藥物不良反應與循證

關于藥物不良反應與循證12第一節(jié)概述

（1）與藥物應用有關的不良事件（adverseevent）或不良體驗（adverseexperience）稱藥源性疾病。藥物不良反應（adversedrugreaction，ADR）一般指合格藥物在正常的用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。包括副作用毒性反應、特異質(zhì)反應、過敏反應、致畸、致癌、致突變反應和依賴性等。不包括藥物濫用和治療錯誤。第2頁,共43頁，星期六，2024年，5月3概述

（2）藥物不良反應分為：量效關系密切型（A型反應）量效關系不密切型（B型反應）反應停（Phocomelia）左旋咪唑播散性多灶性腦炎

第3頁,共43頁，星期六，2024年，5月4概述

（3）據(jù)WHO在發(fā)展中國家調(diào)查表明，近年因藥物不良反應入院者占5.0％，有10％～20％的住院病人容易患藥源性疾病，約有近

1／3死亡病例是因藥物不良反應所致。第4頁,共43頁，星期六，2024年，5月5概述

（4）藥物不良反應引起了很多發(fā)達國家政府的重視，采取了必要的監(jiān)察、報告制度。我國八十年代開始了藥物不良反應的監(jiān)測：

1983年建立“藥物不良反應監(jiān)察報告制度”；

1984年頒布藥物管理法；

1998年正式加入WHO國際藥物監(jiān)測計劃；

1999年發(fā)布了《藥物不良反應監(jiān)測管理辦法（試行）》。第5頁,共43頁，星期六，2024年，5月6概述

（5）國家對藥物的不良反應實行逐級、定期報告制度。嚴重和罕見的藥物不良反應隨時報告，必要時可以越級報告。

第6頁,共43頁，星期六，2024年，5月7第二節(jié)藥物不良反應的診斷

藥物不良反應是用藥后發(fā)生的不良事件，為一系列的癥狀體驗、體征和異常輔助檢查結果，臨床表現(xiàn)非常復雜。疾病本身的進展也會伴隨著一系列臨床變化，病人可能同時服用其它藥物，準確的確定藥物與不良反應關系并非易事，這屬于病因學研究的范疇。第7頁,共43頁，星期六，2024年，5月8一、臨床流行病學關于病

因學研究的評價標準

從群體研究出發(fā)對病因學研究提出九條評價標準。

第8頁,共43頁，星期六，2024年，5月91．病因學研究結果是否

源于真正的人體試驗？隨機盲法對照臨床試驗；隊列研究；病例對照研究；斷面調(diào)查;系列病例報告;個案病例報告。

第9頁,共43頁，星期六，2024年，5月102．病因學研究的因果

相關性如何？相對危險度（relativerisk；RR）；歸因危險度（attributablerisk；AR）；病因學分數(shù)（etiologicfraction；EF）；比值比（oddsratio）。是否具有顯著性統(tǒng)計學意義；是否具有臨床意義。第10頁,共43頁，星期六，2024年，5月113．在不同研究中病因學

結論是否一致？真實的病因學聯(lián)系一定會在不同的地區(qū)、不同單位、不同研究者、和不同設計方式的同類研究中再現(xiàn)，其病因學聯(lián)系強度大小可能不同，但其趨勢應該是一致的。

第11頁,共43頁，星期六，2024年，5月124．在病因學研究中因果

效應時序是否確切？先因后果的時相順序是判斷因果關聯(lián)的基本標準。需要嚴密的動態(tài)隨訪。之所以前瞻性隨機對照研究及隊列研究的結論比較可靠，首先就是因為其時相關系明確。

第12頁,共43頁，星期六，2024年，5月135．致病因素是否有

劑量效應關系？如果藥物劑量加大，藥物不良反應隨之加重，停藥則不良反應消失,再給藥物，不良反應又重現(xiàn)則直接證明了藥物與不良反應之間的病因學聯(lián)系。

第13頁,共43頁，星期六，2024年，5月146．病因學研究是否符合

流行病學的規(guī)律？從群體角度探討可疑因素與所致疾病的聯(lián)系。例如，s隨著某種藥物在社區(qū)中銷量的增長，某種疾病發(fā)病率與患病率隨之增高，或者是相反的趨勢，二者密切相關，說明存在著某種病因學關聯(lián)。第14頁,共43頁，星期六，2024年，5月157．病因學效應的生物學

依據(jù)是否充分？某種因素的致病效應是否是通過動物實驗、細胞生物學、分子生物學、免疫學、微生物學等基礎研究得到證實。

第15頁,共43頁，星期六，2024年，5月168．病因的致病效應是否特異？主要強調(diào)致病效應的專一性，即某種致病因素只能引起某一種特殊的疾病。第16頁,共43頁，星期六，2024年，5月179．被研究的因果效應與

