【復元活血顆粒的工藝研究6200字（論文）】

復元活血顆粒的工藝研究目錄摘要 31.前言 51.1醫(yī)院制劑研究現(xiàn)狀 51.2QbD理念下的中藥工藝設計 51.3復元活血湯研究進展 62.試驗研究 72.1試驗儀器 72.2藥材 72.3試劑與輔料 82.4提取工藝考察 82.4.1DPY測定 82.4.2ASL含量測定 82.4.3提取工藝驗證 92.5成型工藝考察 92.5.1輔料用量確定 92.5.2相對密度考察 92.5.3加水量考察 92.5.4干燥溫度考察 92.6中試生產(chǎn) 93.結果與討論 113.1提取工藝考察結果 113.1.1正交實驗結果 113.1.2提取工藝驗證結果 133.2成型工藝考察結果 133.2.1輔料用量考察結果 133.2.2相對密度考察結果 143.2.3加水量考察結果 143.2.4干燥溫度考察結果 143.2.5中試工藝結果 154.結論 16參考文獻 17

復元活血顆粒的工藝研究摘要：[目的]基于質(zhì)量源于設計(QbD)理念，設計復元活血顆粒制劑的生產(chǎn)工藝路線，優(yōu)化工藝參數(shù)，確定復元活血顆粒的制備工藝。[方法]以干膏得率(DryPasteYield，DPY)和醇溶性浸出物(Alcoholsolubleleachate，ASL)為關鍵質(zhì)量屬性(criticalqualityattributes，CQAs)，選擇了正交實驗對于加溶媒倍數(shù)、單次煎煮時間及煎煮次數(shù)作為關鍵工藝參數(shù)(criticalprocessparameters，CPPs)進行試驗，確定最佳制備工藝。[結果]最佳提取工藝為：以水為溶媒，以8×6倍的體積進行提取，各煎煮1小時后，將水提液濃縮至稠膏，稠膏的相對密度大約為1.30-1.35(50℃)，在70-75℃下干燥，干燥至水分不超過6.0%，得到干膏，將干膏粉碎成細粉，過80目篩后，加入適量糊精并以水為黏合劑進行制粒，在70±3℃下進行常壓干燥，整粒，即得。[結論]復元活血顆粒的制備工藝科學合理，穩(wěn)健可靠，為其制劑的工藝開發(fā)及質(zhì)量控制提供指導。關鍵詞：QbD理念；復元活血顆粒；正交試驗1.前言1.1醫(yī)院制劑研究現(xiàn)狀醫(yī)院制劑指的是只能夠提供給本院醫(yī)療機構使用的一種藥品制劑[1]。它被認為是長期以來存在于我國醫(yī)療健康行業(yè)的一項具有特色的產(chǎn)物，作為對醫(yī)院臨床常規(guī)用藥的增補，至今己有半個多世紀的發(fā)展歷史，在當代我國的醫(yī)療健康事業(yè)中已經(jīng)起到了一個不可忽視和低估的重要性。醫(yī)院的制劑采取自配、自用、市場上沒有供給等原則[2]。憑借其治療效好、價格低、使用廣泛的優(yōu)勢和特點，解決了藥物短缺的難題[3]。然而隨著藥監(jiān)部門對藥品質(zhì)量監(jiān)管力度的加大[3]，以及醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)與國際接軌的進程逐漸加快，醫(yī)院制劑面臨的問題越來越大，工藝技術和品種相對落后，制劑質(zhì)量不能令人滿意，難以達到GPP(制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范)要求，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)量低，經(jīng)濟效益差，影響其生存發(fā)展，科研力量薄弱等。醫(yī)院制劑扮演著中國醫(yī)院藥學工作的重要角色之一，根據(jù)《藥品管理法》和《醫(yī)療機構制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，通過制訂完善的質(zhì)量保障體系和建立有效健全的內(nèi)部監(jiān)督管理機制，對制劑的配制、檢驗和使用的各個環(huán)節(jié)進行嚴格地管理、規(guī)范[4]。1.2QbD理念下的中藥工藝設計質(zhì)量源于設計(qualitybydesign，QbD)作為一種先進的國內(nèi)外制劑研究理念，能夠?qū)崿F(xiàn)藥品質(zhì)量從檢驗到設計的策略要求，在醫(yī)院制劑的應用中頗為廣泛。