藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

關(guān)于藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性構(gòu)效關(guān)系

（Structure-activityrelationship,SAR）SAR：Studyontherelationshipbetweenstructureandactivityofmedicine.構(gòu)效關(guān)系：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間的關(guān)系。藥物從給藥到產(chǎn)生藥效是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。隨著對(duì)藥物作用機(jī)理研究的深入，人們建立化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性之間的直接關(guān)系是十分艱巨的。將藥物在體內(nèi)作用過程分為三個(gè)階段，容易建立化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性之間關(guān)系。第2頁,共82頁，星期六，2024年，5月

藥物作用過程的三個(gè)階段過程分類藥劑相Parmacenticalphase藥動(dòng)相Parmaco－kineticphase

藥效相Parmaco－dynemicphase

發(fā)生過程藥物的釋放吸收、分布和消除(代謝及排泄）藥物-受體在靶組織的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)第3頁,共82頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)藥物的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系一、影響藥物活性的主要因素(MainFactorsAffectingPharmaceuticalActivity)藥物按作用方式可分為結(jié)構(gòu)非特異性藥物(StructurallyNonspecificDrugs)

結(jié)構(gòu)特異性藥物(StructurallySpecificDrugs)第4頁,共82頁，星期六，2024年，5月結(jié)構(gòu)非特異性藥物

(StructurallyNonspecificDrugs)

結(jié)構(gòu)非特異性藥物產(chǎn)生某種藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用，而是取決于藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)，對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的要求并無特異性。例如全身吸入麻醉藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可有很大的差異，麻醉強(qiáng)度與分配系數(shù)成正比?？顾崴幨侵泻臀改c道的鹽酸產(chǎn)生治療作用。第5頁,共82頁，星期六，2024年，5月結(jié)構(gòu)特異性藥物

(Structurelyspecificdrugs)臨床應(yīng)用的大多數(shù)屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物，是研究的重點(diǎn)。結(jié)構(gòu)特異性藥物指其化學(xué)結(jié)構(gòu)特異性，能和機(jī)體的特定受體的相互作用的藥物，產(chǎn)生的生物活性。受體包括所有的生物大分子，如激素和神經(jīng)遞質(zhì)的受體、酶、其它蛋白質(zhì)和核酸。第6頁,共82頁，星期六，2024年，5月藥效團(tuán)（Parmacophore）藥效團(tuán)指在藥物與受體結(jié)合時(shí)，在三維空間上具有的相同的疏水性、電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象。1、具有相同的藥理作用的類似物，它們具有某種基本結(jié)構(gòu)。2、一組化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但它們可以與同一受體以相同的機(jī)理健結(jié)合產(chǎn)生同樣的藥理作用。分類第7頁,共82頁，星期六，2024年，5月第8頁,共82頁，星期六，2024年，5月二、藥物的理化性質(zhì)對(duì)活性的影響藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了藥物的理化性質(zhì)，包括溶解度、分配系數(shù)、解離度、分子間力、氧化還原電位、電子等排、官能團(tuán)之間的距離和立體化學(xué)。藥物的理化性質(zhì)決定了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（包括：吸收、分布、代謝和排泄），從而對(duì)藥物在體內(nèi)作用部位的濃度產(chǎn)生影響。第9頁,共82頁，星期六，2024年，5月1.溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響藥物的溶解度是指藥物在水或有機(jī)溶劑中的溶解度。分配系數(shù)（P）：指藥物在生物相中和水相中分配平衡時(shí)物質(zhì)的量濃度之比。藥物P值或者lgP值越大，則藥物的脂溶性越高。由于藥物P值差別較大，所以藥物分配系數(shù)常用其對(duì)數(shù)lgP表示。第10頁,共82頁，星期六，2024年，5月藥物的水溶性藥物的水溶性對(duì)藥物的劑型、吸收、分布靶點(diǎn)以及活性大小均有直接的影響。容易離子化的藥物可增加其水溶性，所以一般可以成鹽的藥物水溶性大，可以注射給藥而加快吸收速度。藥物可生成的氫鍵越多，分子的水溶性越大。能夠給予或接收氫鍵的功能基（如羥基、氨基、羧基等）會(huì)增加分子的親水性，而不能生成氫鍵的功能基（如烷基、鹵素和芳環(huán)等）會(huì)增加分子的疏水性。第11頁,共82頁，星期六，2024年，5月藥物的活性與lgP關(guān)系（1）藥物的活性往往與其lgP密切關(guān)系。生物膜具有雙脂質(zhì)層的特殊結(jié)構(gòu)，一般來說，脂溶性藥物易吸收。磷壁酸

