骨髓瘤有哪些癥狀

骨髓瘤有哪些癥狀多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性漿細(xì)胞病，產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白，侵犯并破壞鄰近的骨組織。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括引起疼痛和/或骨折的溶骨性病變、腎功能不全、高鈣血癥、貧血和反復(fù)感染。診斷通常需證實(shí)存在M蛋白（有時(shí)存在于尿液中，不存在于血清中，但很少完全缺失）和/或輕鏈蛋白尿，以及骨髓中過(guò)多的漿細(xì)胞。特異性治療常包括傳統(tǒng)化療、糖皮質(zhì)激素和一種或多種附加藥物的組合如蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、卡非佐米、伊莎佐米)、免疫調(diào)節(jié)劑(來(lái)那度胺、沙利度胺、泊馬度胺)或單克隆抗體（如達(dá)雷木單抗、伊沙妥昔單抗、埃羅妥珠單抗）?；诳贵w和T細(xì)胞的靶向B細(xì)胞成熟抗原的方法已經(jīng)顯示出療效。高劑量馬法蘭后可進(jìn)行自體外周血干細(xì)胞移植。多發(fā)性骨髓瘤：這張顱骨X光片顯示骨骼中有多個(gè)穿孔病變（箭頭），這是多發(fā)性骨髓瘤的典型特征。多發(fā)性骨髓瘤的病理生理學(xué)：根據(jù)《默克家庭診療手冊(cè)》的表述，惡性漿細(xì)胞產(chǎn)生的M蛋白（單克隆免疫球蛋白），在約55%的骨髓瘤患者中為IgG型，在約20%的患者中為IgA型。在產(chǎn)生IgG或IgA的患者中，40%的患者還患有BenceJones蛋白尿，這是尿液中游離單克隆kappa（κ）或lambda（λ）輕鏈。15%~20%的患者，漿細(xì)胞只分泌本-周蛋白。IgD型骨髓瘤約占1%并且在亞裔患者中更為常見(jiàn)。IgE骨髓瘤極為罕見(jiàn)。血液和尿液中很少出現(xiàn)M蛋白，盡管目前檢測(cè)血清游離輕鏈的新方法證實(shí)以前所謂的非分泌性患者都有單克隆輕鏈。彌散性骨質(zhì)疏松癥常常存在離散的溶骨性病變，最常見(jiàn)的部位是骨盆、脊柱、肋骨、股骨、肱骨和顱骨。病變是由增殖的漿細(xì)胞腫瘤取代骨質(zhì)，或惡性漿細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子激活破骨細(xì)胞并抑制成骨細(xì)胞引起的骨質(zhì)流失引起的。溶骨性病灶常是多發(fā)性的；偶可表現(xiàn)為孤立的髓內(nèi)腫塊。骨丟失的增加也可能導(dǎo)致高鈣血癥。髓外孤立性漿細(xì)胞瘤不常見(jiàn)，但可發(fā)生于任何器官組織，特別是上呼吸道。許多患者，在診斷時(shí)出現(xiàn)腎功能衰竭，或在疾病的病程中出現(xiàn)。腎功能衰竭有很多原因，最常見(jiàn)的原因是輕鏈沉積于遠(yuǎn)端腎小管(骨髓瘤相關(guān)腎病)或高鈣血癥而引起。患者常出現(xiàn)貧血，通常是由于腎病或腫瘤細(xì)胞抑制紅細(xì)胞生成，但有時(shí)也有其他不相關(guān)的原因，包括鐵缺乏或維生素B12缺乏。由于缺乏正常抗體和其他免疫功能障礙，一些患者更容易受到細(xì)菌感染。病毒感染，尤其是帶狀皰疹感染，由于蛋白酶體抑制劑（例如，硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米）和單克隆抗體（例如，達(dá)雷妥尤單抗、埃洛妥珠單抗、伊沙妥昔單抗）等治療方式而發(fā)生。10%的骨髓瘤患者可發(fā)生淀粉樣變，常見(jiàn)于伴有2λ-型M蛋白的患者中。多發(fā)性骨髓瘤的癥狀和體征：持續(xù)性骨骼疼痛（特別是在背部或胸廓）、腎衰竭、反復(fù)的細(xì)菌感染是最常出現(xiàn)的癥狀，但很多患者是在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血液總蛋白水平增高，蛋白尿或不明原因貧血或腎衰竭而確診。貧血癥狀明顯，在中某些患者可能是唯一進(jìn)行評(píng)估的原因，少數(shù)患者有高黏滯綜合征的表現(xiàn)。常見(jiàn)病理性骨折(例如，輕微或無(wú)外傷的骨折)，椎骨壓縮可能導(dǎo)致脊髓受壓迫和截癱。常見(jiàn)周?chē)窠?jīng)病變、腕管綜合征(特別是伴淀粉樣疾病)、出血異常和高鈣血癥（如，煩渴，脫水）。淋巴結(jié)和肝脾大不常見(jiàn)。多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后：多發(fā)性骨髓瘤呈進(jìn)展性且無(wú)法治愈，但由于治療的進(jìn)步，中位5年生存率已提高至58%（1)。