心血管藥理-二十碳烯酸的藥理學(xué)

廿碳烯酸一、歷史VonEuler(30’)在人精液中發(fā)現(xiàn)前列腺素(prostaglandins，PGs)。Bergstrom(1947)純化了PG，首先分離并鑒定了PGE和PGF的結(jié)構(gòu)。Hamberg等(1975)鑒定了來(lái)自血小板的thromboxanA2(TXA2)，具有收縮血管和促血小板聚集的作用。廿碳烯酸Moncada和Vane等(1976)

證明前列環(huán)素(prostacyclin,PGl2)具有舒張血管和抗血小板聚集的作用。Johnson發(fā)現(xiàn)PGl2來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞。

廿碳烯酸Samuelsson(1979)等證明慢反應(yīng)物質(zhì)(slowreactingsubstanceofanaphylaxis，SRS-A)是花生四烯酸(arachidonicacid，AA)經(jīng)脂氧酶代謝生成的白三烯(leukotrienes，LTs)：具有收縮平滑肌，增加血管通透性，誘發(fā)哮喘等作用。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)12-及15-脂氧酶代謝產(chǎn)物。

廿碳烯酸

PG、氫過(guò)氧廿碳烯酸(hydroperoxyeicosatetranoicacid，HPETE、5-、12-或15-HPETE)、羥基過(guò)氧化廿碳烯酸(5-、12-或

15-hydroxyeicosatetranoicacid,HETE)

和白三烯類(lèi)(LTs)統(tǒng)稱(chēng)廿碳烯酸

(eicosanoids)

或前列腺素類(lèi)(prostanoids)。VaneandSamuelsson獲Nobel生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)(1982)。

二、廿碳烯酸的代謝

(一)結(jié)構(gòu)和分類(lèi)PG的基本結(jié)構(gòu)為前列烷酸，由一個(gè)五元環(huán)和二條側(cè)鏈組成的20碳脂肪酸HPETE、HETE和LTs是非環(huán)狀化合物，LTs含3個(gè)不飽和鍵、有A、B、C、D、E、F、G、H、I等組。前列腺素（prostaglandin,PG）PGE2PGF2a

（二）代謝

內(nèi)源性廿碳烯酸由細(xì)胞膜中的磷脂經(jīng)磷脂酶A2(phospholipaseA2，PLA2)分解產(chǎn)生花生四烯酸(arachidonicacid，AA),經(jīng)環(huán)氧酶(cyclooxygenase,COX)及脂氧酶(lipoxygenase，LOX)的作用形成。5-、12-或15-HPETE代謝產(chǎn)物：LTA4,LTB4LTC4,LTD4andLXA4,LXB4肝、肺、血小板是PG代謝的主要場(chǎng)所。

COX的兩種同工酶COX-1：原生型，存在于體內(nèi)大多組織和細(xì)胞，如血管、胃腸黏膜、血小板、腎臟等，參與保護(hù)消化道黏膜、調(diào)節(jié)血小板聚集、調(diào)節(jié)血管阻力和腎血流量分布等。COX-2：誘生型，各種炎性刺激均可誘導(dǎo)組織表達(dá)COX-2，增加PGs的合成。原生型COX-1TXA2（血小板）PGE2（腎臟）PGI2(胃黏膜血管內(nèi)皮)NSAIDs抑制炎癥：紅、紅、腫、痛地塞米松抑制炎性刺激PGs誘生型COX-2NSAIDs對(duì)環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制NSAIDs對(duì)COX-1和

COX-2不同作用NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少誘生型：致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用治療或不良反應(yīng)用原生型：生理作用

MetabolismofArachidonicAcid

Phospholipids

phospholipaseA2

glucocorticoids

lipoxygenase

Arachidonicacid

COX

NSAIDs

5-HPETE

PGG2

PGI2synthetase(vascularendothelium)

PGH2

iosmerasereductaseTXA2synthetase(platelet)

leukotriensPGI2PGE2PGF2αTXA2

TXA2/

PGl2TXA2t1/2僅30秒，代謝產(chǎn)物TXB2PGl2t1/23分鐘，代謝產(chǎn)物6-keto-PGF1α

主要的PG和TX的正常值6-keto-PGF2α22.9±6.3pg/mlTXB276.3±48.1ng／LPGE215.9±12.0ng／LPGF2α300±180ng／L