肽聚糖

細(xì)胞質(zhì)膜

第12頁,共82頁，星期六，2024年，5月中樞興奮藥苯丙胺類和減肥藥氟苯丙胺類口腔吸收與lgP的關(guān)系第13頁,共82頁，星期六，2024年，5月藥物的活性與lgP關(guān)系（2）腦血管為特殊的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，沒有間隙，并與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞緊密結(jié)合，構(gòu)成保護(hù)中樞免受外來異質(zhì)侵入的屏障，即血腦屏障(bloodbrainbarrier)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物必須通過血腦屏障，因此它們的分布取決于藥物的脂溶性。第14頁,共82頁，星期六，2024年，5月中樞藥物巴比妥類藥物的吸收與lgP值關(guān)系有效藥物的分配系數(shù)在0.5～2之間第15頁,共82頁，星期六，2024年，5月一些藥物的分布情況16第16頁,共82頁，星期六，2024年，5月藥物的活性與lgP關(guān)系（3）藥物在血漿與脂肪之間的分布，取決于lgP。lgP

越大，在脂肪中分布越多。因此這種分布影響藥物的作用強(qiáng)度(Potency)和持續(xù)時(shí)間（Duration）。一般藥物的lgP

越大，藥物在血漿中濃度越小，作用的強(qiáng)度降低，作用持續(xù)時(shí)間延長。而超短時(shí)鎮(zhèn)靜催眠藥硫噴妥在生理pH7.4時(shí)的lgP＝2，靜脈注射幾分鐘即穿越血腦屏障，從而迅速催眠，但也容易經(jīng)過再分布，積累于脂肪和肌肉中，使作用持續(xù)時(shí)間短。17第17頁,共82頁，星期六，2024年，5月藥物在體內(nèi)不同部位所需的lgP不同胃腸道吸收：lgP=0.5~2.0血腦屏障：lgP=1.4~2.7皮膚：lgP>2口腔：lgP=4~5.5

脂溶性大的藥物不利于藥物在體內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，所以要求藥物吸收的主要條件是適宜的脂溶性和水溶性。第18頁,共82頁，星期六，2024年，5月2.酸堿性和解離度對(duì)藥效的影響（1）酸堿性和解離度對(duì)藥效的影響藥物的酸堿性是根據(jù)Bronsted-lowry理論判斷，能產(chǎn)生質(zhì)子的物質(zhì)即為酸，能接收質(zhì)子的物質(zhì)為堿。大多數(shù)藥物是弱有機(jī)酸或弱有機(jī)堿。藥物的酸堿性直接影響藥物的藥動(dòng)學(xué)行為和藥效，非常重要。藥物的解離度與其pKa值和溶液介質(zhì)中的pH值有關(guān)。第19頁,共82頁，星期六，2024年，5月酸性藥物對(duì)某一酸性藥物而言，環(huán)境pH值越?。ㄋ嵝栽綇?qiáng)），則未解離藥物[HA]濃度越高。第20頁,共82頁，星期六，2024年，5月堿性藥物對(duì)于某一堿性藥物：環(huán)境的pH值越大即堿性越強(qiáng)，則未解離藥物[B]濃度越高。第21頁,共82頁，星期六，2024年，5月酸堿性藥物的生物活性與環(huán)境pH之間的關(guān)系22