當前，我國中藥生產(chǎn)存在一系列的問題，例如工藝水平低、生產(chǎn)效率低、中藥資源利用率低、環(huán)境污染大等，這些問題已經(jīng)嚴重阻礙了我國中藥現(xiàn)代化發(fā)展進程。而近年來質(zhì)量源于設計(QbD)理念在國際制藥業(yè)的推廣和應用，為提升我國中藥生產(chǎn)技術水平提供了新的思路[5]。中藥劑型對中藥處方及制劑工藝至關重要。處方設計包括選擇適宜的前處理工藝及選擇合適的輔料以滿足制劑成型的要求。工藝設計包含工藝路線選擇、生產(chǎn)設備選型改進、工藝參數(shù)優(yōu)化、工藝放大方法選擇，以及滿足商業(yè)生產(chǎn)需求的制藥工程設計[6]。輔料作為制劑的賦形劑，具有確保制劑藥效穩(wěn)定性、保質(zhì)減量的作用，在傳統(tǒng)中藥制劑開發(fā)中至關重要。1.3復元活血湯研究進展骨折是臨床中一種常見的多發(fā)病，骨折早期局部癥狀是疼痛、腫脹、瘀斑、功能障礙等等?，F(xiàn)代醫(yī)學認為創(chuàng)傷腫脹是由于毛細血管破裂出血以及血管壁通透性增加，血管內(nèi)血液外滲組織間隙所致，而疼痛則是由于創(chuàng)傷性血腫或類血管血液外滲組織間隙、組織內(nèi)壓增高、緩激肽等引起”。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學認為主要病機是脈絡受損，營血離經(jīng)，氣滯血瘀，脈絡不通，其核心是氣滯血瘀?！端亻g·陰陽應象大論》指出：“氣傷痛，形傷腫”。筋肉、脈絡損傷，血溢脈外而成瘀，血瘀則氣滯，“不通則痛”[7]。骨折愈合是“瘀去、新生、骨合”的過程，促進骨折愈合是指應用某些方法和藥物作用于全身和局部，根據(jù)骨折愈合的基本原理及影響因素，早期改善其臨床癥狀和體征使骨折后的骨組織修復能力增強，在這方面，中藥治療骨折歷史悠久，以其基于整體觀念、辨證論治的原則組方，應用廣泛，己經(jīng)積累了大量的臨床經(jīng)驗。經(jīng)典名方復元活血湯始載于金代的《醫(yī)學發(fā)明》，由李東垣所作，是臨床應用廣泛而療效確切的名方之一，素有“傷科第一方”之稱[8]。臨床研究表明，復原活血湯對骨折有顯著的療效，動物實驗已從多方面研究其作用機制，但在基因水平上的研究還有待深入和發(fā)展，要緊密聯(lián)系分子生物學方法，利用國內(nèi)外先進技術深入研究復元活血湯治療骨折及其合并癥的作用環(huán)節(jié)、靶點，加強對本方治療骨折有效成分及提取方法的研究，為研制治療骨折的新藥奠定理論基礎[9]。對古方復元活血湯進行加減味，基于QbD理念，設計復元活血顆粒工藝研究方案，保證顆粒劑的工藝穩(wěn)定，質(zhì)量可靠，從而保證臨床用藥的安全性和有效性[10]。本論文重點對復元活血顆粒制劑的工藝進行考察。2.試驗研究2.1試驗儀器表1試驗所使用的主要儀器Tab1Maininstrumentsinexperiments儀器名稱型號生產(chǎn)廠家超純水機UPR-II-10T四川優(yōu)普超純科技有限公司電熱鼓風干燥箱GZX-9140MBE上海博迅醫(yī)療生物儀器股份有限公司十萬分之一天平QUINTIX35-1CN賽多利斯萬分之一天平QUINTIX124-1CN賽多利斯數(shù)控超聲波清洗劑KQ-500VDB昆山市超聲儀器有限公司電熱恒溫水浴鍋HH.S21-6上海博迅醫(yī)療生物儀器股份有限公司循環(huán)水式多用真空泵SHB-IIIS鄭州長城科工貿(mào)有限公司微壓包裝一體機YJX20/2+1溫州頂歷醫(yī)療器械有限公司粉碎機DFY-800C上海蘭儀2.2藥材表2試驗所使用的藥材Table2Herbsusedintheexperiment藥材名稱產(chǎn)地批號藥材名稱產(chǎn)地批號厚樸四川2004021901黨參甘肅2007031107麩炒枳實江西2005012510桂枝廣西2005021932姜半夏甘肅2009001柴胡陜西2010005陳皮浙江2005011505赤芍內(nèi)蒙古2008011218天花粉河北2002021156酒大黃四川2006014174金銀花河南2006030803川牛膝四川1911031167炙黃芪甘肅2007004當歸甘肅2003021120所有藥材按《中國藥典》2020年版一部項下要求檢驗均合格[13]。