PGD2

3～6ng／2x108血小板

主要的受體亞型及功能

受體血小板平滑肌天然第二信使

亞型聚集張力激動(dòng)劑

DP-PGD2GscAMP↑EP1+PGEPGF2α

IP3／DAG／Ca2+EP2-PGEGscAMP↑EP3+／-+PGEcAMP↑↓FP+PGF2αGqIP3／DAG／Ca2+IP--PGI2

cAMP↑TP

+TXA2PGH2cAMP↓

IP3／DAG／Ca2+TPβ+TXA2PGH2

cAMP↑(PGD2PGF2。)TheBiologicalActivitiesofDifferent

MetabolitesofAAPGI2:vasodilatationhyperalgesia，

inhibitplateletaggregationTXA2:plateletaggregationandvasoconstriction.TheBiologicalActivitiesofDifferent

MetabolitesofAAPGE2:induceinflammationcausefeverandpain.causevasodilationandhyperalgesia.PGF2α:bronchoconstrictionandvasoconstriction.TheBiologicalActivitiesofDifferent

MetabolitesofAALTs:allergy,leukocytechemotaxis，

increasevascularpermeability，

induceinflammationandbronchoconstriction.四、PG的心血管藥理作用

（一）PG的心血管作用

作用增強(qiáng)抑制

血管收縮

TXA2PGF2。SRS-APGI2PGE2PGD2支氣管收縮SRS-ALXA1TXA2PGF2。PGE2PGI2血栓形成

TXA2

PGI2PGD2PGE2血管通透性

PGI2SRS-APGE2白細(xì)胞趨化

LTB4LXA2淋巴細(xì)胞增殖

LTB4

PGI2PGE2

(二)PG與cAMP的關(guān)系PG在大多數(shù)組織中的生物學(xué)作用，是通過(guò)與細(xì)胞膜上特殊PG受體結(jié)合，影響細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平而發(fā)揮作用。

主要的受體亞型及功能

受體血小板平滑肌天然第二信使

亞型聚集張力激動(dòng)劑

DP-PGD2Gs,cAMP↑EP1+PGEPGF2α

IP3／DAG／Ca2+EP2-PGEGs,cAMP↑EP3+／-+PGEcAMP↑↓FP+PGF2αGqIP3／DAG／Ca2+IP--PGI2

cAMP↑TP

+TXA2PGH2cAMP↓

IP3／DAG／Ca2+TPβ+TXA2PGH2

cAMP↑(PGD2PGF2。)TXA2andPGI2PGl2能激活血小板腺苷環(huán)化酶(AC)，使血小板內(nèi)cAMP濃度升高，cAMP使血小板顆粒膜上的蛋白質(zhì)磷酸化，顆粒膜對(duì)Ca2+的吸收增加，使血小板胞漿內(nèi)游離的Ca2+降低，從而抑制血小板聚集。TXA2降低血小板的cAMP濃度，促血小板聚集。PGE2、PGF2

亦使細(xì)胞內(nèi)cAMP升高。

(三)PG對(duì)心、腦、肺、腎血流量的影響PG調(diào)節(jié)血管張力，在生理?xiàng)l件下，參加心、腦、肺、腎等器官的血流量調(diào)節(jié)，在病理狀態(tài)下發(fā)揮重要作用。

PGl2擴(kuò)張血管，增加冠脈、腎、肺血流，PGAl、PGE、PGH2、PGE2也有類(lèi)似作用。TXA2收縮血管，減少器官血流，PGF2。也收縮腎血管，升高血壓。

(四)PG對(duì)血壓的影響在調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(KKS)，PG發(fā)揮重要作用。PGI2、PGE有降壓作用，對(duì)高血壓有一定效果。

PG的調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制

1．直接作用于血管平滑?。?．維持腎臟血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定；3．調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)代謝，PG擴(kuò)張腎血管，增加腎血流和腎濾過(guò)率，抑制髓袢升支對(duì)Na+的重吸收。4．與血管活性物質(zhì)相互作用：

(1)激肽

(2)血管緊張素Ⅱ(3)NE

（五）PG對(duì)心臟的影響

PGl2有保護(hù)心臟和抗心律失常的作用，可能與抑制血小板聚集、穩(wěn)定溶酶體膜和維持局部缺血心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP有關(guān)，亦可能與增強(qiáng)緩激肽作用有關(guān)。