第22頁,共82頁，星期六，2024年，5月第23頁,共82頁，星期六，2024年，5月

巴比妥類藥物在pH7.4時(shí)解離狀況名稱pKa分子態(tài)藥物％離子態(tài)藥物％巴比妥酸4.120.0599.955-苯基巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥8.4090.919.09第24頁,共82頁，星期六，2024年，5月藥物的活性與解離度的關(guān)系藥物的解離度小，使得藥物的分子型濃度增加，有利于藥物的吸收、穿過血腦屏障和在脂肪組織的儲(chǔ)存。藥物的解離度增加，使得藥物的離子型濃度上升，可減少藥物親脂性組織中的吸收。如外周型解痙藥為季銨鹽。解離度過小的藥物，離子濃度下降，不利于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)或與受體結(jié)合，所以要求藥物吸收的主要條件是適宜的解離度。第25頁,共82頁，星期六，2024年，5月（2）藥物離子化程度的預(yù)測(cè)生理pH=7.4戊巴比妥的pKa=8.0第26頁,共82頁，星期六，2024年，5月三、藥物和受體間的相互作用對(duì)藥效的影響結(jié)構(gòu)特異性藥物的活性取決于藥物和受體相互作用，形成復(fù)合物后，才能產(chǎn)生的藥理活性。第27頁,共82頁，星期六，2024年，5月1.藥物與受體的相互鍵合作用對(duì)藥效的影響鍵的類型ΔG/kJ.mol鍵的類型ΔG/kJ.mol共價(jià)鍵-(170~420)氫鍵-(4~29)離子鍵-(21~42)疏水鍵-4偶極鍵-(4~29)范德華力-(2~4)第28頁,共82頁，星期六，2024年，5月（1）共價(jià)鍵藥物與受體的某（些）原子共享一對(duì)或數(shù)對(duì)電子，構(gòu)成共價(jià)鍵合，共價(jià)鍵鍵能很高，除非被體內(nèi)特異性的酶解可使共價(jià)鍵斷裂外，很難恢復(fù)原型，因而此類藥物產(chǎn)生的作用比較持久，是不可逆過程。共價(jià)鍵對(duì)于化學(xué)治療藥是必要的，因?yàn)槿绻≡w（微生物或寄生蟲）的受體與藥物形成共價(jià)鍵，由于其不可逆性，因此產(chǎn)生的持久作用及治療效果。砷、汞和銻類殺蟲劑、β－內(nèi)酰胺類抗生素、酶的自殺性抑制劑和氮芥類烷化劑都是與受體形成共價(jià)鍵。第29頁,共82頁，星期六，2024年，5月（2）疏水鍵（疏水作用）藥物非極性部分不溶于水。因此當(dāng)藥物的非極性基團(tuán)與水形成界面，受體的非極性基團(tuán)也與水形成界面。水在非極性基團(tuán)外整齊排列。當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)相互靠攏時(shí)，將有序的水被排開，導(dǎo)致系統(tǒng)的能量釋放，這種結(jié)合即為疏水作用。第30頁,共82頁，星期六，2024年，5月（3）離子鍵受體分子可與含有相反電荷的藥物分子可生成離子－離子相互作用。離子鍵相對(duì)于其它弱作用力如氫鍵、疏水鍵和電荷轉(zhuǎn)移等作用也是很重要，它可以使藥物－受體的結(jié)合比較牢固和持久。第31頁,共82頁，星期六，2024年，5月受體和藥物的離子基團(tuán)受體：構(gòu)成蛋白質(zhì)和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽鍵后仍有游離羧基，在生理pH條件下部分離解成負(fù)離子；堿性氨基酸殘基如賴氨酸或精氨酸的游離氨基質(zhì)子化成正離子。