藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與藥物警戒

關(guān)于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與藥物警戒(一)藥品不良反應(yīng)(adversedrugreaction,ADR)ADR定義(WHO國際藥物監(jiān)測合作中心)：正常劑量的藥品用于人體作為預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)，排除了有意的或意外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)ADR定義(我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》)：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，但不包括藥物過量、藥物濫用、不依從性、用藥差錯、治療失敗的情況藥品不良反應(yīng)是藥品固有特性所引起的，任何藥品都有可能引起不良反應(yīng)第1節(jié)藥品不良反應(yīng)的基本概念和分類一、藥品不良反應(yīng)的基本概念第2頁,共82頁，星期六，2024年，5月嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)：指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或器官功能的損傷；⑤導(dǎo)致住院或者住院時間延長；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不治療可能出現(xiàn)上述所列情況的新的藥品不良反應(yīng)：指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理第3頁,共82頁，星期六，2024年，5月(二)藥品不良事件(adversedrugevent,ADE)ADE定義(我國GCP)：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系A(chǔ)DE定義(國際協(xié)調(diào)會議(ICH)GCP)：在用藥病人或臨床研究對象中發(fā)生的任何不幸醫(yī)療事件，不一定要與治療有因果關(guān)系不良事件可以是與使用(研究)藥物在時間上相關(guān)的任何不利的和非意求的征兆(包括異常的實驗室發(fā)現(xiàn))、癥狀或疾病，而不管其是否與藥物有關(guān)ADE包括藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷、藥品質(zhì)量問題、ADR、用藥失誤(medicationerror)和藥物濫用(drugabuse)等,可揭示不合理用藥及醫(yī)療系統(tǒng)存在的缺陷，是藥物警戒關(guān)注的對象第4頁,共82頁，星期六，2024年，5月藥品不良事件和藥品不良反應(yīng)含義不同：ADR是指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)，而ADE是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)；涉及范圍不同藥品群體不良事件：指同一藥品在使用過程中，在相對集中的時間、區(qū)域內(nèi)，對一定數(shù)量人群的身體健康或者生命安全造成損害或威脅，需要予以緊急處置的事件同一藥品：指同一藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品名稱、同一劑型、同一規(guī)格的藥品ADEADR第5頁,共82頁，星期六，2024年，5月(三)藥品不良反應(yīng)信號：指從發(fā)展的趨勢看，有可能發(fā)展為藥品不良反應(yīng)的藥品不良事件。與ADE比較相同點：因果關(guān)系有待確定不同點：有可能確定為藥品不良反應(yīng)，但有待個例報告積累與分析定義(WHO)：未知的或尚未完全證明的藥品(醫(yī)療產(chǎn)品)與不良事件可能有因果關(guān)系的報告信息基于既往發(fā)生過的藥品不良事件報告，以揭示藥品使用和可疑不良反應(yīng)發(fā)生之間可能存在的某種關(guān)系。通常需要1個以上的報告，并依賴于事件的嚴(yán)重程度和信息的質(zhì)量信號形成假說供一步研究，并使藥品不良反應(yīng)得到早期預(yù)警產(chǎn)生信號是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的一項基本任務(wù)第6頁,共82頁，星期六，2024年，5月1．根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類(ABC法)(1)A型(augmented)不良反應(yīng)：指由于藥品的藥理作用增強而引起的不良反應(yīng)，輕重程度與用藥劑量有關(guān)，也稱與藥物劑量有關(guān)的藥品不良反應(yīng)是藥物藥理學(xué)作用的延伸，或者是由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的毒性作用通?？稍趧游锒纠韺W(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，可預(yù)測人體可能發(fā)生某些不良反應(yīng)停藥或減量后癥狀可減輕或消失，發(fā)生率較高而死亡率較低包括副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、停藥綜合征二、藥品不良反應(yīng)的分類(一)ADR的傳統(tǒng)分類第7頁,共82頁，星期六，2024年，5月(2)B型(bizarre)不良反應(yīng):指與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)。難以預(yù)測在具體病人身上是否會出現(xiàn)，一般與用藥劑量無關(guān)，也稱與藥物劑量無關(guān)的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率低(<5％)，死亡率較高常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，時間關(guān)系明確B型反應(yīng)由病人的敏感性增高所引起，表現(xiàn)為對藥品反應(yīng)發(fā)生質(zhì)的改變。又分為:遺傳藥理學(xué)不良反應(yīng)(又稱特應(yīng)性-特異質(zhì)反應(yīng)，idiosyncrasy)藥物變態(tài)反應(yīng)(即過敏反應(yīng))由于基因遺傳原因而造成的藥物不良反應(yīng)，是遺傳藥理學(xué)(pharmacogenetics,也稱“藥物遺傳學(xué)”)的重要內(nèi)容大多數(shù)具有遺傳藥理學(xué)基礎(chǔ)的反應(yīng)只有在病人接觸藥物后才能發(fā)現(xiàn)，在首次用藥時難以預(yù)防之如慢乙酰化者，肝臟NAT2活性低，異煙肼被代謝減慢第8頁,共82頁，星期六，2024年，5月表12-1A型不良反應(yīng)和B型不良反應(yīng)特點比較

