20、140. 4.支修益等.中國胸心血管外科臨床雜志.2013;20(3):251-255,1,3,3,3,3,3,3,4,3,1,3,1-3,研究 3,Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-703.,多中心，隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照,199例慢阻肺急性加重患者,布地奈德2mg，霧化吸入，N=71,潑尼松龍30mg口服，N=62,安慰劑， N=66,首要結(jié)果：使用支擴(kuò)劑后FEV1從基線至72小時(shí)的改變,結(jié)果：霧化吸入布地奈德足和口服潑尼松龍組FEV1改變相似,目的：評(píng)估霧化吸入布地奈德較口服潑尼松龍和安慰劑在

21、慢阻肺急性加重中的療效和安全性。,研究結(jié)果： 霧化吸入BUD可替代口服潑尼松龍,Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-703.,潑尼松龍,布地奈德,安慰劑,總之，霧化吸入BUD和口服潑尼松龍改善慢阻肺急性加重患者的氣道梗阻。BUD較波尼松龍的全身活性低，表現(xiàn)為潑尼松龍具有較高的高血糖發(fā)生率。研究顯示，對(duì)于無酸中毒的慢阻肺急性加重患者，霧化吸入BUD為口服PRED的可行性替代選擇。,一項(xiàng)多中心，隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照研究，納入199例慢阻肺急性加重患者，隨機(jī)分為布地奈德組（2mg霧化吸入，N=71），波尼

22、松龍組（30mg口服，N=62），及安慰劑組（N=66），首要終點(diǎn)為霧化吸入布地奈德較口服波尼松龍的安慰劑在慢阻肺急性加重中的療效和安全性。,結(jié)論： 霧化吸入布地奈德是口服潑尼松龍的可行性替代選擇,Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):698-703.,更多研究證實(shí)，霧化吸入布地奈德可有效治療慢阻肺急性加重1-3,1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8. 2 Gaude GS, et al. Lung India, 2009, 26: S11-2

23、. 3 Yilmazel Ucar E, et al.Med Sci Monit, 2014, 28: 513-520,普米克令舒在中國許可的成人最高劑量為2mg bid， 具體請(qǐng)?jiān)斠姰a(chǎn)品說明書,霧化吸入布地奈德比全身用糖皮質(zhì)激素不良事件少,發(fā)生率（%）,3.0,20.6,19.4,3.0,3.0,0,17.6,9.7,5.9,6.4,14.7,19.4,98例中重度AECOPD患者隨機(jī)分入霧化吸入布地奈德組（33例）、口服潑尼松組（34例）、靜脈滴注甲潑尼松組（31例），連續(xù)7日。首要終點(diǎn)為霧化、口服、靜脈使用糖皮質(zhì)激素對(duì)中重度慢阻肺急性加重的療效和安全性。,張海清, 等. 中國實(shí)用醫(yī)藥,

24、2011, 6(35): 138-140.,FVC：用力肺活量；FEV1：一秒用力呼氣容積；PaO2：動(dòng)脈血氧分壓; PaCO2：動(dòng)脈血二氧化碳分壓 SaO2：動(dòng)脈血氧飽和度;,霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重 與口服激素的療效相當(dāng)1,2，避免了全身激素的副作用風(fēng)險(xiǎn)3,兩種給藥方式的比較,1 Morice AH,et al.Clin Pharmacol Ther.1996;60:675-8. 2 Gaude GS, et al. Lung India, 2009, 26: S11-2. 3張海清, 等. 中國實(shí)用醫(yī)藥, 2011, 6(35): 138-140.,GOLD 2014

25、指南對(duì)急性加重期激素方案的變更,GOLD推薦：單獨(dú)霧化布地奈德可替代口服激素治療急性加重,/,GOLD 2016,GOLD 2016保持了霧化吸入布地奈德在急性加重期使用的推薦,糖皮質(zhì)激素：二級(jí)醫(yī)療中心的研究顯示，慢阻肺急性加重患者使用全身激素縮短恢復(fù)時(shí)間，改善肺功能（FEV1），及動(dòng)脈低氧（PaO2）（Evidence A），并且可以減少早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，治療失敗，住院時(shí)間。推薦每日40mg潑尼松龍，連續(xù)使用5天（Evidence B）。,在慢阻肺急性加重的治療中， 單用霧化吸入BUD是口服激素的可行性選擇。,普米克令舒簡明處方資料 API,【適應(yīng)癥】

26、 治療支氣管哮喘。 可替代或減少口服類固醇治療。 建議在其他方式給予類固醇治療不適合時(shí)應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混懸液。 如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。 吸入用布地奈德混懸液應(yīng)經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實(shí)際吸入的劑量 為標(biāo)示量的4060%。霧化時(shí)間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對(duì)大多 數(shù)霧化器，適當(dāng)?shù)乃幰喝萘繛?4毫升。 吸入用布地奈德混懸液在貯存中會(huì)發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸 浮，則應(yīng)丟棄。 起始劑量、嚴(yán)重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時(shí)的劑量：

27、成人：一次12mg，一天二次。 兒童：一次0.51mg，一天二次。 維持劑量 維持劑量應(yīng)個(gè)體化，應(yīng)是使病人保持無癥狀的最低劑量。 建議劑量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 兒童：一次0.250.5mg，一天二次。,普米克令舒簡明處方資料 API,【不良反應(yīng)】 在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報(bào)告過下列不良反應(yīng)。 常見的不良反應(yīng)發(fā)生率基于三項(xiàng)在美國進(jìn)行的雙盲，安慰劑對(duì)照臨床研究，共計(jì)945名年 齡在12個(gè)月到8歲患者（其中12個(gè)月至2歲患者98名，2至4歲患者225名，4至8歲患者622 名）接受吸入用布地奈德混懸液（每日0.25到1mg，為期12周）或安慰劑的治療。吸入用 布地奈德混懸液組不良事件的發(fā)生率和性質(zhì)與安慰劑組相當(dāng)。樣本中含有605例男性患者 和340例女性患者?；颊邎?bào)告的發(fā)生率3%的不