2.3試劑與輔料表3試驗所用的主要試劑與輔料Table3MainreagentsandAuxiliarymaterialsofthetest名稱批號生產(chǎn)廠家乙醇（95%）20200105國藥集團化學試劑有限公司糊精魯藥準字F2014037曲阜市藥用輔料有限公司所用輔料按《中國藥典》2020年版四部項下要求檢驗合格[13]。2.4提取工藝考察結合復元活血方中醫(yī)方解理論及臨床藥理活性的研究，將DPY和ASL的含量作為制備工藝的CQAs[11]，復元活血顆粒采用水煎煮法提取工藝，選擇加溶媒量(A)、單次煎煮時間(B)、總煎煮次數(shù)(C)為CPPs，每個因素設定3個水平，按照L9(34)正交表(見表2-3)進行試驗[12]。通過正交試驗結果確定最佳水提工藝，并進一步開展驗證試驗，確保所采用的工藝穩(wěn)定可行。表4提取工藝正交實驗因素水平Table4Factorleveltablefororthogonalexperimentsofextractiontechnology2.4.1DPY測定按照2.3項下的水提工藝提取所得藥液適當濃縮后進行干燥，計算DPY。干膏得率=干膏量2.4.2ASL含量測定取按2.4項下的干膏粉末約2g，稱定重量，置250mL的錐形瓶中，精密加入乙醇100mL，塞緊，稱定重量，靜置1小時，連接回流冷凝管，加熱至沸騰，保持微沸一個小時[13]。放冷后，取下錐形瓶，密塞，稱定重量，用乙醇補足減失的重量，搖勻，用干燥濾器濾過。精密量取續(xù)濾液25mL，置已干燥至恒重的干凈蒸發(fā)皿中，在水浴鍋上蒸干后，于105℃下干燥3個小時，移至干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，計算[13]。醇溶液浸出物含量%=2.4.3提取工藝驗證按照上述2.4項下最佳提取工藝進行提取，濃縮，干燥，計算DPY和ASL的含量，對所得最佳工藝進行驗證。2.5成型工藝考察2.5.1輔料用量確定本實驗采用2.4項下制得的干膏細粉與輔料糊精混合，為了得到符合要求的顆粒，考察最佳輔料比例制成軟材進行制粒。2.5.2相對密度考察以干燥時間、藥粉量為評價指標，考察濃縮后稠膏最佳相對密度。2.5.3加水量考察根據(jù)《山東省醫(yī)療機構應用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理實施細則（試行）》要求之一——“由中藥飲片經(jīng)水提取制成的顆粒劑以及由中藥飲片經(jīng)粉碎后制成的膠囊劑”，因此采用水為黏合劑進行制粒，為了得到符合要求的顆粒，分別考察了采用不同加水量的制粒情況[14]。2.5.4干燥溫度考察將制得顆粒分別置于不同溫度（65℃、70℃、75℃）下干燥18h，選擇出最優(yōu)的顆粒干燥溫度[13]。2.6中試生產(chǎn)制劑工藝開發(fā)的一般步驟：文獻查閱-實驗室研究(小試工藝)-中試研究-工業(yè)化生產(chǎn)。小試工藝與工業(yè)化生產(chǎn)工藝有很多不同之處，隨著生產(chǎn)規(guī)模的擴大，工藝過程的總體行為、物理狀態(tài)、反應條件以及原輔料的質(zhì)量情況都發(fā)生較大程度的變化。而中試研究是連接小試工藝與工業(yè)化生產(chǎn)工藝的橋梁，起到承上啟下的作用。一般來說，工藝研究先從實驗室究放大到中試級別，再放大至生產(chǎn)級別[15]。取70倍處方量藥材飲片進行三批中試放大生產(chǎn)，共煎煮兩次，第一次加8倍量水進行煎煮，第二次加6倍量水進行煎煮，每次各煎煮1小時，濾掉藥渣，收集合并濾液，將濾液濃縮至相對密度約為1.25-1.30(50℃)的清膏，加入合適量的輔料糊精并混合均勻，干燥，粉碎，過80目篩，制成顆粒，干燥，裝袋，即得[16]。表5中試顆粒劑生產(chǎn)設備Table5Pilotgranuleproductionequipment設備名稱規(guī)格型號廠家材質(zhì)產(chǎn)能提取濃縮機組QWZ-2-3000型瑞安市制藥機械廠316L不銹鋼3.0m3粉碎機LF3-400型煙臺中亞設備有限公司316L不銹鋼150kg/h高速混合制粒機GHL-250型哈爾濱納諾醫(yī)藥化工設備有限公司316L不銹鋼90kg/鍋搖擺式顆粒劑YK-160型江蘇省泰州市金泰制藥機械有限公司316L不銹鋼400kg、h熱風循環(huán)式烘箱CT-C-Ⅱ型常州星干干燥設備廠316L不銹鋼180kg/箱振蕩篩ZS-650常州星干干燥設備廠316L不銹鋼100-500kg/h顆粒包裝機DXDK80大松包裝機械制造有限公司316L不銹鋼50袋/min

