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文檔簡介
神經(jīng)外科醫(yī)師晉升副主任(主任)醫(yī)師多途徑聯(lián)合用藥治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染病例分析專題報告多途徑聯(lián)合用藥治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染病例報告神經(jīng)外科開顱術后發(fā)生顱內感染是嚴重的手術并發(fā)癥之一。因有血-腦屏障的存在,腦脊液中不能獲得有效的藥物濃度;而且顱內感染致病菌對大多數(shù)抗生素耐藥;故不同于其他部位感染,顱內感染的治療較為困難。鮑曼不動桿菌是不發(fā)酵糖的革蘭陰性球桿菌,廣泛分布于水、土壤、醫(yī)院環(huán)境和人體皮膚表面,近年來已成為引起院內感染的最重要條件致病菌之一;給臨床治療帶來很多困難。揚州市蘇北人民醫(yī)院收治1例顱腦外傷開顱術后并發(fā)廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染患者,經(jīng)多途徑聯(lián)合用藥治療取得較好的效果。本研究對患者的診療過程進行總結分析,并復習相關文獻。現(xiàn)報告如下。1.臨床資料1.1一般資料本例患者男,55歲。因“腦外傷術后9d,發(fā)熱3d”于2017年12月28日入院?;颊?d前車禍致頭部受傷,當?shù)蒯t(yī)院急診予以手術治療;術后意識不清,于當?shù)蒯t(yī)院ICU繼續(xù)治療;3d前出現(xiàn)高熱(最高達39℃)伴咳嗽、咳痰。本院急診頭顱CT檢查示:顱腦術后改變,左側額頂顳葉、右側顳頂葉多發(fā)血腫,右側顳頂部硬膜外血腫,左側側腦室積血,蝶竇積液,顱骨多發(fā)骨折(圖1A);胸部CT示:兩肺多發(fā)炎癥,兩側胸腔積液(圖1B)。既往身體健康。圖1患者入院時的頭顱CT及胸部CT檢查。A:頭顱CT;B:胸部CT查體:體溫36.8℃,脈搏80次/min,呼吸19次/min,血壓135/97mmHg,中度昏迷,格拉斯哥昏迷量表(Glasgowcomascale,GCS)評分4T分,左側額顳部可見長約28cm弧形切口,未見明顯滲液,骨窗壓力偏高;雙側瞳孔不等大(左側3mm,右側4mm),對光反射靈敏,氣管切開狀態(tài),四肢刺痛過伸,雙側病理征陰性。診斷:頭部外傷術后;顱內多發(fā)腦挫傷;雙側肺部感染。1.2實驗室檢查血常規(guī)檢查:白細胞17.47×109/L,中性粒細胞百分比96.7%,中性粒細胞數(shù)16.89×109/L。C-反應蛋白10.20mg/L,降鈣素原0.71ng/mL。入院次日行腰椎穿刺腦脊液常規(guī)及生化檢查,白細胞數(shù)885.0×106/L,葡萄糖含量6.26mmol/L。1.3治療經(jīng)過入院后經(jīng)驗性用頭孢唑肟(2gbid)靜脈注射治療。患者仍持續(xù)高熱(體溫39℃),3d后痰培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌,對頭孢唑肟耐藥;調整抗生素為亞胺培南(1gq8h)。因腦脊液檢查提示可疑顱內感染,遂經(jīng)驗性加用萬古霉素500mg靜脈滴注,q8h。此時抗生素方案為亞胺培南1g靜脈滴注q8h+萬古霉素500mg靜脈滴注q8h。治療3d內連續(xù)腰穿腦脊液檢查,治療第2d腦脊液白細胞數(shù)為22860.0×106/L;第3d腦脊液白細胞數(shù)為38593×106/L,葡萄糖含量為1.61mmol/L,蛋白質含量3.61g/L,降鈣素原1.37ng/mL。