萜類(lèi)天然藥物化學(xué)

關(guān)于萜類(lèi)天然藥物化學(xué)第一節(jié)概述一、萜的含義和分類(lèi)萜類(lèi)化合物（Terpenoids）是一類(lèi)骨架多樣、數(shù)量龐大、生物活性廣泛的一類(lèi)重要的天然藥物化學(xué)成分。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，它是異戊二烯的聚合體及其衍生物，其骨架一般以五個(gè)碳為基本單位，少數(shù)也有例外。甲戊二羥酸（Mevalonicacid,MVA）（而不是異戊二烯）是萜類(lèi)化合物生源途徑中最關(guān)鍵的前體物。第2頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月萜類(lèi)化合物的分布萜類(lèi)化合物在植物界分布很廣泛，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)萜類(lèi)化合物超過(guò)了22000多種。存在最多的是種子植物，尤其是被子植物。萜類(lèi)化合物經(jīng)常與樹(shù)脂、樹(shù)膠并生，與生物堿相排斥。富含揮發(fā)油的植物：松科、柏科、胡椒科、馬兜鈴科、樟科、蕓香料、龍腦科、傘形科、唇形科、敗醬科、菊科和姜科等。第3頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月水生植物很少分布有揮發(fā)油。某些菌類(lèi)和苔蘚類(lèi)植物可合成一些萜類(lèi)，如斜臥青霉菌(青霉decumbens)合成橙花叔醇。近年來(lái)從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了大量的萜類(lèi)化合物。第4頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月1、定義:一般認(rèn)為，凡由甲戊二羥酸衍生、且分子式符合（C5H8)n通式的衍生物均稱(chēng)為萜類(lèi)化合物。第5頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月2、萜類(lèi)化合物的分類(lèi):根據(jù)分子結(jié)構(gòu)中異戊二烯單位的數(shù)目進(jìn)行分類(lèi)，如單萜、倍半萜、二萜等；根據(jù)各萜類(lèi)分子結(jié)構(gòu)中碳環(huán)的有無(wú)和數(shù)目的多少，進(jìn)一步分為鏈萜、單環(huán)萜、雙環(huán)萜、三環(huán)萜、四環(huán)萜等，例如鏈狀二萜、單環(huán)二萜、雙環(huán)二萜、三環(huán)二萜、四環(huán)二萜；萜類(lèi)多數(shù)是含氧衍生物，所以萜類(lèi)化合物又可分為:醇、醛、酮、羧酸、酯、苷。第6頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月