3.結果與討論3.1提取工藝考察結果3.1.1正交實驗結果正交試驗因素水平見表4，正交試驗結果見表6，方差分析見表7。表6提取工藝正交實驗直觀分析Table6Intuitiveanalysistablefororthogonalexperimentsofextractiontechnology試驗號因素ASL含量(%)平均值(%)DPY(%)ABCD121111145.145.545.309.512122253.153.053.0513.733133350.850.250.5012.534212351.251.651.4019.435223160.460.760.5514.606231256.956.156.5013.297313257.157.357.2012.508321347.047.247.1012.899332155.455.255.3019.27ΣKj,1148.85153.90148.90ΣKj,2168.45160.70169.25ΣKj,3159.60162.30159.75Kj,149.6251.3049.63Kj,256.1553.5756.08Kj,353.2054.1053.25R6.532.86.45

表7方差分析Table7Analysisofvariance方差來源離差方和自由度F值顯著性ASSA=64.22721.1700.461BSSB=13.26220.2420.805CSSC=62.71121.1420.467誤差SSe=54.8942注：*表示P<0.05由表6直觀分析看出，最佳提取工藝為A2B3C2，即加溶媒的量為藥材總質(zhì)量的8×6倍、煎煮提取次數(shù)為2次、單次煎煮提取時間為2小時。由極差分析可以得知，影響因素從大到小A>C>B，同時結合表7中的方差分析得，因素A、B、C對ASL均無顯著性影響[17]。對節(jié)能、省時、降低成本等經(jīng)濟因素和大生產(chǎn)的需要綜合考慮，比較A2B3C2和A2B2C2工藝，進一步對工藝進行優(yōu)選。結果見表8。表8最佳工藝與改進工藝對比Table8Comparisonofbestprocessandimprovedprocess工藝處方量(g)ASL含量(%)平均值(%)DPY(%)平均值(%)A2B3C2156060.4060.5524.9524.71156060.7024.46A2B2C2156057.9258.3022.7822.97156058.6723.15經(jīng)驗證，工藝A2B2C2的ASL含量約為最佳工藝A2B3C2的96.3%，DPY為最佳工藝A2B2C3的90.0%。綜合考慮經(jīng)濟因素和適應大生產(chǎn)的需要，選擇工藝A2B2C2，即加水量8×6，煎煮兩次，各煎煮1小時[18]。