(六)PG對(duì)血小板的作用TXA2、PGG2、PGH2和PGF2α促進(jìn)血小板聚集。PGl2、PGE和PGD1抑制血小板聚集。

機(jī)制1．PG系統(tǒng)血小板膜上存在PGl2、TXA2受體，通過(guò)cAMP和Ca2+發(fā)揮作用。2．AC系統(tǒng)促進(jìn)Ca2+的攝取，降低胞漿中Ca2+，抑制PLA2和COX，使TXA2合成減少。3．Ca2+-Calmodulin在鈣調(diào)素作用下，Ca2+參與血小板的聚集、釋放反應(yīng)，激活PLA2，抑制AC，促進(jìn)血小板聚集。

四、PGl2／TXA2平衡與心血管病

(一)動(dòng)脈粥樣硬化與血栓形成損傷學(xué)說(shuō)：血管內(nèi)皮損傷，循環(huán)中的血小板粘附在受損的血管壁局部，血小板釋放PGG2和PGH2，經(jīng)TXA2合成酶轉(zhuǎn)化成TXA2，引起血小板聚集和血管收縮。如內(nèi)皮損傷嚴(yán)重，失去PGl2生成能力，內(nèi)皮細(xì)胞增生，引起內(nèi)膜層變厚，同時(shí)伴有脂質(zhì)沉積，組織壞死等，直至形成動(dòng)脈粥樣硬化。

多不飽和脂肪酸制劑二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid,EPA)

抑制花生四烯酸代謝，EPA產(chǎn)生TXA3和PGl3，TXA3不引起血小板聚集，而PGl3與PGl2作用相近。γ-亞麻酸是n-6系列，在體內(nèi)可產(chǎn)生TXA2和PGl2，對(duì)心絞痛和心肌梗死有一定作用，但不如α-亞麻酸(n-3)。

（二）冠心病、心絞痛和心肌梗死

TXA2／PGl2失衡與冠心病、心絞痛、心肌梗死有關(guān)。缺血心肌TXA2主要來(lái)源于白細(xì)胞和血小板，心臟的PGl2主要在冠脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。TXA2促血小板聚集，收縮血管，加重內(nèi)皮損傷。

冠心病、心絞痛和心肌梗死PGl2保護(hù)缺血心肌，與直接擴(kuò)張血管，抑制血細(xì)胞趨化，抑制血管活性物質(zhì)引起的血管通透性增加，抑制中性粒細(xì)胞溶酶體釋放及超氧陰離子的釋放。另外能抑制脂氧酶，減少LTs產(chǎn)生。

（三）缺血性腦血管病和腦損傷

腦缺血或腦損傷時(shí)PGs升高，可能發(fā)揮病理作用。1.PGH2、PGG2、PGF2α、TXA2、LTB4、

LTD4、LTC4等收縮血管，部分PGs促進(jìn)血小板聚集，增加血管通透性。(1)使腦血管收縮，局部血流減少，加重腦缺血；(2)促血小板聚集，并釋放5-HT和CA等物質(zhì)；(3)增加毛細(xì)血管通透性，血漿內(nèi)容物外滲，(4)細(xì)胞內(nèi)cAMP減少，cGMP增加，能量代謝障礙。2．氧自由基形成，損傷生物膜。

花生四烯酸代謝途徑

Ca2+

磷脂酶A2

膜磷脂

AA

PGs、LTs

O2.-環(huán)氧酶、脂氧酶

五、前列腺素類(lèi)藥物的藥理

(一)環(huán)氧酶抑制劑(COXI)

環(huán)氧酶(cyclooxygenase，COX)Ⅰ型：原生型環(huán)氧酶(constitutivecyclooxygenase，COX-1)具有生理意義，合成TXA2收縮血管，促血小板聚集，合成PGl2與此相反。

環(huán)氧酶(cyclooxygenase，COX)Ⅱ型：誘生型環(huán)氧酶(induciblecyclooxygenase，COX-2)：具有病理意義，炎癥釋放的細(xì)胞因子激活COX-2誘導(dǎo)蛋白酶與致炎PGs合成，加重炎癥反應(yīng)。COX-2在內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。ComparisonBetweenCOX-1andCOX-2