A型不良反應(yīng)B型過敏反應(yīng)B型特異質(zhì)反應(yīng)劑量高

低/正常正常持續(xù)時間短不定不定遺傳性否可能肯定代謝酶功能正常正常缺陷皮試-+-肝功能？正常正常家族性無無顯著種族性無無有動物實驗易難難可預(yù)見性可不可不可發(fā)生率高低低死亡率低高高肝腎功能障礙毒性增加不影響不一定預(yù)防調(diào)整劑量避免用藥避免用藥治療調(diào)整劑量停止用藥停止用藥第9頁,共82頁，星期六，2024年，5月(3)C型(chronic)不良反應(yīng):指A型和B型反應(yīng)之外的異常反應(yīng)。一般在長期用藥后出現(xiàn)，其潛伏期較長，藥品和不良反應(yīng)之間沒有明確的時間關(guān)系，難以預(yù)測特點背景發(fā)生率高，用藥史復(fù)雜難以用實驗重復(fù)發(fā)生機制不清如非那西丁和間質(zhì)型腎炎抗瘧藥和視覺毒性有些則與致癌、致畸以及長期用藥后心血管疾患、纖溶系統(tǒng)變化有關(guān)藥物不良反應(yīng)的分類是防治不良反應(yīng)的基礎(chǔ)第10頁,共82頁，星期六，2024年，5月1.副作用(sideeffect)：指藥品按正常用法用量使用時所出現(xiàn)的與藥品的藥理學(xué)活性相關(guān)，但與用藥目的無關(guān)的作用，是藥物固有的藥理學(xué)作用產(chǎn)生的，一般較輕微，多為一過性的可逆性的功能變化，伴隨治療作用同時出現(xiàn)(或者說：指在治療劑量時產(chǎn)生的與藥物治療目的無關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)，它是藥物固有的藥理學(xué)作用)因藥物作用器官選擇性低，即作用廣泛的藥物副作用可能會多當(dāng)治療利用其中的一個藥理作用時，其他作用即稱為副作用隨著治療目的不同，副作用也可以轉(zhuǎn)化為治療作用，如阿托品(二)根據(jù)藥品不良反應(yīng)的性質(zhì)分類第11頁,共82頁，星期六，2024年，5月2毒性作用(toxiceffect)：由于病人的個體差異、病理狀態(tài)或合用其他藥物引起敏感性增加，治療量時造成某種功能或器質(zhì)性損害，多為藥理作用的增強，但通常是劑量過大或用藥時間過長在體內(nèi)蓄積過多時對機體產(chǎn)生的有害作用藥理作用較強，治療量與中毒量接近者，肝腎功能不良，老人、兒童，易發(fā)生毒性反應(yīng)；對藥品的作用過于敏感或肝腎功能不正常，常規(guī)治療劑量范圍即出現(xiàn)癥狀減少劑量或延長給藥間隔時間可防止毒性反應(yīng)的發(fā)生有意或無意的過量服用藥品而產(chǎn)生毒性作用不屬于ADR毒性作用在性質(zhì)、程度上均不同于副作用，且危害較大過度作用(excessiveeffect):指使用推薦劑量時出現(xiàn)過強的藥理作用，在定義上與毒性作用相符毒性反應(yīng)可表現(xiàn)為急性毒性和慢性毒性急性毒性多發(fā)生在循環(huán)、呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性毒性多發(fā)生在肝、腎、骨髓、血液和內(nèi)分泌系統(tǒng)第12頁,共82頁，星期六，2024年，5月3后遺效應(yīng)(residualeffect)：指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的生物效應(yīng)遺留時間可長可短、危害輕重不一巴比妥類催眠藥引起的次晨宿醉現(xiàn)象長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素停藥后引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退在數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)4首劑效應(yīng)指一些患者在初服某種藥物時，由于機體對藥物作用尚未適應(yīng)而引起不可耐受的強烈反應(yīng)5繼發(fā)反應(yīng)：由于藥品的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。并非藥品本身的效應(yīng)，而是藥品主要作用的間接結(jié)果一般不發(fā)生于首次用藥，停止給藥反應(yīng)可消失廣譜抗生素長期應(yīng)用使腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致二重感染(superinfection)噻嗪類所致低血鉀引起對強心苷不耐受青霉素所致赫氏反應(yīng)

第13頁,共82頁，星期六，2024年，5月6.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)：也稱過敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)，是機體因事先致敏而對再次使用某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。藥物或其在體內(nèi)的代謝物作為抗原與機體特異抗體反應(yīng)或激發(fā)致敏淋巴細胞所造成的組織損傷或生理功能紊亂常見于過敏體質(zhì)病人，一般不發(fā)生于首次用藥者，不易預(yù)測嚴(yán)重程度變異很大與劑量無線性關(guān)系，治療量或極少量均可發(fā)生反應(yīng)性質(zhì)與藥物的原有效應(yīng)無關(guān)，用藥理性拮抗藥解救無效癥狀復(fù)雜，停藥后逐漸消失，再用藥時可能再發(fā)結(jié)構(gòu)相似的藥物易發(fā)生交叉過敏反應(yīng)致敏物質(zhì)包括藥物本身或其代謝物或藥劑中的雜質(zhì)用藥前應(yīng)做皮膚過敏試驗，皮試陽性或有過敏史者禁用常見皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等第14頁,共82頁，星期六，2024年，5月7.