羰基催化策略實現(xiàn)芐胺α位的C-H鍵對醛的不對稱加成

正文手性胺是一類非常重要的化合物，在醫(yī)藥、天然產(chǎn)物、精細(xì)化學(xué)品、材料、催化等領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用，發(fā)展手性胺的高效構(gòu)建新策略有重要意義。簡單伯胺，如芐胺，是一類易得的化工原料，其a

C–H鍵的直接官能團(tuán)化是合成手性胺的高效新策略。但該反應(yīng)面臨兩個巨大挑戰(zhàn)：伯胺的NH2基團(tuán)反應(yīng)活性高，嚴(yán)重干擾轉(zhuǎn)化；芐胺的a

C–H鍵酸度極低(pKa

~42.7)，難以活化。羰基催化能促進(jìn)伯胺αC–H鍵的直接不對稱轉(zhuǎn)化，是一種受生物過程啟發(fā)的新型催化模式，已被成功地應(yīng)用于甘氨酸酯的不對稱仿生Mannich反應(yīng)、仿生Aldol反應(yīng)、α-CMichael加成反應(yīng)和α-C烯丙基化等反應(yīng)。然而，到目前為止，該策略主要局限于含有強(qiáng)吸電子基團(tuán)的活化伯胺，例如α-氨基酸酯(pKa~24)、(2-吡啶基)甲胺等。對于惰性伯胺如芐胺的a

C-H鍵的轉(zhuǎn)化還未發(fā)展。近日，上海師范大學(xué)課題組以仿生的手性吡哆醛為催化劑，運(yùn)用羰基催化的策略，突破芐胺a

C–H鍵的反應(yīng)惰性，無需對NH2基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，在溫和條件下實現(xiàn)芐胺a

C–H鍵對醛的不對稱加成，高效構(gòu)建重要化合物手性β-氨基醇。圖1.摘要。首先作者合成并篩選了一系列含有不同側(cè)鏈的手性吡哆醛催化劑，發(fā)現(xiàn)方酸側(cè)鏈在反應(yīng)中對于非對映選擇性的控制起著重要的作用，最后確定含有方酸側(cè)鏈的催化劑(R,R)-1a為最優(yōu)催化劑。緊接著對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)甲苯與二氯甲烷的混合溶劑對反應(yīng)的效果最好，其中二氯甲烷的作用是使催化劑能溶解于體系中，便于反應(yīng)的進(jìn)行。引入額外的干燥劑如Na2SO4可以大大提高反應(yīng)效率，可能是因為少量的水可以淬滅活性α-氨基碳負(fù)離子中間體，不利于轉(zhuǎn)化。圖2.催化劑篩選。在最優(yōu)條件下，作者對底物范圍進(jìn)行了考察，結(jié)果顯示無論是含有吸電子基團(tuán)，供電子基團(tuán)，鹵素，雜環(huán)，還是稠環(huán)和多取代基團(tuán)的芐胺類和芳基醛類底物均能很好的適應(yīng)該反應(yīng)，以較好的收率和優(yōu)秀的非對映選擇性和對映選擇性獲得一系列手性β-氨基醇產(chǎn)物(42-92%

收率，最高>20:1dr和88-99%ee)。其中通過分析β-氨基醇產(chǎn)物4ae的單晶衍射實驗數(shù)據(jù)，作者確定了產(chǎn)物的絕對構(gòu)型為(R,R)。通過核磁判定，在大多數(shù)反應(yīng)體系中，芐胺2與芳基醛3都在緩慢的形成亞胺，該亞胺底物在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下是無活性的，當(dāng)反應(yīng)體系中的游離醛消失時，反應(yīng)即終止。圖3.底物拓展接下來，作者對反應(yīng)的合成應(yīng)用也進(jìn)行了研究。首先可以通過該反應(yīng)有效的實現(xiàn)克級規(guī)模β-氨基醇的制備。然后該反應(yīng)也可以快速有效的構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物活性小分子，例如AM-8735，一種嗎啉酮抑制劑，或者拮抗劑MGluR5PAM。圖4.合成應(yīng)用。最后，作者對于該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了深入的研究，認(rèn)為該反應(yīng)是經(jīng)歷了羰基催化的過程。首先催化劑1a通過與芳基甲胺縮合形成亞胺10，活化芳基甲胺αC-H鍵，使得芐位C-H鍵酸性顯著增強(qiáng)(計算化學(xué)研究表明該

C–H鍵的pKa值由42.7提高到24.4，酸性提高了10的18次方倍)。然后亞胺10的芐位C-H鍵在DBU堿的作用下去質(zhì)子化，生成穩(wěn)定的α-氨基碳負(fù)離子中間體11，與芳基醛3進(jìn)行不對稱加成反應(yīng)并隨后水解生成β-氨基醇4，釋放出催化劑1a，以完成整個催化反應(yīng)循環(huán)。在該反應(yīng)過程中，吡哆醛上的酚OH傾向于與亞胺形成分子內(nèi)氫鍵，以促進(jìn)催化劑1a與芳基甲胺2的結(jié)合，對酚OH進(jìn)行甲基化后，催化劑1h完全無催化反應(yīng)活性驗證了該結(jié)論。同時分子內(nèi)的氫鍵有利于限制α-氨基碳負(fù)離子中間體11亞胺部分的旋轉(zhuǎn)，有利于增強(qiáng)對非對映選擇性的控制。作者通過研究動力學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)出現(xiàn)了明顯的同位素效應(yīng)(KIE=7.4)，判定出在DBU堿的作用下，亞胺10去質(zhì)子化的步驟為該反應(yīng)的決速步，同時芳基甲胺與芳基醛的Hammett曲線斜率也證明了該結(jié)論的可靠性。隨后作者發(fā)現(xiàn)催化劑側(cè)鏈方酸NH基團(tuán)的部分或者全部甲基化對反應(yīng)的收率，非對映選擇性和對映選擇性具有較大的影響，推測出側(cè)鏈NH基團(tuán)是通過雙氫鍵作用對芳基醛進(jìn)行活