診斷時(shí)不利的預(yù)后跡象包括分期較高、血清白蛋白水平較低、β-2微球蛋白水平較高、LDH水平升高、腫瘤細(xì)胞中特定的細(xì)胞遺傳學(xué)異常以及血液中惡性細(xì)胞水平較高。起病初伴有腎衰竭的患者預(yù)后很差，除非治療（主要發(fā)生于當(dāng)前的治療方案中）后腎功能得到改善。因?yàn)槎喟l(fā)性骨髓瘤最終是致命性的，患者或可從包含醫(yī)生、家屬和朋友關(guān)于臨終關(guān)懷的討論中獲益。討論的要點(diǎn)可能包括預(yù)立遺囑、胃管的使用和疼痛的緩解。多發(fā)性骨髓瘤的治療：有癥狀患者的常規(guī)化療，沙利度胺、來(lái)那度胺或泊馬度胺，和/或硼替佐米、卡非佐米，或伊莎佐米，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和（或）傳統(tǒng)化療；單克隆抗體，包括埃羅妥珠單抗、伊沙妥昔單抗及達(dá)雷木單抗；特別是對(duì)于復(fù)發(fā)性或難治性骨髓瘤，選擇性核輸出抑制劑(SINE)selinexor和組蛋白去乙?；敢种苿﹑anobinostat；特別是對(duì)于復(fù)發(fā)性或難治性骨髓瘤，以B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)為目標(biāo)的基于免疫的治療，該抗原在骨髓瘤細(xì)胞上高度表達(dá)；BCL-2（BCL2凋亡調(diào)節(jié)劑）抑制劑維奈妥拉用于治療惡性細(xì)胞顯示t(11;14)遺傳標(biāo)記的患者；維持治療使用皮質(zhì)類(lèi)固醇，沙利度胺和/或來(lái)那度胺，蛋白酶體抑制劑（特別是口服依沙佐米），可進(jìn)行自體干細(xì)胞移植；可對(duì)全身性治療無(wú)效的特定的有癥狀的區(qū)域給予放射治療。并發(fā)癥的治療（貧血、高鈣血癥、腎功能不全、感染、骨缺損（尤其是那些有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的人），過(guò)去的二十年中，骨髓瘤的治療有了很大的改進(jìn)，長(zhǎng)期的生存已成為合理的治療目標(biāo)。治療包括有癥狀的患者或伴骨髓瘤相關(guān)的器官功能不全（貧血、腎功能不全、高鈣血癥或骨骼疾病）的患者針對(duì)惡性細(xì)胞進(jìn)行直接治療。最初出現(xiàn)器官功能障礙的患者需要快速治療骨髓瘤的危險(xiǎn)因素包括：骨髓中漿細(xì)胞、骨髓中有>60%的漿細(xì)胞、MRI發(fā)現(xiàn)>1個(gè)病變部位、血清游離輕鏈水平>100mg/L。具有這些危險(xiǎn)因素的這些患者現(xiàn)在被認(rèn)為有活動(dòng)性骨髓瘤，需要立即治療。盡管幾乎所有早期治療這些患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)未顯示出整體存活率的改善。沒(méi)有這些危險(xiǎn)因素或終末器官功能障礙的患者可能不能從立即治療中獲益，故通常在出現(xiàn)癥狀或發(fā)生并發(fā)癥時(shí)再給予治療。惡性細(xì)胞的治療：常規(guī)化療過(guò)去是多發(fā)性骨髓瘤的初始治療，包括口服美法侖和潑尼松，每4至6周一次，持續(xù)8至12個(gè)周期，每月評(píng)估療效。然而，添加蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米、卡非佐米或伊沙唑米）或免疫調(diào)節(jié)劑（來(lái)那度胺或沙利度胺）后，效果更佳。其他的化療藥物，包括環(huán)磷酰胺、苯達(dá)莫司汀、阿霉素及其類(lèi)似物聚乙二醇脂質(zhì)體（阿霉素脂質(zhì)體），聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺，來(lái)那度胺或硼替佐米）也很有效。研究表明，初始治療包括硼替佐米和來(lái)那度胺，與皮質(zhì)類(lèi)固醇同時(shí)治療時(shí)，生存率更高。在硼替佐米和地塞米松中加入單克隆抗體daratumumab作為初始治療的一部分，似乎可以改善預(yù)后(1)。對(duì)治療的反應(yīng)（見(jiàn)表定義對(duì)癌癥治療的反應(yīng))表示為：血清和尿液M蛋白減少、相關(guān)血清游離輕鏈水平降低、紅細(xì)胞數(shù)量增加、腎功能衰竭患者腎功能的改善、鈣水平升高者的鈣水平正?；p輕骨痛、減少疲勞、伴有心、肺、肝腎功能正常的患者，尤其是疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)或幾個(gè)療程的初始治療有效的患者，可考慮進(jìn)行自體外周血干細(xì)胞移植。然而，新的治療方案是非常有效的，且可使移植不再作為通常必須的治療方法或完全沒(méi)有必要。