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)：也稱特異反應(yīng)性(idiosyncrasy)，是因先天性遺傳異常，如遺傳性藥物代謝(如機體缺乏某種酶，使藥物代謝受阻)或反應(yīng)變異的個體用藥后，對低劑量藥物有極高的敏感性(與藥物固有的藥理作用基本一致，嚴(yán)重程度與用藥劑量有關(guān)，藥理性拮抗藥解救可能有效)，或者對大劑量藥物極不敏感（與藥理作用無關(guān)）G-6-PD缺損者服用伯氨喹時可發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血維生素K環(huán)氧化物還原酶變異者對華法林的抗凝血作用耐受第15頁,共82頁，星期六，2024年，5月8.依賴性(dependence)：反復(fù)(周期性或連續(xù)性)使用具有精神活性的藥物所引起的心理上或生理上或兼有的對藥物的依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強迫性的連續(xù)或定期用藥的行為及其他反應(yīng)發(fā)生或不發(fā)生耐受性；對一種以上藥物產(chǎn)生耐受性；兼有精神和生理依賴性精神(心理)依賴性指反復(fù)應(yīng)用某一藥物停藥后產(chǎn)生強烈要求繼續(xù)服藥的心理，以達到精神上的欣快身體(生理)依賴性指反復(fù)用藥造成一種適應(yīng)狀態(tài)，停藥后引起生理功能的障礙，發(fā)生戒斷綜合征引起依賴性的藥物主要是麻醉藥品(如阿片類、可卡因類、大麻)和精神藥品(鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥、致幻藥)第16頁,共82頁，星期六，2024年，5月9停藥綜合征機體對長期使用的一些藥物產(chǎn)生了適應(yīng)性，若突然停藥或減量過快易使機體的調(diào)節(jié)功能失調(diào)而發(fā)生功能紊亂，導(dǎo)致疾病或臨床癥狀的一系列反跳、回升或加劇，也稱撤藥反應(yīng)如停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳第17頁,共82頁，星期六，2024年，5月10.特殊毒性：致癌作用(carcinogenesis)、致畸作用(teratogenesis)和致突變作用(mutagenesis)為藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物與遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細胞的表達所發(fā)生的相互作用的結(jié)果致癌作用：指化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)惡性腫瘤的作用，人類惡性腫瘤80%-85%為化學(xué)物質(zhì)所致；有些藥物長期服用后，可導(dǎo)致機體器官、組織及細胞的過度增生，形成良性或惡性腫瘤發(fā)生較遲，經(jīng)數(shù)年至數(shù)十年的潛伏期，且與藥物劑量和用藥時間有關(guān)表現(xiàn)可能與非藥源性疾病相似，早期不易發(fā)現(xiàn)，很難將其與引起的藥物聯(lián)系起來，發(fā)生率較低應(yīng)大量、長期監(jiān)測第18頁,共82頁，星期六，2024年，5月致畸作用：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用，可導(dǎo)致胎兒死亡、嬰兒出現(xiàn)機體功能或結(jié)構(gòu)異常畸胎的發(fā)生取決于遺傳因素和胚胎組織解除致畸原的數(shù)量和時間等多方面因素，以及遺傳因素和致畸原等危險因素相互作用的結(jié)果妊娠的第3-8周(器官形成期)是藥物致畸作用的敏感期，胚胎對藥物等大多數(shù)致畸原都很敏感，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)畸形伴隨胚胎死亡和自發(fā)性流產(chǎn)藥源性先天性畸形約占整個先天性畸形的1%，避免用藥自然發(fā)生率，因果關(guān)系判斷困難，通過估計危險度指導(dǎo)臨床用藥致畸作用和跨胎盤致癌可遺傳，如己烯雌酚，致畸作用比致突變作用更復(fù)雜第19頁,共82頁，星期六，2024年，5月致突變作用：藥物可引起細胞的遺傳物質(zhì)(DNA，染色體)異常，使遺傳結(jié)構(gòu)發(fā)生永久性改變(突變),實驗室結(jié)論，可能是致畸、致癌的原因，僅有參考價值生殖細胞(精子或卵子)的突變可導(dǎo)致遺傳性缺損，該缺損可見于第一代子代；也可為隱性性狀，至第二代出現(xiàn)缺損，需多年后才被發(fā)現(xiàn)，常難找到致病藥物體細胞(即非生殖細胞)的突變，可使這些組織細胞變異而發(fā)生惡性腫瘤，90%的已知致突變物有致癌性，如骨骼細胞的突變可導(dǎo)致白血病有致突變作用的藥物如抗癌藥烷化劑、咖啡因藥物流行病學(xué)研究對發(fā)現(xiàn)藥物的致突變作用有更重要的作用，可發(fā)現(xiàn)已經(jīng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，而實驗室結(jié)果只是預(yù)測可能會出現(xiàn)的不良反應(yīng)第20頁,共82頁，星期六，2024年，5月A-H和U等九類1.A類反應(yīng)(augmentedreaction,擴大反應(yīng))最常見，是藥物對人體呈劑量相關(guān)的反應(yīng)，常由藥動學(xué)和藥效學(xué)因素決定，可據(jù)藥物或賦形劑的藥理學(xué)和作用模式來預(yù)知，僅在用該制劑時發(fā)生，停藥或減量時可部分或完全改善2.B類反應(yīng)(bugsreaction,過度反應(yīng)或微生物反應(yīng))由促進某些微生物生長引起的不良反應(yīng)，其直接和主要的藥理作用是針對微生物而非人體，可預(yù)知，如糖→齲齒；抗生素→腸道內(nèi)耐藥菌群過度生長；廣譜抗生素→鵝口瘡但藥物致免疫抑制而產(chǎn)生的感染不屬此類

(三)基于機制的藥品不良反應(yīng)分類第21頁,共82頁，星期六，2024年，5月3.C類反應(yīng)(chemicalreaction,化學(xué)反應(yīng))取決于藥物或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)(而非藥理作用)，以化學(xué)刺激為基本形式，以致多數(shù)患者使用某制劑時出現(xiàn)相似的反應(yīng)，其嚴(yán)重程度與所用藥物的濃度(而非劑量)有關(guān)，可據(jù)該藥的理化特性預(yù)知，如藥物外滲反應(yīng)、靜脈炎、注射部位疼痛等4.D類反應(yīng)(deliveryreaction,給藥反應(yīng))因藥物特定的給藥方式而引起，依賴于劑型的物理性質(zhì)和/或給藥方式(而非制劑成分的化學(xué)或藥理性質(zhì))，改變給藥方式可使D類不良反應(yīng)停止，如植入藥物周圍的炎癥或纖維化第22頁,共82頁，星期六，2024年，5月5.E類反應(yīng)(exitreaction,撤藥反應(yīng))是生理依賴的表現(