萜類(lèi)化合物的分類(lèi)及分布分

類(lèi)碳原子數(shù)通式(C5H8)n存

在半

萜5n=1植物葉單

萜10n=2揮發(fā)油倍半萜15n=3揮發(fā)油二萜20n=4樹(shù)脂、苦味質(zhì)、植物醇

二倍半萜25n=5海綿、植物病菌，昆蟲(chóng)代謝物三

萜30n=6皂苷、樹(shù)脂、植物

乳汁四

萜40n=8植物胡蘿卜素多

聚

萜～7.5x103至

~3x105(C5H8)n橡膠、硬橡膠

第7頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月3、萜類(lèi)化合物的特點(diǎn)（1）開(kāi)鏈萜烯具有（C5H8）n通式，碳原子數(shù)一般為5的倍數(shù)，而氫的比例多數(shù)不是8的倍數(shù)。（2）絕大多數(shù)萜類(lèi)化合物為含氧衍生物，包括醇、醚、酮、酸、酯、內(nèi)酯、亞甲二氧基等含氧基團(tuán)。（3）有的萜類(lèi)化合物以苷的形式存在，如環(huán)烯醚萜苷類(lèi)成分；有的萜類(lèi)化合物分子中含有氮原子，稱(chēng)為萜類(lèi)生物堿，如烏頭堿。第8頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月二、萜類(lèi)化合物的生理活性和分布(1)抗生育活性；芫花酯甲(yuanhuacin)、芫花酯乙(yuanhuadin)均為引產(chǎn)藥。(2)抗白血病、抗腫瘤活性：雷公藤內(nèi)酯(triptolide)、雷公藤羥內(nèi)酯(tripdiolide)、鴉膽丁(bruceantin)等。(3)驅(qū)蛔蟲(chóng)和殺蟲(chóng)活性：如驅(qū)蛔素(ascaridole)，川楝素(chuanliansu，toosendanin)、土木香內(nèi)酯(costunolide)等。第9頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月(4)抗瘧活性：如青蒿素(arteannuin)、鷹爪甲素(yingzhaosuA)。(5)神經(jīng)系統(tǒng)作用：如治療神經(jīng)分裂癥的馬桑內(nèi)酯類(lèi)化合物。(6)抗菌痢和抗鉤端螺旋體活性：如穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide)、穿心蓮新苷(neoandrographolide)、14—去氧穿心蓮內(nèi)酯(14-deoxyandrographolide)。(7)抑制血小板凝集、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增強(qiáng)免疫功能：如芍藥苷(paeoniflorin)。第10頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月(8)瀉下作用：如梔子苷(京尼平苷，geniposide)。(9)促進(jìn)肝細(xì)胞再生活性：如齊墩果酸。(10)防治肝硬化、肝炎的活性：如葫蘆素B、E(cucurbitacinB、E)。(11)抗阿米巴原蟲(chóng)活性：如鴉膽子苷(yatanoside、brucealin)、鴉膽子苦素A、B、C、D、E、F、G(bruceineA、B、C、D、E、F、G)及鴉膽子苦內(nèi)酯(bruceolide)等。第11頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月(12)降血壓活性：鬧羊花毒素III(rhodojuponinIII)對(duì)重癥高血壓有緊急降壓作用并對(duì)室上性心動(dòng)過(guò)速有減慢心率作用。(13)降血脂、降血清總膽固醇活性：如澤瀉萜醇A(alisolA)。(14)抗菌消炎活性：如雪膽甲素(cucubitacinIIa)、雪膽乙素(cucubitacin，IIb)。(15)降低轉(zhuǎn)氨酶活性：如山芝麻酸甲酯(methyhelicterata)。(16)毒魚(yú)活性：如二萜醛(sacculatal)。第12頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月(17)昆蟲(chóng)拒食活性：(18)可作甜味素：甜菜素(滕氏甜昧內(nèi)酯，phylloduicin)具有蔗糖600～800倍甜度，羅漢果甜素V(mogrosideV)的0．02％水溶液比蔗糖甜約250倍，可作調(diào)味劑。(19)昆蟲(chóng)保幼激素：如天蠶蛾保幼激素(C18-cecropia)、juvabione。(20)昆蟲(chóng)性引誘劑及昆蟲(chóng)驅(qū)避物質(zhì)：倍半萜丙二烯酮，對(duì)螞蟻及其他昆蟲(chóng)有驅(qū)避作用。第13頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月其他:

如揮發(fā)油中的單萜和倍半萜成分，不少具有祛痰、止咳、平喘、驅(qū)風(fēng)、健胃、解熱及鎮(zhèn)痛等活性。有些是香料、化妝品工業(yè)的重要原料。第14頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月三、萜類(lèi)的生源學(xué)說(shuō)萜類(lèi)化合物的生源主要有如下兩種觀點(diǎn)：經(jīng)驗(yàn)的異戊二烯法則生源的異戊二烯法則第15頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月（一）經(jīng)驗(yàn)的異戊二烯法則1887年Wallach提出：自然界存在的萜類(lèi)化合物是由異戊二烯衍生而成首尾相連的聚合體及其衍生物。這就是日后長(zhǎng)期沿用的經(jīng)驗(yàn)異戊二烯法則。認(rèn)為自然界存在的萜類(lèi)化合物都是由異戊二烯衍變而來(lái)，是異戊二烯的聚合體或衍生物，并以是否符合異戊二烯法則作為判斷萜類(lèi)物質(zhì)的一個(gè)重要原則。

第16頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月后來(lái)發(fā)現(xiàn)有許多萜類(lèi)化合物的碳架結(jié)構(gòu)無(wú)法用異戊二烯的基本單元來(lái)劃分；當(dāng)時(shí)在植物的代謝過(guò)程中也很難找到異戊二烯的存在。因而有人提出前提物是“活性的異戊二烯”。第17頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月(二)生源的異戊二烯法則德國(guó)學(xué)者Ruzicka于1938年提出了生源異戊二烯法則。證實(shí)了萜類(lèi)化合物是經(jīng)甲戊二羥酸途徑衍生的一類(lèi)化合物。首先證明了焦磷酸異戊烯酯(△3-isopentenylpyrophosphate,IPP)的存在。第18頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月主要內(nèi)容首先由乙酰輔酶A