3.1.2提取工藝驗證結果驗證結果見表9。表9工藝驗證結果Table9ProcessValidationResults實驗號提取藥材總量(g)DPY(%)ASL含量(%)1156022.5358.532156022.1659.013156022.2158.24試驗結果表明以加溶媒即水量分別為藥材總質(zhì)量的8倍、6倍，煎液提取時間分別為1小時、1小時，得到ASL含量分別為58.53%、59.01%、58.24%，DPY分別為22.53%、22.16%、22.21%。綜上所述，此工藝科學合理穩(wěn)定可行[12]。3.2成型工藝考察結果3.2.1輔料用量考察結果表10輔料用量考察Table10Auxiliarymaterialdosagemapping干膏粉與輔料比例結論1∶1.5黏性小，顆粒松散1∶1.7黏性適中，顆粒較為松散1∶1.9黏性適中，顆粒易成型根據(jù)實驗結果可知，當干膏粉與輔料比例為1∶1.9時，為最佳輔料比例。

3.2.2相對密度考察結果表11相對密度考察Table11RelativedensityexaminationD(℃)藥材量(g)稠膏量(g)糊精(g)干燥時間(h)藥粉量(g)1.201560869.165225988.31.251560690.565222985.81.301560578.165218983.21.351560503.265216978.81.401560420.665215934.6試驗結果表明：相對密度低時，干燥時間長，稠膏量較大，耗時耗能；相對密度高時，干燥時間短，稠膏量小，但密度過大時又不宜出膏，相對密度(50℃)為1.30時，干燥時間既短，且適合生產(chǎn)操作。因此，確定稠膏的相對密度為1.30-1.35(50℃)比較適宜。3.2.3加水量考察結果試驗結果表明，藥粉與加水量比例為6.25∶1時易制得軟材，且顆粒成型率良好。3.2.4干燥溫度考察結果表12不同干燥溫度比較Table12Comparisonofdifferentdryingtemperatures干燥溫度顆粒重量(g)水分(%)65℃506.870℃504.475℃503.2由上表可知，70-75℃為顆粒最佳干燥溫度。

3.2.5中試工藝結果表13三批中試樣品數(shù)據(jù)Table13Dataofthreebatchesofpilotsamples項目藥材202101012021010220210103提取部分實際投料量酒大黃1.821.821.82柴胡9.19.19.1當歸9.19.19.1赤芍7.287.287.28天花粉12.7412.7412.74炙黃芪18.218.218.2黨參9.19.19.1麩炒枳實3.643.643.64厚樸7.287.287.28姜半夏5.465.465.46陳皮3.643.643.64桂枝7.287.287.28金銀花5.465.465.46川牛膝9.19.19.1109.2109.2109.2干膏量(kg)24.0422.4123.68加入糊精(kg)45.9647.5946.32理論出成品量(袋)700070007000實際出成品量(袋)659067356600成品率(%)94.196.294.3試驗結果表明，采用本生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，工藝簡單、科學、合理，可以有效的提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，并且生產(chǎn)出來的產(chǎn)品完全能夠達到質(zhì)量標準要求，符合《中國藥典》2020版四部項下顆粒劑粒度(通則0982第二法雙篩分法)、水分(通則0832)、溶化性檢查標準，說明本工藝切實可行。4.結論本研究基于QbD理念，結合經(jīng)驗篩選CPPs，并結合實際確定最佳提取工藝：以上十四味，以水為溶媒煎煮二次，第一次加藥材總質(zhì)量的8倍量水煎煮1小時，第二次加藥材總質(zhì)量的6倍量水煎煮1小時，煎液濾過，濾掉濾渣，合并濾液，將所得濾液濃縮至相對密度約為1.30-1.35(50℃)的清膏后，加入適量輔料糊精，混合，在70-75℃下減壓干燥，粉碎，過篩，制成顆粒，干燥，整粒，制成1000g，即得。通過中試生產(chǎn)制得顆粒外觀均勻、成型率高，各項檢測指標(溶化性、粒度、水分)均合格，能較好的應用于實際生產(chǎn)，也為其它相似顆粒成型工藝的制備研究提供參考[13]。

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