核酸的磷酸基具有負(fù)電荷。藥物：弱酸或弱堿藥物在生理pH條件下可以解離成離子。第32頁,共82頁，星期六，2024年，5月（4）氫鍵氫原子和電負(fù)性較強(qiáng)的原子(如O、N、F、Cl)成鍵后，可與其它具有孤對(duì)電子的雜原子(如O、S、N)形成氫鍵。第33頁,共82頁，星期六，2024年，5月氫鍵作用藥物與水形成氫鍵，水溶解度增加；藥物分子間或分子內(nèi)形成氫鍵，則水溶解度減少。蛋白質(zhì)和核酸結(jié)構(gòu)中含有N－H和O－H鍵，許多藥物分子中有負(fù)電性原子，可以生成氫鍵。由于氫鍵的形成有嚴(yán)格的空間方向的要求，所以它在藥物與受體相互識(shí)別上過程中起特別重要的作用。第34頁,共82頁，星期六，2024年，5月（5）偶極鍵由于O、N、S和X原子的電負(fù)性和C不同，因而在元素之間的結(jié)合構(gòu)成極化鍵，C電子密度降低，有部分正電荷，雜原子為負(fù)電荷，碳雜原子之間形成偶極距。例如酰胺、酯、酮、醚類均為偶極化合物。第35頁,共82頁，星期六，2024年，5月偶極－偶極鍵和離子－偶極鍵當(dāng)偶極化合物與受體離子間相互作用時(shí)，形成離子－偶極鍵。當(dāng)偶極化合物與受體一些電負(fù)性大的原子（O、N、S等）相互作用時(shí)，由于兩個(gè)原子的不同，形成偶極－偶極鍵。偶極－偶極鍵離子－偶極鍵第36頁,共82頁，星期六，2024年，5月（6）范德華力范德華力是指一個(gè)原子的原子核對(duì)另一個(gè)原子的外圍電子的吸引作用。只有原子間距離為4～６?時(shí)，才出現(xiàn)范德華力，但原子間距離不能進(jìn)一步縮短，是由于空間外廓的限制的靜電斥力所決定。因此，在藥物和受體相互作用中只有非常接近，而且有眾多原子或基團(tuán)時(shí)，方能出現(xiàn)作用。換句話說，范德華力是非特異性的引力，分子越復(fù)雜，原子或基團(tuán)間接觸點(diǎn)越多，引力總和越大。37第37頁,共82頁，星期六，2024年，5月2.藥物結(jié)構(gòu)中的各官能團(tuán)對(duì)藥效的影響堿性弱堿性酸性中性一個(gè)分子可能有多個(gè)官能團(tuán)，因而具有酸和堿的雙重性質(zhì)。環(huán)丙沙星第38頁,共82頁，星期六，2024年，5月（1）烴基的影響在藥物分子中引入烴基，可以影響多種理化性質(zhì)，如溶解度、分配系數(shù)、離解度等。引入一個(gè)亞甲基可使脂溶性增加，lgP值一般增加0.5。引入烴基可降低分子的離解度，特別是位阻大的叔丁基和異丙基，還可因位阻效應(yīng)增加藥物對(duì)代謝的穩(wěn)定性。在藥物設(shè)計(jì)中，為增加親脂性或延長作用時(shí)間，引入苯基或烴基是首選的方法，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。第39頁,共82頁，星期六，2024年，5月（2）鹵素引入鹵素可增加分子的吸電子性誘導(dǎo)效應(yīng)。在苯環(huán)上引入鹵素，可增加脂溶性、代謝阻礙作用等。引入一個(gè)鹵素可使脂溶性增加，P值一般增加4~20。第40頁,共82頁，星期六，2024年，5月