(乙酰基-CoA)與乙酰乙酰輔酶A(acetoacetyl-CoA)生成甲戊二羥酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylCoA,HMG-CoA)，后者還原生成甲戊二羥酸(MVA)。MVA經(jīng)數(shù)步反應(yīng)轉(zhuǎn)化成焦磷酸異戊烯酯(△3-isopentenylpyrophosphate,IPP)，IPP經(jīng)硫氫酶(sulphyhydryl酶)及焦磷酸異戊酯異構(gòu)酶

(IPPisomerase)轉(zhuǎn)化為焦磷酸γ,γ

－二甲基烯丙酯(r,r-dimethyl烯丙基pyrophosphate，DAPP)。第19頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月IPP和DAPP稱(chēng)“活性異戊二烯”，是萜類(lèi)成分在生物體形成的真正前體，在生物合成中起著烷基化的作用。IPP和DAPP兩者均可轉(zhuǎn)化為半萜，并在酶的作用下，頭—尾相接縮合為焦磷酸香葉酯(geranylpyrophosphate,GPP)，衍生為單萜類(lèi)化合物，或繼續(xù)與IPP分子縮合衍生為其它萜類(lèi)物質(zhì)。第20頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月幾種不符合異戊二烯法則的情況少數(shù)萜類(lèi)結(jié)構(gòu)不符合異戊二烯法則，是因?yàn)樵谵D(zhuǎn)變過(guò)程中產(chǎn)生異構(gòu)化或發(fā)生降解反應(yīng)的結(jié)果。天然的異戊二烯屬半萜類(lèi)(hemiterpenoids)，可在植物的葉綠體中形成，雖廣泛存在，但其量極微，其生源途徑尚不清楚。自然界常有一些半萜結(jié)合在非萜類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)的母核上，形成異戊烯基或異戊基支鏈，而成為一種混雜的萜類(lèi)化合物，多見(jiàn)于黃酮和苯丙素類(lèi)化合物中。第21頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月第二節(jié)萜類(lèi)的結(jié)構(gòu)類(lèi)型萜類(lèi)單萜環(huán)烯醚萜倍半萜二萜二倍半萜第22頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月1、單萜單萜類(lèi)是由2個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成、含10個(gè)碳原子的化合物及其衍生物，典型單萜的分子式為C10H16，有3個(gè)不飽和度?？尚纬涉湢顔屋?、單環(huán)單萜、雙環(huán)單萜等結(jié)構(gòu)。分布：廣泛分布于高等植物的腺體、油室和樹(shù)脂道等分泌組織中，是植物揮發(fā)油的主要組成成分，在昆蟲(chóng)激素及海洋生物中也有存在。第23頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月

（1）開(kāi)鏈單萜

抗菌第24頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月（2）環(huán)狀單萜平喘、止咳、抗菌發(fā)汗、興奮、鎮(zhèn)靜、驅(qū)蟲(chóng)第25頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月舉例：芍藥苷（paeoniflorin）是從芍藥paeoniaalbiflora根中得到的蒎烷單萜苦味苷，對(duì)小鼠顯示有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗炎等藥理作用。近年報(bào)道芍藥苷具有防治老年性癡呆的生物活性。

第26頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月

（3）卓酚酮類(lèi)卓酚酮類(lèi)化合物是一類(lèi)變形的單萜，它們的碳架不符合異戊二烯定則，該類(lèi)化合物多具有抗菌活性，但同時(shí)多有毒性。第27頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月卓酚酮類(lèi)化合物的特性（1）卓酚酮具有芳香化合物性質(zhì)，具有酚的通性，也顯酸性，其酸性介于酚類(lèi)和羧酸之間，即酚