其他研究是否類似？如：已知甲硝唑口服引起惡心、嘔吐等不良反應，那么，口服了化學結構類似的替硝唑時也發(fā)生消化道反應，則很可能是替硝唑引起的不良反應。上述九條原則，主要適用于評價有關病因學的群體研究。在評定藥物不良反應時，常要求個體化評定藥物與不良反應之間的關系，早期診斷，及時的予以合理的治療。因此要強調(diào)這種病因學關聯(lián)的臨床藥理學及藥物流行病學特點。第17頁,共43頁，星期六，2024年，5月18上述九條原則，主要適用于評價有關病因學的群體研究。在評定藥物不良反應時，常要求個體化評定藥物與不良反應間的關系，早期診斷，及時的予以合理的治療。因此，要強調(diào)這種病因學關聯(lián)的臨床藥理學及藥物流行病學特點。第18頁,共43頁，星期六，2024年，5月19

二、個體診斷藥物不良反應

藥物的不良反應具有突發(fā)性、難以準確預計的特點。既可能發(fā)生在近期，也可能發(fā)生在遠期，既可能是稍縱即逝，又可能是一現(xiàn)再現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。有可能發(fā)生于多個器官和系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)的復雜性往往超過了主治醫(yī)生的專業(yè)知識范圍。既需要在前瞻性研究中即時做出觀察和判斷，又需要回顧性的分析判斷。第19頁,共43頁，星期六，2024年，5月20臨床發(fā)生的不良事件，可根據(jù)以下五個要點判斷是否與藥物有關（adversedrugevent，ADE）以及是否某種藥物引起的藥物不良反應（adversedrugreaction，ADR）。

第20頁,共43頁，星期六，2024年，5月1．開始用藥時間與可疑ADR出現(xiàn)的時間是否具有合理的先后關系？2．停止使用被懷疑藥物（撤藥試驗或去激發(fā)，dischallenge）或減少劑量時不良反應是否消失或減輕？3．再次使用被懷疑的藥物后（激發(fā)試驗，rechallengetest），是否重新出現(xiàn)這種不良反應？第21頁,共43頁，星期六，2024年，5月4．該藥物不良反應是否類似動物試驗或臨床研究中已經(jīng)肯定過的反應，符合該藥已知的ADR類型？如果肯定，則藥物與不良反應之間有確切因果關系。是否考慮了混雜因素，如：合并藥物的作用；病人的臨床狀況；其他療法的影響等。第22頁,共43頁，星期六，2024年，5月23

第三節(jié)藥物不良反應據(jù)證

真實性的評價在使用藥物進行治療時，特別是應用新藥和新藥臨床試驗中，要密切觀察藥物的不良反應，全面系統(tǒng)的收集有關藥物的不良反應證據(jù)十分重要。藥物不良反應的證據(jù)，首先要對其真實性進行評價。以下四個標準可供評價參考。第23頁,共43頁，星期六，2024年，5月1．治療措施導致不良反應的研究方法隨機對照試驗可使已知的或未知的重要因素在兩組間均勻分布，其結論是真實的。但是不良反應發(fā)生率較小時，單個隨機對照試驗難以發(fā)現(xiàn)。對于發(fā)生率很低的不良反應，首先從系統(tǒng)評價（systematicreview）中查找證據(jù)，如果沒有系統(tǒng)評價或隨機對照試驗的證據(jù)，要從非試驗性研究中收集證據(jù)。第24頁,共43頁，星期六，2024年，5月25隊列研究僅次于隨機對照試驗。但由于研究對象不是隨機分配，影響藥物不良反應發(fā)生的重要因素在兩組間可能存在很大差異，需要用統(tǒng)計學方法校正混雜因素，進行分層分析或多元分析。隊列研究的結果，要注意是否正確應用統(tǒng)計學方法對可能的影響因素進行了校正，否則對其結果應持懷疑態(tài)度。對于少見或潛伏期很長的不良反應，因資料收集較困難，隊列研究的可行性較差，可采用病例一對照研究。第25頁,共43頁，星期六，2024年，5月26病例一對照研究中，混雜因素的影響更突出，對某些混雜因素難以校正。因此，對治療措施或藥物嚴重、獨特的不良反應結論應更慎重。如：孕婦服用反應停導致新生兒發(fā)生海豹肢畸形等，個別病案報告可提供有價值的重要研究線索，但要得出結論必須在保證可行性的前提下，進一步采用論證強度高的設計方案予以證實。第26頁,共43頁，星期六，2024年，5月