頭皮分泌物培養(yǎng)示廣泛耐藥鮑曼不動桿菌。結合患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查,高度懷疑顱內感染,遂行腰大池引流術。加用替加環(huán)素50mg靜脈滴注,q12h;調整萬古霉素為1000mg靜脈滴注,q12h。并用慶大霉素8萬IU配入生理鹽水250mL行腰大池引流沖洗,每日2次。沖洗方法:每次向引流管內注射10mL配液并回抽等量液體棄之,沖洗完250mL配液后夾閉引流管,2h后開放;以及鞘內注射替加環(huán)素5mg和萬古霉素20mg,每日2次。但此時腦脊液細菌培養(yǎng)仍為陰性,為明確顱內感染,將腦脊液標本送檢進行感染病原高通量基因檢測(華大基因,武漢華大醫(yī)學檢驗所,執(zhí)業(yè)許可證登記號:59105283X42011917P1202);檢測結果顯示,鮑曼不動桿菌檢出序列數(shù)為13895,提示腦脊液中檢出序列有大量鮑曼不動桿菌。治療2d后,腦脊液細菌培養(yǎng)結果為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌,藥敏試驗顯示僅對替加環(huán)素敏感。診斷明確為顱內感染,感染較重。調整抗生素方案為,亞胺培南2g靜脈滴注q8h+替加環(huán)素50mg靜脈滴注q12h+多粘菌素B450000IU靜脈滴注bid;并且繼續(xù)慶大霉素鞘內沖洗及鞘內注射多粘菌素B50000IUbid+替加環(huán)素5mgbid。持續(xù)治療5d后,患者體溫較前下降,腦脊液白細胞數(shù)逐漸下降,多次腦脊液細菌培養(yǎng)均為陰性。停用亞胺培南,慶大霉素鞘內沖洗改為每日1次,多粘菌素B鞘內注射改為隔天1次。繼續(xù)此方案治療8d后,患者體溫正常,血常規(guī)正常,腦脊液白細胞數(shù)降至30×106/L,腦脊液細菌培養(yǎng)陰性,顱內感染情況好轉。于次日拔除腰大池引流管,抗生素方案改為頭孢哌酮舒巴坦3g靜脈滴注,q8h;治療6d后,患者一般情況穩(wěn)定,腦脊液檢查正常?;颊咦≡浩陂g,腦脊液白細胞數(shù)及葡萄糖和蛋白含量動態(tài)變化見圖2和圖3;細菌培養(yǎng)均為陰性?;颊叱鲈汉蟮娇祻歪t(yī)院行康復治療。出院半個月后復查,患者意識反應好轉,生命體征平穩(wěn)、體溫正常,各項檢驗結果無明顯異常,顱內情況穩(wěn)定,未見明顯并發(fā)癥。圖2患者腦脊液白細胞數(shù)的動態(tài)變化圖3患者腦脊液葡萄糖和蛋白含量動態(tài)變化2.討論鮑曼不動桿菌具有強大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力,多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌呈世界性流行,已成為中國院內感染最重要的病原菌之一??股啬退庻U曼不動桿菌分為3類:耐多藥(MDR)、廣泛耐藥(XDR)和全耐藥(PDR)。廣泛耐藥鮑曼不動桿菌是指僅對1~2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物(主要指替加環(huán)素和/或多黏菌素)敏感的菌株。本例患者顱腦外傷術后出現(xiàn)持續(xù)高熱,腦脊液檢測示白細胞數(shù)增多(885×106/L),痰培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌;即調整抗生素為亞胺培南,并針對革蘭陽性菌經(jīng)驗性使用萬古霉素治療。