xiàn)，只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減小后，該藥再次使用時可使癥狀得到改善，多與給藥時程(而不是與劑量)有關(guān)，如阿片類、苯二氮卓類、三環(huán)類抗抑郁藥、可樂定6.F類反應(yīng)(familialreaction,家族性反應(yīng))有家族性，僅發(fā)生在那些由遺傳因子決定代謝障礙的敏感個體中，如苯丙酮酸尿癥、G6PD缺乏癥和鐮狀細胞貧血；不可與人體對某些藥物代謝能力的正常差異而發(fā)生的反應(yīng)相混淆7.G類反應(yīng)(genotoxicityreaction,基因毒性反應(yīng))一些藥物能損傷基因，出現(xiàn)致癌、致畸等不良反應(yīng)，有些是潛在的致癌物或遺傳毒物，有些(并非全部)致畸物在胎兒期即可導(dǎo)致遺傳物質(zhì)受損第23頁,共82頁，星期六，2024年，5月8.H類反應(yīng)(hypersensitivityreaction,過敏反應(yīng))藥物或其在體內(nèi)的代謝物作為抗原刺激機體而引起的不正常的免疫反應(yīng)，發(fā)生率可能僅次于A類反應(yīng)，類別很多，均涉及免疫應(yīng)答的活化，非藥理學(xué)所能預(yù)測，與用藥劑量無關(guān)，停藥可防治如過敏反應(yīng)、過敏性皮疹、光變應(yīng)性、急性血管性水腫9.U類反應(yīng)(unclassifiedreaction,未分類反應(yīng))機制不明，如藥源性味覺異常、辛伐他汀的肌肉反應(yīng)、吸入性麻醉藥的惡心嘔吐等基于機制的不良反應(yīng)分類系統(tǒng)，可找到共同的預(yù)防和治療措施任何分類方法的準(zhǔn)確性和實用性都受到對所涉及機制的認(rèn)識程度的限制第24頁,共82頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)是所用藥物特有的性質(zhì)和病人的某種決定個體對藥物反應(yīng)方式的先天性和獲得性性狀之間的相互作用的結(jié)果三種形式：主要決定于藥物(理化性質(zhì)、劑型、劑量、給藥速率和途徑)主要決定于病人的性狀(遺傳、生理和病理變異)與兩者都有關(guān)系的不良反應(yīng)三、藥品不良反應(yīng)發(fā)生的原因第25頁,共82頁，星期六，2024年，5月1．藥理作用

藥品不良反應(yīng)主要由藥物自身的藥理活性所決定藥理作用缺乏高度的選擇性，在實現(xiàn)治療目的過程中，對一些無關(guān)的系統(tǒng)、臟器和功能也產(chǎn)生影響甚至毒害作用，如抗癌藥藥物應(yīng)用一段時間后，由于其藥理作用導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，如長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素藥物本身獨有的不良反應(yīng)2.藥物雜質(zhì)

生產(chǎn)過程中殘留的一部分中間產(chǎn)物；儲存過程中有效成分分解生成的有毒物質(zhì)；膠囊染料3.制劑工藝影響藥物的吸收速率，將苯妥英鈉的賦形劑碳酸鈣改為乳糖，可增加吸收率20%-30%；附加劑(藥物生產(chǎn)過程中加入的穩(wěn)定劑、賦形劑、著色劑)及內(nèi)包裝材料(一)藥物方面的因素第26頁,共82頁，星期六，2024年，5月4.藥物的劑量、劑型和給藥途徑

藥物只有在一定的劑量下才發(fā)揮其特定的療效，劑量過大不良反應(yīng)發(fā)生率增高；將藥物生產(chǎn)成不同的劑型其生物利用度不同，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性亦異5.藥物的質(zhì)量同一種藥物，因生產(chǎn)廠家、制劑技術(shù)、雜質(zhì)去除率等差別，不良反應(yīng)的發(fā)生率也不同如氯貝丁酯中的對氯苯酚引起皮炎、氨芐西林中的蛋白質(zhì)產(chǎn)生藥疹6.服藥的時間通常連續(xù)用藥的時間越長，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性越大；不同時辰用相同劑量藥物因藥動學(xué)和藥效學(xué)差異使不良反應(yīng)的發(fā)生率不同第27頁,共82頁，星期六，2024年，5月7.藥物相互作用藥物相互作用導(dǎo)致不良反應(yīng)亦稱藥物不良相互作用，是影響藥品不良反應(yīng)發(fā)生的一個重要因素，這種不良反應(yīng)是單獨應(yīng)用一種藥物時所沒有的，或者不能再用單獨應(yīng)用一種藥物來解釋多種藥物同時使用可增加不良反應(yīng)的發(fā)生，特別是代謝途徑或作用部位相同的藥物合用時藥物不良反應(yīng)發(fā)生率隨合用藥物的種類增多而升高，約6.9%不良反應(yīng)由藥物相互作用引起第28頁,共82頁，星期六，2024年，5月8．立體異構(gòu)(手性)藥物一些藥物是由右旋d(+)-或R-對映體與左旋l(-)-或S-對映體組成的混合物，即消旋體一些消旋體的兩種對映體有不同的藥動學(xué)過程和藥理效應(yīng)，不良反應(yīng)也有差別如S-華法林比R-華法林在體內(nèi)清除快，其抗凝作用是R-華法林的3倍以上與d-維拉帕米不同，l-維拉帕米是產(chǎn)生負性肌力和負性頻率作用的主要對映體，但首關(guān)消除明顯，靜脈注射維拉帕米時的負性肌力和頻率作用幾乎是口服給藥的2.5倍，易引起低血壓、心動過速、心臟阻滯和心搏停止第29頁,共82頁，星期六，2024年，5月1.種族和民族差別：一些藥物的不良反應(yīng)在不同種族或民族的用藥者間存在差別如異煙肼的乙酰化代謝，歐美白種人為慢代謝(易誘發(fā)神經(jīng)炎)，而中國人、日本人和愛斯基摩人為快代謝(引起藥物性肝炎甚至肝壞死)2.性別：通常女性較敏感(保泰松、氯霉素)，但藥物性皮炎，男>女；月經(jīng)、妊娠、哺乳3.年齡：嬰幼兒、兒童、老人對藥物的敏感性高，易發(fā)生不良反應(yīng)(二)機體方面的因素第30頁,共82頁，星期六，2024年，5月4.