COX-1COX-2production

constitutiveinduciblefunctionphysiological：pathological：protectionofthegastricmucosafacilitate

regulationofplateletaggregationinflammatoryregulationofrenalbloodflowresponseregulationofperipheralvascularcausefeverand

resistancepain

COXInhibitorsCOX-1抑制劑吡羅西康﹥阿司匹林﹥吲哚美辛﹥布洛芬﹥美洛西康﹥雙氯芬酸﹥萘普生﹥尼美舒利COX-2抑制劑塞來(lái)西布﹥尼美舒利﹥美洛西康﹥吡羅西康﹥雙氯芬酸﹥吲哚美辛﹥萘普生﹥布洛芬﹥阿司匹林

COXInhibitors小劑量阿司匹林（75mg/d）抑制血小板的COX。阿司匹林與吲哚美辛對(duì)COX-1和COX-2均有抑制作用，但對(duì)COX-1抑制作用強(qiáng)?，F(xiàn)研究COX-2選擇性高的抑制劑用于抗風(fēng)濕。苯磺唑酮也是COX抑制劑。

COX-2抑制劑的新問(wèn)題COX-2選擇性抑制劑“萬(wàn)絡(luò)”

(羅非昔布，vioxx，rofecoxib)是默沙東公司1999年推出的一種抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物，胃腸道的副作用小。2004年12月默沙東MERCK公司開(kāi)始在全球范圍內(nèi)回收治療關(guān)節(jié)炎藥物萬(wàn)絡(luò)，該藥可增加服用者心臟病和中風(fēng)幾率。據(jù)美國(guó)FDA藥物安全部公布，大劑量的萬(wàn)絡(luò)服用者與不使用的人相比，患心肌梗死和心臟猝死的危險(xiǎn)增加了3倍，但該研究也承認(rèn)，這一結(jié)果由于病歷的絕對(duì)數(shù)非常少而有局限性。（二）TXA2合成酶抑制劑(TXSIs)和TXA2受體阻斷劑

(TXRBs)

TXA2合成酶抑制劑(TXSIs)和TXA2受體阻斷劑

(TXRBs)TXSIs：達(dá)唑氧苯(dazoxiben)，UK38485(dazmegrel)，

CGSl3080，OKYl581，OKY046，CV4151，

U6557A，R68070TXRBs：

AH23848，GR32191，BMl3177，

BMl3505，SQ28668，CI192605TXA2合成酶抑制劑臨床應(yīng)用療效

不一致的原因(1)對(duì)TXS抑制的半衰期短，故對(duì)TXA2的抑制作用不夠強(qiáng)、久；(2)PGG2、PGH2具有和TXA2相同的促血小板聚集活性；(3)應(yīng)用TXSI后血漿中PGE2濃度升高，它能強(qiáng)力反轉(zhuǎn)PGl2和PGD2的抗血小板聚集活性。

TXSIs、TXRBs和COX-l作用比較

功能TXRBs

TXSIs

COX-l

抗血小板聚集作用+？+拮抗TXA2／PGH2活性+--抑制PGH2合成--+抑制TXA2合成-++抑制PGl2合成

--+（三）PGl2同類(lèi)物在心血管病中的應(yīng)用

PGl2在pH10.5溶液中穩(wěn)定48h，人工合成的有7-氧-PGl2鈉。依洛前列素(iloprost,ZK36374)

是PGl216-甲基-18-乙炔類(lèi)似物，具有與PGl2等強(qiáng)度作用。依前列醇(epoprostenol)和西卡前列素（cicaprost）作用比iloprost更強(qiáng)。依前列醇鈉(epoprostenol,cycloprostin,PGI2)作用：是活性最強(qiáng)的Pt聚集內(nèi)源性抑制物，并抗血栓形成及擴(kuò)血管（A）。作用快、短（5min）。機(jī)制：與Pt膜特異受體相互作用，激活A(yù)C，促進(jìn)cAMP

生成。應(yīng)用：1.體外循環(huán)防微血栓形成和出血傾向。2.氣霧吸入法治療肺動(dòng)脈高壓。不良反應(yīng)：低血壓。依洛前列素

(iloprost,ciloprost,ZK36374)特點(diǎn):1.抗血小板作用強(qiáng)于擴(kuò)血管作用；2.可靜滴或口服,消除t1/2為30min