最近的臨床試驗(yàn)顯示，當(dāng)患者接受干細(xì)胞移植作為初始治療的一部分時(shí)，無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，但總生存期沒(méi)有改善(2）。非清髓性化療（如低劑量環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱）后異體干細(xì)胞移植或低劑量放療可使部分患者獲得5~10年的無(wú)髓瘤生存期。然而，由于移植物抗宿主病的高發(fā)病率和高死亡率，同種異體干細(xì)胞移植聯(lián)合清髓性或非清髓性化療仍處于實(shí)驗(yàn)階段。復(fù)發(fā)性或難治性骨髓瘤的治療：復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤患者，可以聯(lián)合蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、伊莎佐米或卡非佐米）和免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來(lái)那度胺或泊馬度胺），也可以應(yīng)用聯(lián)合化療或糖皮質(zhì)激素。這些藥物通常與患者未使用過(guò)的其他有效藥物聯(lián)合應(yīng)用，盡管處于長(zhǎng)期緩解的患者可能對(duì)導(dǎo)致最初緩解的相同治療方案有再次應(yīng)答，并再次取得緩解。對(duì)聯(lián)合藥物治療失敗的患者或可在相同情況下對(duì)由其他藥物（如，蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、化療藥物）取代的治療有應(yīng)答。靶向骨髓瘤細(xì)胞上蛋白質(zhì)的單克隆抗體也可能對(duì)復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤非常有效。單克隆抗體包括daratumumab、isatuximab和elotuzumab。這些抗體與免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺、來(lái)那度胺或泊馬度胺以及地塞米松聯(lián)合使用時(shí)更有效。達(dá)雷木單抗與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合使用時(shí)(3)，也顯示出更好的效果，達(dá)雷木單抗和艾妥昔單抗的療效均優(yōu)于卡非佐米和地塞米松聯(lián)用。然而，使用這些單克隆抗體中的任何一種和僅地塞米松治療對(duì)許多患者來(lái)說(shuō)都是有效的，并且無(wú)需額外藥物的費(fèi)用和副作用。選擇性核輸出抑制劑(SINE)selinexor和組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDACi)帕比司他與其他活性骨髓瘤藥物聯(lián)合使用時(shí)特別有效。目前有三種針對(duì)B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的有效免疫療法。這些治療包括骨髓瘤細(xì)胞療法、嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞療法idecabtagenevicleucel和ciltacabtageneautoleucel，以及同樣靶向T細(xì)胞上CD3的雙特異性抗體teclistamab。盡管這些治療有效，但它們可能會(huì)引起嚴(yán)重的急性副作用（細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題）和持續(xù)嚴(yán)重感染的高風(fēng)險(xiǎn)?？诜﨎CL-2抑制劑維奈妥拉已被證明可有效治療骨髓瘤細(xì)胞顯示遺傳標(biāo)記t(11;14)的患者（4）。維持治療：維持治療可以試用非化療藥物，包括alpha干擾素，它可以延長(zhǎng)緩解期但不能改善生存期，并且與明顯的不良反應(yīng)有關(guān)。對(duì)糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案有應(yīng)答的患者，維持治療時(shí)單用糖皮質(zhì)激素是有效的。沙利度胺作為維持治療也可能是有效的，單用來(lái)那度胺或聯(lián)合皮質(zhì)類(lèi)固醇進(jìn)行維持治療也是有效的。然而，接受長(zhǎng)期來(lái)那度胺治療的患者存在繼發(fā)性惡性腫瘤的擔(dān)憂，特別是在自體干細(xì)胞移植后。因此，發(fā)展為繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)必須與提高生存率進(jìn)行權(quán)衡?？诜鞍酌阁w抑制劑伊沙佐米作為單一藥物維持治療是有效的。