個體差異不同個體對同一劑量的相同藥物有不同的反應(yīng)，這種因人而異的藥物反應(yīng)性稱為個體差異，是正常的生物學(xué)差異現(xiàn)象藥物代謝酶遺傳多態(tài)性是造成個體差異的重要原因(1)對ADME過程的影響遺傳因素對藥物代謝的影響尤其顯著，表現(xiàn)在藥物代謝速率和代謝產(chǎn)物類型的個體差異，對經(jīng)水解、氧化和乙酰化代謝的藥物特別重要許多藥物在使用同一劑量后，不同個體的血漿穩(wěn)態(tài)濃度差別很大；代謝產(chǎn)物有藥理作用和毒性作用第31頁,共82頁，星期六，2024年，5月(2)藥效學(xué)異常胰島素受體突變特別是有兩種突變等位基因者對胰島素的耐受性很高，每日需數(shù)千單位的外源性胰島素遺傳控制的藥物不良反應(yīng)：量性異常，由藥物正常作用的過分反應(yīng)引起，如閉角型青光眼者用阿托品可增高眼內(nèi)壓，肌性主動脈瓣下狹窄者用洋地黃可降低心輸出量質(zhì)性異常，由藥物新的作用引起，如G6PD缺乏者使用氧化性藥物引起溶血性貧血，遺傳性惡性高熱者用全身麻醉藥(氟烷)和肌松藥(琥珀膽堿)引起高熱、肌強直、酸中毒第32頁,共82頁，星期六，2024年，5月(3)特異反應(yīng)性(idiosyncrasy)環(huán)氧化物水解酶活性有顯著的遺傳性個體差異，淋巴細胞缺乏這種酶的個體不能使環(huán)氧化代謝產(chǎn)物解毒，而發(fā)生超敏反應(yīng)綜合征苯妥英的4-羥化代謝與CYP2C19活性有關(guān)，遺傳性苯妥英4-羥化代謝缺陷者用藥后易出現(xiàn)肝臟毒性第33頁,共82頁，星期六，2024年，5月5.患者的病理狀態(tài)能影響藥品不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和發(fā)生率腦膜炎和腦血管疾病，用藥易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)慢性支氣管炎者，阿司匹林過敏反應(yīng)發(fā)生率高免疫病理因素如過敏反應(yīng)，藥物性變態(tài)反應(yīng)很復(fù)雜，反應(yīng)類型取決于：藥物療程的次數(shù)和時間(應(yīng)用次數(shù)越多，發(fā)生變態(tài)反應(yīng)可能性越大；用藥第1天和前2周內(nèi)較多發(fā)生)；用藥途徑(血管外給藥比口服較易發(fā)生)；并用免疫調(diào)節(jié)劑(如糖皮質(zhì)激素)；原有的免疫性疾?。粰C體應(yīng)激狀態(tài)一個藥物可通過多種類型的免疫反應(yīng)引起病變，如青霉素疾病影響了藥物的ADME過程，如抑郁癥延緩胃排空肝、腎功能第34頁,共82頁，星期六，2024年，5月肝臟疾患使主要經(jīng)肝臟代謝而消除的藥物的代謝降低，白蛋白減少及膽紅素的影響使游離藥物濃度增多肝硬化時利多卡因的代謝減低，引起CNS毒性；肝炎時，麥角類藥物代謝障礙代謝過程紊亂可引起對某些藥物的敏感性改變?nèi)绺斡不∪薈NS對苯二氮卓類藥物的敏感性增加，催眠藥可引起深度睡眠，嗎啡可促進昏迷肝硬化患者對氯丙嗪和單胺氧化酶抑制劑特別敏感，但對呋塞米、布美他尼、氨苯蝶啶的敏感性降低腹水時，不恰當(dāng)?shù)睦蚩梢鸶位杳缘?5頁,共82頁，星期六，2024年，5月腎臟疾患可降低主要經(jīng)腎臟排泄的藥物或活性代謝產(chǎn)物的清除，使血漿藥物濃度升高；如白蛋白的量和質(zhì)降低則進一步增加游離藥物濃度胃腸水腫或尿毒癥使口服藥物吸收減少，F(xiàn)↓對藥物的敏感性改變，如硝苯地平的最大效應(yīng)與腎損傷程度呈正相關(guān)藥物本身加重腎臟的損傷，尤其聯(lián)合用藥時常規(guī)劑量的地高辛可產(chǎn)生很高的血藥濃度氨基苷類易致耳毒性，呋喃妥因致外周神經(jīng)病第36頁,共82頁，星期六，2024年，5月1.生活環(huán)境、生活習(xí)性、飲食習(xí)慣酒、煙、茶2.間接反應(yīng)3.醫(yī)師藥師的職業(yè)道德藥物的間接反應(yīng)是指對第三者、而不是對服藥者本人產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如胎兒、哺乳的嬰兒；孕早期使用可引起胎兒畸形，如反應(yīng)停；孕婦使用己烯雌酚可引起其女兒或第三代女性在青春期發(fā)生陰道腺癌及免疫性疾病一些無害的藥物如抗組胺藥、地西泮類藥、西咪替丁可罕見地使服藥患者產(chǎn)生攻擊行為、傷害他人一些藥物局部使用可引起與之接觸的第三者發(fā)生變態(tài)反應(yīng)（三）其他因素第37頁,共82頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程始于20世紀(jì)60年代初的“反應(yīng)停事件”；1968年WHO制定“國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測計劃”，成立了WHO協(xié)作組，現(xiàn)名為“世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心”，簡稱烏普薩拉監(jiān)測中心(UMC)，現(xiàn)有60多個會員國我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測始于20世紀(jì)80年代，1998年正式加入UMC，2001年新修訂《藥品管理法》對藥品不良反應(yīng)報告制度作出明確規(guī)定，2004年由衛(wèi)生部和SFDA共同頒布(2011年正式實施)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》指出“國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)必須經(jīng)常考察本單位所生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)”第2節(jié)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測第38頁,共82頁，星期六，2024年，5月(一)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)(二)省(區(qū)、市)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)(三)設(shè)區(qū)的市級以及縣級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)一、藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測體系第39頁,共82頁，星期六，2024年，5月(一)個例藥品不良反應(yīng)(二)藥品群體不良事件(三)境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良事件二、藥品不良反應(yīng)報告程序第40頁,共82頁，星期六，2024年，5月新藥監(jiān)測期內(nèi)的國產(chǎn)藥品應(yīng)當(dāng)報告該藥品的所有不良反應(yīng)；其他國產(chǎn)藥品，報告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)進口藥品自首次獲準(zhǔn)進口之日起5年內(nèi)，報告該進口藥品的所有不良反應(yīng)；滿5年的，報告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)三、藥品不良反應(yīng)報告范圍第41頁,共82頁，星期六，2024年，5月藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的作用臨床試驗?zāi)馨l(fā)現(xiàn)的多是劑量依賴性的急性不良反應(yīng)，一些少見或罕見的不良反應(yīng)只能在上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)在藥物的研發(fā)和應(yīng)用過程中更強調(diào)藥效，而忽略了對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)新的、特別是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病，如1961年“反應(yīng)?！