R1R2N(CH3)2COCH3

乙酰丙嗪N(CH3)2CF3

三氟丙嗪1045013吩噻嗪類藥物第41頁,共82頁，星期六，2024年，5月（3）羥基、巰基、磺酸基和羧基引入羥基、巰基、磺酸基和羧基可增加藥物分子的水溶性，也會(huì)影響藥物分子與生物大分子的作用能力。第42頁,共82頁，星期六，2024年，5月羥基脂肪鏈上有羥基取代，毒性下降，一般活性下降。苯環(huán)上羥基取代，活性增加，毒性也相應(yīng)增加。腎上腺素類藥物為含羥基化合物，通過羥基與受體間的氫鍵作用而起作用，酚基被醚化或酯化會(huì)使活性降低。第43頁,共82頁，星期六，2024年，5月巰基巰基和二巰基雖然廣泛存在于天然產(chǎn)物中，分別作為具有高度還原反應(yīng)性能和穩(wěn)定多肽或蛋白質(zhì)立體結(jié)構(gòu)的功能，但作為藥物分子中的取代基則較少應(yīng)用?？ㄍ衅绽肿又泻袔€基，是為了易于與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的輔因子鋅離子發(fā)生配位結(jié)合，但也因此卡托普利的化學(xué)穩(wěn)定性較差。巰基有較強(qiáng)的親核性，可與重金屬離子形成不溶性的螯合物，用作砷、銻和金中毒的解毒劑。44第44頁,共82頁，星期六，2024年，5月酸性基團(tuán)磺酸基－SO3H、磷酸基－PO3H2、羧基－COOH等酸性基團(tuán)是加溶基，尤其在成鹽后可增大藥物的水溶解度，有助于生物活性。磺酸基是強(qiáng)電離性基團(tuán)，它的存在使藥物不能穿越細(xì)胞膜，沒有生物活性。然而某些殺錐蟲藥分子中含多個(gè)磺酸鈉基，是通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)攝入的。藥物分子中引入羧基，增加與受體結(jié)合力。有的藥物羧基是活性所必需的，例如芳乙酸類抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等所含的羧基是必需的。第45頁,共82頁，星期六，2024年，5月（4）醚鍵的影響醚基的鍵角與C-C-C鍵角相近，但因氧原子上有孤對(duì)電子和氧的較強(qiáng)電負(fù)性，可以同其它分子的氫（給予體）形成氫鍵，醚基的存在使分子增加極性，氧原子的親水性和碳原子的親脂性，使醚類化合物在脂-水界面定向排布，因而對(duì)生物效應(yīng)有一定的影響。第46頁,共82頁，星期六，2024年，5月（5）氨基和酰胺基的影響含氨基和酰胺基的藥物能與生物大分子形成氫鍵，活性很好并表現(xiàn)多種特有的生物活性。第47頁,共82頁，星期六，2024年，5月胺類藥物分子中引入堿性基團(tuán)會(huì)產(chǎn)生增溶效應(yīng)，尤其在形成鹽后水溶性更強(qiáng)。堿性基團(tuán)由于極性和可質(zhì)子化形成鹽，難以透過細(xì)胞膜，當(dāng)藥物的pKa大于10，難以經(jīng)被動(dòng)吸收進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。芳伯胺類藥物的生物活性較高，但代謝生成毒性大的羥胺，毒性最大；仲胺次之，叔胺最低。季胺鹽類如膽堿能及抗膽堿能藥物因與受體的負(fù)電荷發(fā)生靜電引力，無中樞作用，口服吸收差。作用快，副作用小第48頁,共82頁，星期六，2024年，5月酰胺基如果藥物分子中含有多個(gè)肽鍵，則可與蛋白質(zhì)或酶分子中肽鍵發(fā)生多重相互作用，因而會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的生物活性。例如多肽類抗生素桿菌肽、粘菌素、放線菌素D、多粘菌素、多桿菌素等肽類抗生素作為細(xì)菌和腫瘤的化學(xué)治療藥用于臨床。第49頁,共82頁，星期六，2024年，5月（6）酯結(jié)構(gòu)的影響將羥基或羧基成酯，制成前藥，藥物的脂溶性增加，易被吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，生物活性增加，作用時(shí)間延長。第50頁,共82頁，星期六，2024年，5月3.藥物分子的電荷分布對(duì)藥效的影響藥物的電性性質(zhì)與特定的受體相匹配，藥物與受體容易形成復(fù)合物，活性增加。第51頁,共82頁，星期六，2024年，5月4.藥物的立體異構(gòu)體對(duì)藥效的影響