后頭皮分泌物培養(yǎng)出廣泛耐藥鮑曼不動桿菌時,立即行腰大池引流術;并且根據(jù)2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》,對于多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染推薦聯(lián)合用藥;遂調整抗生素方案為,亞胺培南+萬古霉素+替加環(huán)素靜脈用藥,聯(lián)合鞘內注射及進行慶大霉素沖洗。腰大池持續(xù)引流術主要通過開放腰大池引流管,建立沖洗引流通道,及時清除腦室及蛛網(wǎng)膜下腔內的炎性物質及病原菌,避免其滯留所致繼發(fā)性損害;同時該方法有利于動態(tài)觀察腦脊液,隨時行常規(guī)、生化檢查和細菌培養(yǎng),了解感染控制情況,指導鞘內注射抗菌藥。腰大池引流加慶大霉素沖洗治療鮑曼不動桿菌顱內感染被認為具有較好的臨床療效。張新華等對30例顱腦外傷術后鮑曼不動桿菌顱內感染患者的研究結果顯示,給予腰大池引流加慶大霉素沖洗治療組的療效明顯優(yōu)于對照組,總有效率分別為86.7%及66.7%。替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物的第一個品種,對廣泛耐藥鮑曼不動桿菌有較好的抗菌活性,但是由于其組織分布廣泛、血藥濃度低、穿透血-腦屏障的能力較差,在腦脊液中難以達到有效的抑菌濃度,常需與其他抗菌藥物聯(lián)用;其藥代動力學并不十分支持治療鮑曼不動桿菌顱內感染。故對本例患者靜脈用藥的同時,聯(lián)合鞘內注射替加環(huán)素。有學者報道1例使用替加環(huán)素鞘內注射治愈神經(jīng)外科術后廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染的病例,隨訪預后良好。Falagas等進行了一項系統(tǒng)評價研究,對于嚴重細菌感染患者靜脈應用高劑量替加環(huán)素(100mgq12h)比低劑量(50mgq12h)有著更低的死亡率,且其藥代動力學也顯示出高劑量方案比低劑量有著更好的效果。鮑曼不動桿菌很少導致社區(qū)獲得性腦膜炎,但卻與神經(jīng)外科術后顱內感染的關系日益密切,已經(jīng)成為院內中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染主要的致病病原體;其引起的顱內感染的死亡率為15%~71%。術前GCS評分<5分、腦脊液漏、放置腦室外引流、手術切口污染、手術持續(xù)時間長(>4h)、手術次數(shù)>1次、伴有其他部位感染等是神經(jīng)外科術后發(fā)生顱內感染的獨立危險因素。本例患者術后持續(xù)高熱,腦脊液白細胞數(shù)達38593×106/L,蛋白含量增高及糖含量降低,頭皮分泌物細菌培養(yǎng)為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌,但此時腦脊液細菌培養(yǎng)仍為陰性;為明確診斷,行腦脊液降鈣素原檢測,結果為1.37μg/L;同時送腦脊液標本至華大醫(yī)學檢驗所行感染病原高通量基因檢測(NGS技術),結果顯示腦脊液中鮑曼不動桿菌檢出序列數(shù)高,是主要的感染細菌;遂高度懷疑鮑曼不動桿菌感染。傳統(tǒng)的微生物檢測方法涉及的實驗較多、操作繁瑣、培養(yǎng)需要時間較長、準備和收尾工作繁多,且分辨率低;而微生物繁殖速度快,新毒株不斷出現(xiàn),也使傳統(tǒng)檢測方法的效率大打折扣。使用新一代基因測序平臺,對病原微生物群體不再逐一分離,而是提取DNA后進行測序,通過得到的大量序列信息,從整體上把握病原微生物群體的組成情況,也可獲得含量低的病原序列,并通過未知序列鑒定新的物種。更進一步,若預先定義每種病原微生物的特征序列譜,在測序結果中逐一比對,可以迅速識別各類病原微生物,使診斷時間縮短,診斷結果更加精確。