2．不同研究組對發(fā)生不良反應

采用的測量方法是否相同？

3．隨訪時間是否足夠長？

失訪率？第27頁,共43頁，星期六，2024年，5月284．因果關系是否符合病因學

研究的一般規(guī)律？先用藥后發(fā)生不良反應發(fā)生（時相關系）；增加劑量、延長服藥時間可增加不良反應的發(fā)生頻率和嚴重程度剛量（效應關系）；ADRS可逆時，中止用藥不良反應緩解或消除，重新使用該藥時不良反應加重或再現(xiàn)；在不同人群、不同場所、采用不同研究方法，藥物與不良反應間的關系一致（一致性）；因果關系具有生物學意義等。第28頁,共43頁，星期六，2024年，5月29如果臨床證據(jù)滿足上述標準可進一步判斷藥物與不良反應間因果關系的強度，否則該臨床證據(jù)的真實性值得懷疑。如果證據(jù)來自系統(tǒng)評價，那么還應該評價系統(tǒng)評價真實性的指標。第29頁,共43頁，星期六，2024年，5月30第四節(jié)藥物不良反應重要性的評價判斷證據(jù)的重要性是指確定藥物與不良反應間聯(lián)系的強度。根據(jù)不同研究設計方案采用不同的指標，隨機對照試驗和隊列研究為相對危險度（relativerisk；RR），病例一對照研究為相對危險度比值比（oddsratio；OR）。

第30頁,共43頁，星期六，2024年，5月31

RR、OR值多大才有重要

臨床價值？取決于三方面：

l．RR、OR值應大于1，其95％可信區(qū)間不應包括

1在內(nèi)。因RR＝l或

OR＝l

表示接受此藥與否，發(fā)生不良反應的危險性相同，換言之，如果病員出現(xiàn)某種不良反應與使用的藥物沒有直接關系。第31頁,共43頁，星期六，2024年，5月322．研究的設計類型、研究的設計方案不同，受偏倚影響程度各異，因而RR值或OR值大小的意義也不同。臨床研究樣本較小時，發(fā)生不良反應的危險度比值比在病例—

對照研究中OR＞4，隊列研究中相對危險度RR＞3有一定意義，而隨機對照研究中，由于偏倚更少，RR95％可信區(qū)間不包括正值即有意義。但對嚴重危及生命的不良反應，OR或RR小于上述數(shù)值也有進一步深入研究的必要。第32頁,共43頁，星期六，2024年，5月333．敏感性分析—應用可疑混雜因素調(diào)整后RR值或OR值穩(wěn)定嗎？如果

RR或OR值明顯減少，則其重要性值得懷疑，如穩(wěn)定或反而升高，則說明混雜因素不能解釋此種危險性。第33頁,共43頁，星期六，2024年，5月34但RR或OR值的大小并不能表示其臨床重要性。為幫助臨床醫(yī)師決策，可計算發(fā)生一例不良反應需治療的病例數(shù)（numberneededtoharm；NNH），計算方法同NNT。隨機對照試驗和隊列研究的NNH為絕對危險度的倒數(shù)。如：有一隊列研究探索非甾體類抗炎藥與消化道出血的關系，RR值為2，絕對危險度為

005％，NNH為2000，即治療2000例才有一例發(fā)生胃腸道出血。第34頁,共43頁，星期六，2024年，5月35病例對照研究按以下公式計算NNH：［1－PEER×（1－OR）］/［（1－PEER）×PEER×（

l－OR）］式中PEER（patient’sexpectedeventrate；PEER）為未暴露組不良反應發(fā)生率第35頁,共43頁，星期六，2024年，5月36第五節(jié)疾病在治療中發(fā)生

不良反應證據(jù)的應用應用有關不良反應的研究結果，從四方面進行考慮：

第36頁,共43頁，星期六，2024年，5月37

1．文獻報告的結果是否適合你治療的病人例如：20世紀70年代口服避孕藥婦女發(fā)生血栓性靜脈炎的危險性不適用于20世紀90年代的患者，因為目前避孕藥的雌激素的劑量已大大的降低了。第37頁,共43頁，星期六，2024年，5月38

2．估計治療的不良反應對你的病人的影響

確定你的病人發(fā)生不良反應可能性與文獻報告病人發(fā)生不良反應可能性的比值（F），用文獻報告的NNH的結果除以F，即得到你的病人發(fā)生不良反應的NNH。如：使用非甾體類抗炎藥，你的病人發(fā)生胃腸道出血的可能性是一隊列研究中研究對象的4倍，隊列研究的NNH為2000，則你的病人的NNH=2000／4=500，即，每治療500例病人可能有1例發(fā)生胃腸道出血。

第38頁,共43頁，星期六，2024年，5月39

3．確定你自己病人的要求對具體病人進行治療決策時可根據(jù)病人意見改變F值，然后將NNH與NNT進行比較。如：使用抗凝劑治療深部靜脈栓塞，如果病人認為發(fā)生顱內(nèi)出血的嚴重性是發(fā)生靜脈栓塞的2倍，則F