TheeffectonpharmalogicactivityofStereochemistry立體因素對(duì)藥理活性的影響包括藥動(dòng)相和藥效相兩個(gè)方面。第52頁,共82頁，星期六，2024年，5月（1）藥物分子中基團(tuán)的距離對(duì)藥效的影響當(dāng)藥物與受體作用時(shí)，一些藥效團(tuán)的特定原子需要與受體的相關(guān)結(jié)合位置相匹配，這些原子間的距離對(duì)它們之間的作用會(huì)產(chǎn)生距離上的互補(bǔ)性。第53頁,共82頁，星期六，2024年，5月（2）幾何異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響分子中存在剛性或半剛性結(jié)構(gòu)部分，如雙健或脂環(huán)，使分子內(nèi)部分共價(jià)健的自由旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的順（Z）反（E）異構(gòu)現(xiàn)象，稱為幾何異構(gòu)。當(dāng)藥物與受體作用時(shí)，一些藥效團(tuán)的特定原子需要與受體的相關(guān)結(jié)合位置相匹配。當(dāng)這些基團(tuán)間的距離發(fā)生改變，往往藥物的活性也會(huì)發(fā)生極大的改變。第54頁,共82頁，星期六，2024年，5月①幾何異構(gòu)具有不同強(qiáng)度活性E第55頁,共82頁，星期六，2024年，5月②幾何異構(gòu)具有不同類型的活性第56頁,共82頁，星期六，2024年，5月（3）對(duì)映異構(gòu)體對(duì)活性的影響

Theeffectonactivityofopticalisomerism）由于分子中存在手性中心，使兩個(gè)異構(gòu)體無法重疊，具有實(shí)物和鏡象的關(guān)系，稱為光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)對(duì)映體。由于生物大分子（酶受體、離子通道等）具有特定的立體結(jié)構(gòu)。當(dāng)含手性中心的藥物的對(duì)映體與生物大分子結(jié)合時(shí)，藥理活性及藥代動(dòng)力學(xué)存在明顯的差異。第57頁,共82頁，星期六，2024年，5月①一種對(duì)映異構(gòu)體有活性，而另一種無活性活性第58頁,共82頁，星期六，2024年，5月②不同的對(duì)映異構(gòu)體具有同類型的活性，但強(qiáng)度有明顯差別左旋體右旋體59第59頁,共82頁，星期六，2024年，5月③光學(xué)異構(gòu)體具有不同類型的活性

右氧丙吩的鎮(zhèn)痛活性是左氧丙吩的6倍，幾乎無鎮(zhèn)咳作用，而左氧丙吩有強(qiáng)烈的鎮(zhèn)咳作用。第60頁,共82頁，星期六，2024年，5月④光學(xué)異構(gòu)體具有等同的活性強(qiáng)度第61頁,共82頁，星期六，2024年，5月⑤兩種對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生相反的作用多巴酚丁胺為心臟β1受體選擇性激動(dòng)劑，用于治療心臟手術(shù)后的排出量低的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭。左旋體激動(dòng)α1受體，產(chǎn)生血管收縮副作用，而右旋體卻拮抗α1受體，所以臨床用消旋體。第62頁,共82頁，星期六，2024年，5月（4）構(gòu)象異構(gòu)體對(duì)活性的影響

TheeffectonactivityofConformationalisomerism)分子內(nèi)各原子和基團(tuán)的空間排列因單健旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動(dòng)態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象，稱為構(gòu)象異構(gòu)。優(yōu)勢(shì)構(gòu)象：藥物和受體相互作用時(shí)，受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物分子會(huì)呈現(xiàn)各種構(gòu)象，能量最低的構(gòu)象，稱為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。藥效構(gòu)象：藥物和受體相互作用時(shí)，能為受體識(shí)別并與受體互補(bǔ)的構(gòu)象，稱為藥效構(gòu)象。第63頁,共82頁，星期六，2024年，5月①相同的一種結(jié)構(gòu)，因具有不同構(gòu)象，可作用不同受體，產(chǎn)生不同性質(zhì)的活性神經(jīng)遞質(zhì)組胺可作用兩種受體，呈現(xiàn)兩種不同激動(dòng)活性，以偏轉(zhuǎn)構(gòu)象作用于H2受體，以反式構(gòu)象作用于H1受體。H2受體H1受體第64頁,共82頁，星期六，2024年，5月②只有特異性的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象才產(chǎn)生最大活性作為柔性分子的多巴胺，可以有多種構(gòu)象體存在，其中一種反式體和兩種歪扭體為主要存在的形式，反式體為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，歪扭體也占有一定的比例，與反式體的能量差僅為4-8kJ／mol。優(yōu)勢(shì)構(gòu)象藥效構(gòu)象65第65頁,共82頁，星期六，2024年，5月③等效構(gòu)象藥物分子的基本結(jié)構(gòu)不同，但會(huì)以相同的作用機(jī)理引起相同的藥理或毒理效應(yīng)，這是由于它們具有共同的藥效構(gòu)象，稱為等效構(gòu)象或構(gòu)象等效性。第66頁,共82頁，星期六，2024年，5月維甲類化合物