伊莎佐米聯(lián)合來(lái)那度胺是否更有效還不得而知?？贵w作為維持治療的作用仍有待確定。并發(fā)癥的治療：除了針對(duì)惡性細(xì)胞的直接治療外，還必須針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行治療，包括：貧血、高鈣血癥、高尿酸血癥、感染、腎功能不全、骨骼病變。在化療未能完全糾正貧血時(shí)，貧血可給予重組促紅細(xì)胞生成素進(jìn)行治療。如果貧血引起心血管或明顯的全身癥狀，可輸注濃縮紅細(xì)胞進(jìn)行治療。如果患者出現(xiàn)高粘度，則需要進(jìn)行血漿置換，這在骨髓瘤患者中很少發(fā)生。通?；颊呷辫F的原因與骨髓瘤無(wú)關(guān)，需要靜脈注射鐵。貧血患者應(yīng)定期檢測(cè)血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵蛋白水平以監(jiān)測(cè)鐵儲(chǔ)備和維生素B12水平。高鈣血癥可給予補(bǔ)液和水化后靜脈注射雙磷酸鹽(最好是唑來(lái)膦酸)進(jìn)行治療，有時(shí)可給予降鈣素或強(qiáng)的松進(jìn)行治療。地諾單抗也可用于治療高鈣血癥，尤其是患有嚴(yán)重腎功能衰竭的患者?；颊邞?yīng)避免含鈣食物，鈣補(bǔ)充劑和維生素D。高尿酸血癥可發(fā)生于高腫瘤負(fù)荷和伴有潛在的代謝性疾病的患者中。然而，大多數(shù)患者不需要服用別嘌呤醇。伴高尿酸血癥或高腫瘤負(fù)荷的患者，以及治療后存在高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤溶解綜合征的患者，是應(yīng)用別嘌呤醇或拉布立酶的指征。感染更容易發(fā)生在化療引起中性粒細(xì)胞減少的患者中。此外，接受新型抗骨髓瘤藥物治療，特別是蛋白酶體抑制劑硼替佐米、卡非佐米、伊莎佐米及單克隆抗體達(dá)雷木單抗、艾妥昔單抗、艾洛珠單抗的患者，更容易發(fā)生帶狀皰疹病毒感染。較新的B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)定向治療與非常高的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。有記錄的細(xì)菌感染應(yīng)使用抗生素治療。不常規(guī)建議預(yù)防使用抗生素。接受蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、卡非佐米、伊莎佐米）或單克隆抗體(達(dá)雷木單抗、艾妥昔單抗、艾洛珠單抗）治療的患者，建議預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物（如，更昔洛韋、阿昔洛韋、伐昔洛韋）。預(yù)防性靜脈注射免疫球蛋白可降低感染風(fēng)險(xiǎn)，但通常只適用于免疫球蛋白水平低且經(jīng)常復(fù)發(fā)感染的患者。肺炎球菌疫苗及流感疫苗可用于預(yù)防感染，但由于與疾病和治療相關(guān)的免疫缺陷，對(duì)大多數(shù)患者無(wú)效。然而，這些免疫功能低下的患者，不建議使用的病毒活疫苗。無(wú)法存活的重組體帶狀皰疹疫苗，與早期的實(shí)時(shí)衰減不同帶狀皰疹疫苗，可以預(yù)防帶狀皰疹，但效果有限。腎臟損害常可通過(guò)充分水化得到改善。伴有長(zhǎng)期大量本周蛋白（每天≥10～30g）的患者，如果保持每天尿量>2000mL，仍可能具有良好的腎功能。伴有本周蛋白尿的患者，脫水治療聯(lián)合高滲液靜脈輸注可誘發(fā)急性少尿性腎衰竭。某些患者，血漿置換可能是有效的。應(yīng)避免使用腎毒性藥物。對(duì)潛在的骨髓瘤進(jìn)行快速和積極的治療，以降低腎毒性單克隆免疫球蛋白的水平，對(duì)于逆轉(zhuǎn)這種情況很重要。骨骼病變需要多種支持治療。經(jīng)?；顒?dòng)、補(bǔ)充鈣和維生素D有助于維持骨密度。診斷時(shí)，應(yīng)測(cè)定維生素D的水平，并定期監(jiān)測(cè)及相應(yīng)調(diào)整維生素D的劑量。鎮(zhèn)痛劑和姑息劑量的放療（18～24Gy）可緩解骨痛。然而，放療可引起明顯的毒性，因?yàn)樗梢砸种乒撬韫δ?，降低患者?duì)全身性化療細(xì)胞毒性藥物的耐受性。大部分患者，尤其是那些伴溶骨性損害或全身性骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)減少的患者，應(yīng)每月予靜脈注射雙膦酸鹽（帕米膦酸或唑來(lái)膦酸）進(jìn)行治療。雙膦酸鹽可減少骨骼并發(fā)癥，減輕骨痛，并可能具有抗腫瘤效應(yīng)。對(duì)于因骨髓瘤導(dǎo)致的潛在可逆性腎功能衰竭（與高鈣血癥或雙膦酸鹽輸注后的持續(xù)輸注反應(yīng)無(wú)關(guān)）患者，可選擇每月使用地諾單