新型抗凝藥物研究展望

新型抗凝藥物研究展望靜脈血栓栓塞癥（VTE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心、肺血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%，美國(guó)死亡病例超過29.6萬(wàn)/年，致死性PE在死亡前確診不到50%。國(guó)際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一高凝狀態(tài)惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥血管壁損傷創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化癥留置導(dǎo)管循環(huán)淤滯房顫左心室功能障礙活動(dòng)受限或癱瘓靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素凝血因子同義名稱生理作用病理表現(xiàn)Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，合成減少，凝血時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原缺乏癥時(shí)明顯減少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴(yán)重肝功能障礙時(shí)，合成減少，凝血時(shí)間延長(zhǎng)Ⅲ組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ鈣離子參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進(jìn)凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時(shí)間延長(zhǎng)Ⅴ易變因子；血漿加速球蛋白參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)引起類血友病甲（副血友?。鲅寮铀偾虻鞍滓蜃英蹀D(zhuǎn)變過程的中間產(chǎn)物，作用同因子ⅤⅦ前轉(zhuǎn)變素參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)引起類血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成缺乏時(shí)患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友?、獫{凝血活素成分同上缺乏時(shí)患血友病乙Ⅹ斯多特－拍勞因子參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血漿凝血活素前質(zhì)參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏時(shí)患血友病丙Ⅻ接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3因子作用下與某些血漿凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成內(nèi)源性凝血酶原激活物缺乏時(shí)凝血時(shí)間延長(zhǎng)ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子促進(jìn)纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成

各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn)

Ⅻ

Ⅻa

Ⅺ

Ⅺa

Ⅲ

Ⅸ

Ⅸa

Ⅶa

Ⅶ

Ca2+ⅧⅩ

Ⅹa

Ⅴ

Ca2+

Ⅱ

Ⅱa

(凝血酶原)

(凝血酶)

纖維蛋白原

纖維蛋白血液凝固過程內(nèi)在凝血途徑外在凝血途徑

抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ）蛋白C

(Protein

C,抗凝蛋白C)

ATⅢ

由肝細(xì)胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑.結(jié)構(gòu)中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結(jié)合為復(fù)合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝

抗凝物質(zhì)

抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史Alban.EurJClinInvest2005

有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射VKAs:多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服LMWHs:多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射間接Xa因子抑制劑:

雙靶點(diǎn)，注射直接Xa因子抑制劑

單個(gè)靶點(diǎn)，口服現(xiàn)在DTIs,directthrombininhibitorsATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200830年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s普通肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑10普通肝素并非臨床的最佳選擇ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200840年代華法林進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s華法林并非臨床的最佳選擇ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200880年代低分子肝素進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s低分子肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素/LMWH組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子量肝素抗凝機(jī)制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-117516低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物…理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量無(wú)需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426組織因子內(nèi)源性凝血途徑

Xa因子－理想的作用靶點(diǎn)Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會(huì)影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會(huì)影響正常的止血功能。一分子Xa因子會(huì)催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子對(duì)凝血過程有更多不確定的多效性作用。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時(shí)間(s)凝血酶Xa因子酶稀釋（Enzymedilution）McCart.AnnPharmacotherap2002;36:1042–57

Esmon,ISTH2005

Iekoetal.JThromb

Haemost2004;2:61280年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達(dá)肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426戊糖組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175磺達(dá)肝癸鈉借助抗凝血酶間接抑制Xa因子－只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗(yàn)中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)(2–4.9%vs.

3–5.3%)無(wú)需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)與依諾肝素相比：磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當(dāng)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)在單個(gè)研究中，磺達(dá)肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異在薈萃分析中，磺達(dá)肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組

(2.7%Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra?.Summaryofproductcharacteristics2.TurpieAG,etal.ArchInternMed.2002;162:1833-1840.3.Drugs2004;64(14):1575-1596.ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082000-2008IIa、Xa口服抑制劑進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2006希美加群年因?yàn)楦闻K毒性而撤市2000年阿加曲班

--直接IIa抑制劑化學(xué)合成類藥物，精氨酸衍生物。分子量小，為527，直接進(jìn)入血栓內(nèi)部滅活凝血酶不受年齡、性別、腎功能影響肝臟代謝，糞便、膽汁排出較少藥物干擾作用無(wú)免疫源性，批準(zhǔn)用于HIT、腎功能不全用藥?kù)o脈注射，半衰期45分鐘，持續(xù)靜脈應(yīng)用，目前少量臨床對(duì)比研究2008年達(dá)比加群

--直接IIa抑制劑達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原達(dá)比加群

--直接IIa抑制劑前體藥物達(dá)比加群酯（dabigatran

etexilate）在體內(nèi)完全轉(zhuǎn)化成活性成分達(dá)比加群（dabigatran)終末消除半衰期：

14–17小時(shí)生物利用度：3.5–6.5%與食物之間無(wú)相互作用主要通過腎臟清除(80%)達(dá)比加群與依諾肝素相比

預(yù)防VTE的療效及安全性均相似達(dá)比加群III期臨床試驗(yàn)的匯集分析RE-MODEL:全膝關(guān)節(jié)置換術(shù);40mg依諾肝素一日一次RE-MOBILIZE:全膝關(guān)節(jié)置換術(shù):依諾肝素30mg一日兩次RE-NOVATE:全髖關(guān)節(jié)置換術(shù);40mg依諾肝素一日一次依諾肝素方案達(dá)比加群(220mg)相對(duì)危險(xiǎn),*(95%CI)總VTE,%20.321.31.05

(0.87?1.26)重大VTE,%3.33.00.94

(0.61?1.44)大出血,%1.41.40.94

(0.51?1.75)DatafromWolowaczSEetal.Thromb

Haemost2009;101:77–85.*RandomeffectsanalysisATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子量肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082008年利伐沙班進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s利伐沙班–直接Xa抑制劑利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班：第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xarelto?)

通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)

特異性、競(jìng)爭(zhēng)性直接抑制Xa因子

以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對(duì)血小板聚集無(wú)直接作用，不會(huì)影響止血過程Roehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThromb

Haemost2005;3:514–21.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物利伐沙班具有可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)生物利用度高

(10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值）平均終末半衰期7－11小時(shí)（≥60歲老年人：11－13小時(shí)）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄2/3以無(wú)活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4及P－gp的底物）多次給藥后無(wú)蓄積

無(wú)主要或活性代謝物不受食物影響無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)Kubitza

etal.

EurJClin

Pharmacol2005;

Clin

Pharmacol

Ther2005;Blood2006;Weinz

etal.ISSX2004NSAIDs,non-steroidanti-inflammatorydrug利伐沙班可以固定劑量給藥基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無(wú)需調(diào)整劑量：

年齡(研究范圍：18–94歲)

性別

體重(研究范圍：37–173kg)

輕－中度腎功能損害(50–80

ml/min,輕度損害;30–49ml/min,中度損害)

輕度肝損(Child–PughA)Kubitza

etal.

JClin

Pharmacol2006;

Blood2006;Halabietal.Blood2006;

Mueck

etal.

Clin

Pharmacokinet

2008利伐沙班RECORDIII期系列臨床研究

全髖關(guān)節(jié)置換和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防全世界12,734名患者，每日一次利伐沙班10mg與依諾肝素進(jìn)行了比較雙盲雙模擬，平行對(duì)照設(shè)計(jì)全髖關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次5周全髖關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次

10–14days，隨后給予安慰劑全膝關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素40mg每日一次

10–14天全膝關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mg每日一次

10