有研究顯示,與病毒性腦膜炎或無腦膜炎的患者相比,細菌性腦膜炎患者腦脊液中的降鈣素原含量顯著升高。腦脊液中的降鈣素原可能是診斷細菌性腦膜炎的有價值的標志物,特別是對于神經(jīng)外科術后的患者。有學者對178例顱內感染患者研究顯示,術后細菌性腦膜炎患者腦脊液降鈣素原的水平高于非感染者,且二者之間差異有統(tǒng)計學意義;表明腦脊液降鈣素原含量可以用于輔助鑒別診斷術后顱內細菌性感染患者,其診斷臨界值為0.075ng/ml;并且腦脊液降鈣素原與其他腦脊液傳統(tǒng)指標(白細胞、糖、蛋白等)在細菌性腦膜炎時有相同的變化趨勢。所以腦脊液降鈣素原檢測可以在細菌培養(yǎng)及NGS技術結果之前,早期提示可疑顱內細菌感染指導用藥;NGS技術可以縮短診斷時間,并精確診斷結果,給細菌性感染疾病的診斷及治療帶來巨大幫助,實現(xiàn)早期診斷防和治療。本例患者治療2d后腦脊液細菌培養(yǎng)結果為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌,藥敏試驗顯示僅對替加環(huán)素敏感。因顱內感染診斷明確,原方案治療效果不佳,腦脊液白細胞數(shù)仍很高;更換抗生素方案,停用萬古霉素,加入多粘菌素B450000IU靜脈注射聯(lián)合鞘內注射50000IU,余治療同前。多粘菌素對鮑曼不動桿菌有著較高的殺菌活性,且此藥物的耐藥率在耐多藥和碳青霉烯耐藥的菌株中也很低。有新的研究證據(jù)表明,對于廣泛耐藥鮑曼不動桿菌腦膜炎,鞘內或腦室內多粘菌素給藥是安全有效的治療。在一項回顧性研究中,51例接受多種治療方案的多耐藥鮑曼不動桿菌引起的院內手術后腦膜炎患者中,單變量分析顯示多黏菌素靜脈與鞘內聯(lián)合治療可提高生存率;盡管這一結果沒有在多元模型中持續(xù)存在。Karaiskos等總結了36項研究和總共81例被診斷為神經(jīng)外科術后腦膜炎的患者,總共有89%(72/81)鞘內/腦室內注射多粘菌素治療的病例最終治愈,并且達到腦脊液無菌的中位時間為4d。Piparsania等報道,腦室內注射多粘菌素B聯(lián)合靜脈用奈替米星和多粘菌素B成功治療多藥耐藥鮑曼不動桿菌新生兒腦膜-腦室炎;其腦室內注射多粘菌素B的方案為:40000IU隔天給藥,連用4周。Guo等報道了1例顱腦外傷術后廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染患者,經(jīng)使用腦室內注射多粘菌素B聯(lián)合靜脈用多粘菌素B和替加環(huán)素治療痊愈;其腦室內注射多粘菌素B方案為50000IUq24h,患者治療5d后腦脊液細菌培養(yǎng)轉為陰性,且并未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應。根據(jù)以上研究結果,并結合本例患者的病情,最終將鞘內注射方案制定為多粘菌素B(50000IUbid)+替加環(huán)素(5mgbid)及慶大霉素沖洗(每日2次);持續(xù)此方案治療5d后,患者的體溫正常,腦脊液白細胞數(shù)降至30×106/L、葡萄糖8.63mmol/L、蛋白3.26g/L、細菌培養(yǎng)陰性,顱內感染得到有效控制。后多次腦脊液檢查結果均正常,多次腦脊液細菌培養(yǎng)均為陰性;患者的顱內感染及肺部感染均得到治愈。神經(jīng)外科術后顱內感染是嚴重、常見的并發(fā)癥之一,并且因為血-腦屏障的存在,抗菌藥物難以通過血-腦屏障,在顱內的藥物濃度相對較低;所以當顱內感染廣泛耐藥菌時,其治療就成為了臨床的一大難題。本例患者顱腦外傷術后并發(fā)顱內感染,且病情危重、持續(xù)高熱,腦脊液白細
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