笔录幬锊涣挤磻?yīng)監(jiān)測是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)和藥源性疾病的主要方法。如氯氮平(clozapine)引起的粒細胞缺乏癥和中性粒細胞減少癥迄今沒有任何方法可以預(yù)測這些不良反應(yīng)，只有在臨床應(yīng)用中達到一定數(shù)量的病人后才能被發(fā)現(xiàn)四、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方法第42頁,共82頁，星期六，2024年，5月指國家或地區(qū)通過設(shè)立專門的ADR登記處，成立有關(guān)ADR的專門委員會或監(jiān)測中心，收集、整理及分析自愿呈報的ADR資料，并負責(zé)資料反饋用一份非常簡單和容易填寫的表格向ADR中心呈報ADR收集藥品不良反應(yīng)最經(jīng)濟的方法是藥品安全監(jiān)測的基石是目前被各國廣泛采用的上市后監(jiān)測手段(一)自愿呈報制度(spontaneousreportingsystem,SRS)第43頁,共82頁，星期六，2024年，5月自愿呈報系統(tǒng)是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，包括正式志愿呈報和非正式志愿呈報，監(jiān)測范圍廣、時間長、監(jiān)測早，可及早形成假說、使ADR得到早期警告，占極重要位置，經(jīng)濟，但漏報率高等第44頁,共82頁，星期六，2024年，5月目的：對新上市藥品進行主動監(jiān)測，以彌補自愿報告制度的不足方法：收集新上市藥品的若干處方，然后要求處方醫(yī)生填寫問卷，回答有關(guān)患者的一系列問題，包括任何新的診斷、任何原因的就醫(yī)或住院、任何可疑的藥物反應(yīng)或任何需要記入病歷的主訴等(二)

處方事件監(jiān)測(prescriptioneventmonitoring,PEM)第45頁,共82頁，星期六，2024年，5月指在一定的時間、一定范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)所發(fā)生的藥品不良反應(yīng)及藥品利用情況進行詳細記錄，來探討藥品不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律在一定時間、一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的的不同，進行病源性和藥源性的監(jiān)測，可采取重點醫(yī)院監(jiān)測和重點藥物監(jiān)測(三)

醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)第46頁,共82頁，星期六，2024年，5月運用流行病的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的應(yīng)用科學(xué)即藥物流行病學(xué)常用方法：如病例對照研究、隊列研究可判斷出藥品和藥品不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強度，計算出藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率(四)

藥物流行病學(xué)調(diào)查第47頁,共82頁，星期六，2024年，5月計算機監(jiān)測通常指用計算機收集、貯存和處理與可疑藥品不良反應(yīng)有關(guān)的患者的臨床信息、實驗室檢查、用藥情況，或提出一些警告性的信號，再由專業(yè)人員對計算機篩選的藥品不良事件進行分析、評價，最后確定是否為藥品不良反應(yīng)可提高ADR/ADE報告率記錄聯(lián)結(jié)通過一定方式將各種信息聯(lián)結(jié)起來，可能發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，能監(jiān)測大量人群，可能發(fā)現(xiàn)罕見的ADR記錄應(yīng)用指在一定范圍通過記錄使用研究藥物的每個病人的所有相關(guān)資料提供沒有偏性的抽樣人群，了解ADR在不同人群的發(fā)生情況，計算ADR發(fā)生率(五)

計算機監(jiān)測第48頁,共82頁，星期六，2024年，5月1．時間相關(guān)性，指用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系這種不良事件(adverseevent)是否發(fā)生在被懷疑的藥物應(yīng)用之后及用藥期間；藥源性疾病發(fā)生于用藥之后，用藥時間與發(fā)病時間的這種先后關(guān)系有診斷意義發(fā)病的潛伏期：A型反應(yīng)決定于致病藥物的藥動學(xué)和藥理作用特點。B型反應(yīng)，可根據(jù)該藥物的變態(tài)反應(yīng)的特點或藥物遺傳學(xué)來判斷其潛伏期第3節(jié)藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定依據(jù)及評定方法