卓酚酮

羧酸。（2）分子中的酚羥基易于甲基化，但不易?；?。（3）分子中的羰基類(lèi)似于羧酸中的羰基的性質(zhì)，但不能和一般的羰基試劑反應(yīng)。IR較一般的化合物中的羰基略有區(qū)別。（4）能于多種金屬離子形成絡(luò)和物結(jié)晶體，并顯示不同顏色，以資區(qū)別。如銅絡(luò)和物為綠色結(jié)晶，鐵絡(luò)和物為赤紅色結(jié)晶第28頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月2、環(huán)烯醚萜環(huán)烯醚萜為蟻臭二醛的縮醛衍生物，具有環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)單元，又是具有一定特點(diǎn)的環(huán)狀單萜衍生物。包括含有取代環(huán)戊烷環(huán)烯醚萜（iridoids）和環(huán)戊烷開(kāi)裂的裂環(huán)環(huán)烯醚萜（secoiridoids）兩種基本碳架。主要以苷的形式存在。以10個(gè)碳的環(huán)烯醚萜苷占多數(shù)，其結(jié)構(gòu)上C1羥基多與葡萄糖形成苷，且大多為單糖苷；C11有的氧化成羧酸，并可形成酯。第29頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月（1）生源途徑環(huán)烯醚萜是由活性焦磷酸香葉酯（GPP）衍生而成，是GPP經(jīng)水解脫去焦磷酸后，經(jīng)氧化形成香茅醛，香茅醛在化合過(guò)程中發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)位，再水合成一個(gè)伯醇基，伯醇基進(jìn)一步被氧化，衍生為儀臭二醛。儀臭二醛發(fā)生烯醇化后，再進(jìn)行分子內(nèi)的羥基縮合，即產(chǎn)生環(huán)烯醚萜。第30頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月第31頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月舉例：梓醇（catalpol）又稱(chēng)梓醇苷，是地黃中降血糖作用的主要有效成分。梓苷（catalposide）的藥理作用與梓醇相似。桃葉珊瑚苷（aucubin）是車(chē)前草清濕熱、利尿的有效成分。第32頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月（2）結(jié)構(gòu)與分類(lèi)(1)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C-1位一般連有官能團(tuán)，多為羥基；C-3和C-4位間大多連有雙鍵；C4-CH3和C8-CH3易被氧化成CH2OH、COOH等。C1-OH為半縮醛羥基，性質(zhì)活潑，易與糖結(jié)合成苷，天然界的環(huán)烯醚萜多以苷的形式存在，根據(jù)其環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)部分的環(huán)合與否，又可分為環(huán)烯醚萜苷和裂環(huán)烯醚萜苷兩種基本碳架。第33頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月（2）結(jié)構(gòu)類(lèi)型①環(huán)烯醚萜苷：這類(lèi)環(huán)烯醚萜苷數(shù)目較多，根據(jù)其結(jié)構(gòu)上C-4位有無(wú)取代基由可分為兩小類(lèi)：（i）C-4位有取代的環(huán)烯醚萜苷，其取代基一般為甲基、羧基、酯基、內(nèi)酯等。如梔子苷。（ii）C-4位無(wú)取代的環(huán)烯醚萜苷，其基本母核只有9個(gè)碳原子，是由于其C-4位羧基在植物體內(nèi)生物合成過(guò)程中脫羧所至。如車(chē)前草中的桃葉珊瑚苷。②裂環(huán)烯醚萜苷：裂環(huán)烯醚萜苷可看成是由環(huán)烯醚萜苷在C-7和C-8鍵斷裂開(kāi)環(huán)衍變而成的化合物。如獐牙菜苷、龍膽苦苷。第34頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月（3）理化性質(zhì)（1）性狀：環(huán)烯醚萜苷類(lèi)大多數(shù)為白色結(jié)晶或粉末，多數(shù)具有旋光性，吸濕性，味苦。（2）溶解性：環(huán)烯醚萜苷類(lèi)易溶于水和甲醇，可溶于乙醇、丙酮、正丁醇，難溶于氯仿、乙醚、苯等親酯性有機(jī)溶劑。（3）鑒別反應(yīng)：這類(lèi)成分的分子結(jié)構(gòu)中具有半縮醛羥基，性質(zhì)很活潑，能與一些試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng)，可用于環(huán)烯醚萜及其苷類(lèi)的鑒別。第35頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月顏色反應(yīng)①酸水解反應(yīng)：環(huán)烯醚萜苷對(duì)酸很敏感，其苷鍵極易被水解，產(chǎn)生的苷元很不穩(wěn)定，容易發(fā)生聚合反應(yīng)，在不同的水解條件下（溫度、酸度等），產(chǎn)生不同顏色的變化或沉淀。若用酶水解，則顯深藍(lán)色，也不易得到結(jié)晶性苷元。如車(chē)葉草苷。②氨基酸反應(yīng)：在加熱條件下與氨基酸作用產(chǎn)生藍(lán)色沉淀。因此，與皮膚接觸，也能使皮膚染成藍(lán)色。③乙酸-銅離子反應(yīng)：將樣品溶于冰乙酸，加入少量的銅離子試液，加熱后即產(chǎn)生藍(lán)色反應(yīng)。第36頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月