全反式維甲酸是調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和維持細(xì)胞正常生長和發(fā)育的外源物質(zhì)，膳食中缺乏維甲類化合物，動(dòng)物會(huì)停止生長，并呈現(xiàn)上皮細(xì)胞惡性病變的趨勢(shì)。維甲酸治療早幼粒白血病開辟了“分化治療”的新領(lǐng)域。但由于維甲酸有較強(qiáng)的毒副作用，限制了臨床應(yīng)用。

67第67頁,共82頁，星期六，2024年，5月1、概念：

前體藥物（簡稱前藥)是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出活性物質(zhì)（即原藥，又稱母藥）以發(fā)揮藥理作用的化合物。二、前體藥物第3節(jié)、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾和改造第68頁,共82頁，星期六，2024年，5月

例:抗精神病藥氟奮乃靜（6-8小時(shí)給藥/次）制成其前藥庚酸酯（2周/次）、癸酸酯（4周/次）。氟奮乃靜癸酸酯稱為癸氟奮乃靜，在體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝將酯鍵水解釋放出原藥氟奮乃靜發(fā)揮藥效，延長了藥物的作用時(shí)間，改進(jìn)了原藥作用時(shí)間短的缺點(diǎn)。

CF3R1R2氟奮乃靜第69頁,共82頁，星期六，2024年，5月

2、前藥修飾的方法

進(jìn)行前藥修飾一般是根據(jù)修飾的目的進(jìn)行設(shè)計(jì)，將藥物（原藥）與暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)（某種無毒的化合物）以共價(jià)鍵相連接形成前藥。前藥在體內(nèi)到達(dá)作用部位后，在酶或非酶（化學(xué)因素）作用下，暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)可逆的斷裂下來，釋放出有活性的原藥發(fā)揮藥理作用，改進(jìn)了原藥的某些缺點(diǎn)。前藥設(shè)計(jì)通常是利用原藥分子中的醇或酚性羥基、羧基、氨基、羰基等與暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)形成酯、酰胺、亞胺等可被水解的共價(jià)鍵。第70頁,共82頁，星期六，2024年，5月（1）消除不適異的制劑性質(zhì)（2）部位特異性（3）前藥增加脂溶性以提高吸收性能（4）增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性（5）增加水溶性（6）延長作用時(shí)間3、前藥的類別第71頁,共82頁，星期六，2024年，5月

掩蓋藥物的苦味（制成水溶性極小的前藥）。例如紅霉素味苦，制成其前藥紅霉素丙酸酯，稱為依托紅霉素，在水中幾乎不溶，為紅霉素的無味口服制劑，更適合小兒服用。

制備前藥，減輕注射部位疼痛刺激。藥物水溶性小，在注射部位沉積致痛，例如氯潔霉素,水溶度3mg/ml,制成前藥氯潔霉素-2-磷酸酯，水溶度≥150mg/ml，注射后無疼痛刺激。

（1）消除不適異的制劑性質(zhì)第72頁,共82頁，星期六，2024年，5月第73頁,共82頁，星期六，2024年，5月（2）部位特異性

部位特異性即提高藥物對(duì)靶部位的選擇性。