一、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定依據(jù)第49頁,共82頁，星期六，2024年，5月2．文獻合理性，指與現(xiàn)有資料(或生物學(xué)上的合理性)是否一致，即從其他相關(guān)文獻中已知的觀點看因果關(guān)系的合理性既往史，以前對該反應(yīng)的結(jié)論性報告，即在動物試驗或臨床研究和應(yīng)用中已經(jīng)肯定過的反應(yīng)，有診斷意義；否則要進行詳細研究，以確定新發(fā)生或新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，尋找可能原因及藥理學(xué)基礎(chǔ)，以解釋和確定其相關(guān)性只有來源于專業(yè)學(xué)術(shù)刊物或出版物的資料才有一定的可信度；不要單純依賴說明書或大型教科書；不要只參照刊物最新發(fā)表的病例報告；文獻資料較少的新藥，可參考同類藥物報道第50頁,共82頁，星期六，2024年，5月3．撤藥試驗(dischallenge)和特異性治療，在停止使用被懷疑的藥物或者是用了特異性對抗藥后可否改善，如是則二者間存在因果關(guān)系的可能性大未采取措施即改善，應(yīng)考慮是否出現(xiàn)了耐受性采取措施后即改善，應(yīng)區(qū)別措施的結(jié)果還是病理變化的結(jié)果采取措施后未改善，有些不良反應(yīng)是不可逆的損害第51頁,共82頁，星期六，2024年，5月4．再次用藥結(jié)果，激惹現(xiàn)象(rechallenge)，再次使用被懷疑的藥物后(包括皮試)這種不良反應(yīng)又發(fā)生，停藥再次消失，則二者間確實存在因果關(guān)系對于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，實施再暴露在倫理上不可再次用藥應(yīng)據(jù)藥動學(xué)參數(shù)，待藥物在體內(nèi)完全消除后再進行同時中斷兩種使用的藥物，再暴露其中一個藥物如果再次用藥沒有出現(xiàn)以前相同癥狀，則根據(jù)是否能用現(xiàn)有理論來解釋如能，則存在因果關(guān)系如不能，則懷疑或否定存在因果關(guān)系第52頁,共82頁，星期六，2024年，5月5．影響因素甄別，與并用藥物作用、患者病情進展和其他治療措施相關(guān)詢問病史，尋找是否存在影響或干擾這種因果關(guān)系的因素，如飲食因素、環(huán)境因素、實驗室檢查等排除診斷，是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應(yīng)，如原疾病、原手術(shù)或診斷操作等造成的后果同時存在的其他藥物所致，幾種藥物的不良相互作用，原患疾病或其他原有疾病或并發(fā)癥引起，其他治療方法的影響(放、化療)，患者的心理作用第53頁,共82頁，星期六，2024年，5月5．影響因素甄別，與并用藥物作用、患者病情進展和其他治療措施相關(guān)詢問病史，尋找是否存在影響或干擾這種因果關(guān)系的因素，如飲食因素、環(huán)境因素、實驗室檢查等排除診斷，是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應(yīng)，如原有疾病、原先手術(shù)或診斷操作等造成的后果同時存在的其他藥物所致，幾種藥物的不良相互作用，原患疾病或其他原有疾病或并發(fā)癥引起，其他治療方法的影響(放、化療)，患者的心理作用第54頁,共82頁，星期六，2024年，5月6．以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)7．藥物劑量增加或降低時，反應(yīng)是否也隨之加重和改善8．應(yīng)用安慰劑后，這種反應(yīng)是否仍然發(fā)生9．治療藥物監(jiān)測(TDM)，從血液或其他體液內(nèi)檢測到可引起毒性的藥物濃度是很重要的證據(jù)10．反應(yīng)是否被任何客觀證據(jù)證實第55頁,共82頁，星期六，2024年，5月因果關(guān)系評價：最關(guān)鍵、最困難微觀評價和宏觀評價(一)微觀評價：指具體的某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的判斷，即個案因果關(guān)系判斷常用Karch和Lasagna評定方法被視為基本準(zhǔn)則因果關(guān)系的關(guān)聯(lián)度(degreeofprobability)1．肯定(definite)①合理的時間順序；②停藥后反應(yīng)停止；重新用藥，反應(yīng)再現(xiàn)；③符合被懷疑藥品的不良反應(yīng)；④從體液或組織內(nèi)測得的藥物濃度得到證實；⑤不能由病人的疾病所解釋二、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定方法第56頁,共82頁，星期六，2024年，5月2．很可能(propable)①合理的時間順序；②符合藥品已知的不良反應(yīng)；③經(jīng)停藥證實，但未經(jīng)再給藥證實；④不能由所患疾病來解釋3．可能(possible)①有合理的時間順序；②與已知藥品不良反應(yīng)符合；③患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果4．可疑(conditional)①時間順序合理；②與已知藥品不良反應(yīng)僅有一定的相符性；③不能以疾病來解釋5．不可能不符合上述各項指標(biāo)第57頁,共82頁，星期六，2024年，5月肯定：時間順序合理；停藥后反應(yīng)停止，或迅速減輕或好轉(zhuǎn)；再次很可能可能可能無關(guān)待評價無法評價國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心(1999年)肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價第58頁,共82頁，星期六，2024年，5月貝葉斯(Bayes)不良反應(yīng)法非規(guī)則方法計分推算法(Naranjo法)10項指標(biāo)基本同上；是、否、不知道>=9分，肯定；5-8分，很可能；1-4分，可能<=0分，可疑第59頁,共82頁，星期六，2024年，5月（二）宏觀評價方法宏觀評價，指通過運用流行病學(xué)的研究手段和方法來驗證或駁斥某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的假說；又稱數(shù)據(jù)集中后評價，即收到一批同類報告后，經(jīng)系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評價，可產(chǎn)生藥物警戒信號、采取措施等信號出現(xiàn)期:從不良反應(yīng)潛伏到發(fā)現(xiàn)疑問信號加強期：數(shù)據(jù)積累加速，對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測有重要意義信號評價期：大量信號產(chǎn)生需對該產(chǎn)品采取相應(yīng)措施的時期第60頁,共82頁，星期六，2024年，5月描述性研究；分析性研究；實驗性研究1.病例報告是單個病人暴露(expose)某種藥物并產(chǎn)生某種ADR的報告2.病例系列(casereporsandcaseseries)是對曾暴露相同藥物的一批病人的臨床結(jié)果(某種ADR)進行評價和描述形成的報告二者對于形成藥物安全信號是非常有用的，但通常均難以確定藥物與ADR的因果關(guān)系，也不能定量評估ADR的發(fā)生率第4節(jié)藥物流行病學(xué)在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中的意義第61頁,共82頁，星期六，2024年，5月3.