3、倍半萜倍半萜類(lèi)是由3個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成、含15個(gè)碳原子的化合物類(lèi)群。骨架復(fù)雜多變的倍半萜類(lèi)，生源上都是由前體物焦磷酸金合歡酯（FPP）衍生而成。倍半萜主要分布在植物界和微生物界，多以揮發(fā)油的形式存在，在植物中多以醇、酮、內(nèi)酯或苷的形式存在，亦有以生物堿形式存在。第37頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月分類(lèi)理論上可分為鏈狀、單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)和四環(huán)等五種倍半萜結(jié)構(gòu)類(lèi)型，但植物中多以單環(huán)、雙環(huán)倍半萜的含氧衍生物為主，而三環(huán)、四環(huán)倍半萜數(shù)目較少。

鏈狀：麝香子油，香料成分；

單環(huán)：青蒿素，抗惡性虐疾；

雙環(huán)：

-山道年，驅(qū)蛔；

三環(huán)：環(huán)桉醇，抗菌。第38頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月（1）無(wú)環(huán)倍半萜金合歡烯，存在于枇杷葉、生姜等的揮發(fā)油中，β構(gòu)型體存在于藿香、啤酒花和生姜揮發(fā)油中。金合歡醇在橙花油、香茅中含量較多，為重要的高級(jí)香料原料。橙花醇具有蘋(píng)果香，是橙花油中的主要成分之一。第39頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月（2）環(huán)狀倍半萜青蒿素（qinghaosu,artemisinin）是倍半萜過(guò)氧化物，是從中藥青蒿（黃花蒿ArtemisiaannuaL.）中分離到的抗惡性瘧疾的有效成分。曾對(duì)它的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾，合成大量衍生物，從中篩選出具有抗瘧效價(jià)高、原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰快、速效、低毒等特點(diǎn)的雙氫青蒿素，再進(jìn)行甲基化，將它制成油溶性的蒿甲醚（artemether）及水溶性的青蒿琥珀酸單酯（artesunate），用于臨床。第40頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月鷹爪甲素（yingzhaosu）是從草藥鷹爪Artemisiaannua根中分離出的具有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜化合物，對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)的生長(zhǎng)有強(qiáng)的抑制作用。第41頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月（3）薁類(lèi)衍生物

凡是由五元環(huán)與七元環(huán)駢合而成的薁芳環(huán)骨架都稱(chēng)為薁類(lèi)化合物。這類(lèi)化合物多具有抑菌、抗腫瘤、殺蟲(chóng)等生物活性。植物中的倍半萜薁類(lèi)衍生物多半是其氫化衍生物，這些氫化衍生物多數(shù)失去芳香性，其結(jié)構(gòu)以愈創(chuàng)木烷骨架類(lèi)型較多。如圓葉澤蘭中的抗癌活性成分：澤蘭苦內(nèi)酯、澤蘭綠內(nèi)酯以及從新疆雪蓮中得到的大苞雪蓮內(nèi)酯等。第42頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月（1）物理性質(zhì)1）薁類(lèi)化合物溶于石油醚、乙醚、乙醇、甲醇等有機(jī)溶劑，不溶于水，溶于強(qiáng)酸。故可用60%~65%硫酸或磷酸提取薁類(lèi)成分，硫酸或磷酸提取液加水稀釋后，薁類(lèi)成分即沉淀析出。2）薁類(lèi)化合物的沸點(diǎn)較高，一般在250~300℃，在揮發(fā)油分溜時(shí)，高沸點(diǎn)餾分可尖刀美麗的藍(lán)色、紫色、或綠色的現(xiàn)象時(shí)，表示可能有薁類(lèi)化合物的存在。第43頁(yè),共49頁(yè)，星期六，2024年，5月（2）化學(xué)性質(zhì)1）與苦味酸或三硝基苯試劑作用，形成有敏銳熔點(diǎn)的

-絡(luò)和物，可共鑒別用。2）Sabety反應(yīng)：取揮發(fā)油1滴溶于1ml氯仿中，加入5%溴的氯仿溶液，若產(chǎn)