安全趨勢分析(analysisofseculartrends)：檢查在出現(xiàn)某種ADR的病人中使用某種藥物的趨勢，推測使用該藥物可能是導(dǎo)致ADR發(fā)生的原因，同時檢查某種疾病(或結(jié)果)發(fā)生的趨勢，推測這種結(jié)果是由所發(fā)生的ADR造成的，檢查這兩種趨勢是否相符該方法對于快速提供支持或反對某種假設(shè)的證據(jù)是極有用的，但缺少有關(guān)個體的資料，難以控制其中的混淆因素，使結(jié)果容易被誤解第62頁,共82頁，星期六，2024年，5月4.病例對照研究(case-controlstudies)是一種回顧性研究，是將患有某種特殊疾病(懷疑由藥物引起的ADR)的病例組與未患該疾病的對照組進行比較，找出兩組先前藥物暴露的差異，研究前者使用可疑藥物的幾率是否更高，可疑藥物在病例組的暴露率與對照組比較，如果差異有顯著性意義，說明ADR與可疑藥物的相關(guān)成立優(yōu)點：1)一次調(diào)查，可研究多種危險因素；2)所需研究對象較少，可較快進行，尤宜于罕見或潛伏期很長的ADR的研究；3)可利用已有資料，方法簡便、快速、費用低缺點：難以找到相匹配的合適對照組；受記憶影響；資料遺漏第63頁,共82頁，星期六，2024年，5月5.隊列研究(cohortstudies)對曾暴露于某特殊藥物的人群和未暴露該藥物的人群中發(fā)生一種或多種ADR的頻率進行比較所作的研究，可以是前瞻性的或回顧性的或二者兼有優(yōu)點：1)可計算ADR的發(fā)生率，對發(fā)生ADR的危險程度進行精確的評估；2)可對多種ADR結(jié)果進行研究；3)可提供無偏差的藥物暴露資料；4)病例選擇偏差的可能性較病例對照研究少缺點：難以收集大量病例；成本較高；前瞻性隊列研究需若干年才能完成；回顧性研究結(jié)果可能存在偏差第64頁,共82頁，星期六，2024年，5月5.meta分析法(meta-analyses)是系統(tǒng)評估臨床試驗資料的一種極有用的方法，通常主要用于藥物治療療效的評估，也可用于系統(tǒng)地研究藥品不良反應(yīng)該方法增加了在檢測不同處理間差異的統(tǒng)計效率，但在檢出發(fā)生的罕見事件方面仍顯不足第65頁,共82頁，星期六，2024年，5月第66頁,共82頁，星期六，2024年，5月一、藥源性疾?。╠rug-induceddisease）又稱藥物誘發(fā)性疾病，指人們在應(yīng)用藥物預(yù)防、治療和診斷疾病時，由藥物引起的人體組織器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害，出現(xiàn)生理功能、生化代謝紊亂和組織結(jié)構(gòu)變化等不良反應(yīng)，由此產(chǎn)生臨床過程(癥狀、體征)的疾病，是藥品不良反應(yīng)在一定條件下產(chǎn)生的較為嚴(yán)重的后果，是醫(yī)源性疾病的主要組成部分包括藥物在正常用法情況下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)；由于超量、誤服、錯用及不正常用藥引起的疾病但一般不包括藥物過量導(dǎo)致的急性中毒第5節(jié)藥品不良反應(yīng)與藥源性疾病第67頁,共82頁，星期六，2024年，5月按病因?qū)W分類：A型和B型藥品不良反應(yīng)按病理學(xué)分類：功能性改變、器質(zhì)性改變按量效關(guān)系分類：量效關(guān)系密切型(A型)、量效關(guān)系不密切型(B型)、長期用藥治病型、藥物后效應(yīng)型按給藥劑量及用藥方法分類：與劑量有關(guān)的、與劑量無關(guān)的、與用藥方法有關(guān)的(反跳現(xiàn)象、聯(lián)合用藥、給藥途徑及方法不當(dāng))按藥理作用及致病機制分類：由藥物的藥理作用增強或毒副作用所致者、由藥物的異常性和病人的異常性所致的意外特異性的、由藥物相互作用所致的、由于藥物的雜質(zhì)、異常性及污染所致的藥源性疾病按發(fā)病的快慢或所累及的器官系統(tǒng)分類一、藥源性疾病的分類第68頁,共82頁，星期六，2024年，5月(一)患者因素年齡：嬰幼兒、老年人性別：男、女遺傳：乙?；x異常、G6PD缺陷、紅細胞生化異常、其他異常遺傳素質(zhì)者基礎(chǔ)疾?。喝缏愿?、腎疾病過敏反應(yīng)不良生活方式，如飲酒、吸煙等二、誘發(fā)藥源性疾病的因素(二)藥物因素與藥理作用有關(guān)的因素：本身的作用、副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、致癌、致畸、致突變藥物相互作用因素：配伍變化、藥動學(xué)相互作用、藥效學(xué)相互作用藥物制劑因素：溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、染色劑、降解產(chǎn)物、污染物等藥物的使用：劑量過大、療程過長、用藥途徑及配伍不當(dāng)重復(fù)用藥、忽視注意事項及禁忌癥，如慶大霉素、順鉑第69頁,共82頁，星期六，2024年，5月(一)藥源性疾病的診斷1.追溯用藥史認(rèn)真仔細詢問病情和用藥史2.確定用藥時間、用藥劑量和臨床癥狀發(fā)生的關(guān)系不同的藥源性疾病其癥狀出現(xiàn)時間各異，如青霉素過敏性休克用藥后數(shù)秒即出現(xiàn)，而藥源性肝炎約見于用藥后1個月多數(shù)情況下癥狀可隨用藥劑量增減而加重或減輕，也要注意特異質(zhì)反應(yīng)和過敏反應(yīng)的癥狀與用藥劑量無關(guān)系三、藥源性疾病的診斷和治療第70頁,共82頁，星期六，2024年，5月3.詢問用藥過敏史和家族史尤其是特異體質(zhì)的患者甚至其家族成員4.排除藥物以外的因素只有排除原發(fā)病、并發(fā)癥、繼發(fā)癥、患者的營養(yǎng)狀況及環(huán)境因素的影響后才能確診為藥源性疾病5.致病藥物的確定從時間相關(guān)性、文獻合理性、撤藥結(jié)果、再次用藥結(jié)果、影響因素甄別等方面考慮基本做法是根據(jù)用藥順序確定最可疑的致病藥物，并停用最可疑藥物或相互作用的藥物，根據(jù)停藥后的癥狀變化情況等予以確定第71頁,共82頁，星期六，2024年，5月6.必要的實驗室檢查依據(jù)藥源性疾病的臨床特征檢查：嗜酸性粒細胞計數(shù)、皮試、致敏藥的免疫學(xué)檢查、TDM或激發(fā)試驗根據(jù)病情檢查受損器官系統(tǒng)及其受損程度，如體格檢查、器官系統(tǒng)功能檢查、生化、心電圖和影像學(xué)檢查7.流行病學(xué)調(diào)查有些藥源性疾病只能通過流行病學(xué)調(diào)查方能確診如霍亂患者使用慶大霉素后出現(xiàn)急性腎衰，因使用慶大霉素的患者腎衰發(fā)病率是未用者的5倍第72頁,共82頁，星期