特發(fā)性肺纖維化(IPF) 藥物治療及診斷

特發(fā)性肺纖維化(IPF)

藥物治療選擇1目錄2IPF疾病簡介01IPF指南推薦02IPF藥物治療選擇03ILD/DPLD概念間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdisease，ILD）：也稱為彌漫性實質(zhì)性肺?。―iffuseparenchymallungdisease，DPLD），是一組以肺泡單位的炎癥和間質(zhì)纖維化為基本病變的異質(zhì)性非腫瘤和非感染性肺部疾病的總稱。臨床主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難、通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonias，IIPs）：即目前病因不明的間質(zhì)性肺炎，屬于ILD疾病譜的一組疾病。

已知病因或相關(guān)因素：結(jié)締組織病職業(yè)因素藥物副作用特發(fā)性間質(zhì)性肺炎肉芽腫性：肉狀瘤病過敏性肺泡炎感染其他類型，例如：淋巴管平滑肌增多癥組織細胞增生癥XILD特發(fā)性肺纖維化急性間質(zhì)性肺炎隱源性機化性肺炎呼吸性細支氣管炎伴ILD脫屑性間質(zhì)性肺炎非特異性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎主要的不能分類的罕見的特發(fā)性胸膜肺實質(zhì)彈力纖維增生癥慢性纖維性吸煙相關(guān)急性和亞急性ATSandERS.AmJRespirCritCareMed2002;165:277–304;ATSandERS.AmJRespirCritCareMed2013;188:733–748.間質(zhì)性肺部疾?。↖LD）IPF的概念需要與ILD和IIP進行區(qū)分間質(zhì)性肺疾病(ILD)是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)是一種病因不明的間質(zhì)性肺炎，屬于ILD疾病譜的一組疾病IPFIIP分為主要的IIP、罕見的IIP和未分類的IIPIPF是主要的IIP中最為重要的一種類型間質(zhì)性肺病(ILD)-ILD--

包含200多種疾病

*Notanestablishedclinicaldiagnosis.1.ATS/ERS.AmJRespirCritCareMed2002;165:277-304.

2.TravisWDetal.AmJRespirCritCareMed2013;188:733-48.特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIPs)1,2特發(fā)性肺纖維化(IPF)特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎(iNSIP)呼吸性細支氣管炎-伴間質(zhì)性肺?。≧B-ILD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）隱原性機化性肺炎（COP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）

過敏性肺泡炎(HP)自身免疫ILDs（AI-ILD）類風濕性關(guān)節(jié)炎ILD(RA-ILD)干燥綜合征ILD系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）ILD多發(fā)性肌炎和皮肌炎（PM/DM）ILD混合性結(jié)締組織病（MCTD）ILD系統(tǒng)性硬化癥（SSc）

ILD(SSc-ILD)其他結(jié)締組織?。–TD）ILDs結(jié)節(jié)病其他ILDsILD特發(fā)性淋巴性間質(zhì)性肺炎（iLIP）特發(fā)性胸膜肺實質(zhì)彈力纖維增生癥未分類的IIPs具有自身免疫特征的特發(fā)性肺炎(IPAF)*淋巴管肌瘤病(LAM)朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(LCH)藥物相關(guān)ILD其他暴露性

ILDs血管炎和肉芽腫性

ILDs其他罕見ILDsIPF的定義

7“IPF是一種呈特定形式的原因不明的、慢性、進行性、纖維化性成人間質(zhì)性肺炎”1ATS/ERS/JRS/ALAT2015年特發(fā)性肺纖維化聲明：診斷和管理詢證指南Idiopathic（特發(fā)性）原因不明Pulmonary（肺）和肺部有關(guān)Fibrosis（纖維化）出現(xiàn)疤痕組織RaghuGetal,AmJRespCritCareMed20152016最新版急性加重定義及診斷標準急性加重1324既往或當前診斷為IPF(與2007版標準一致)多為1個月內(nèi)出現(xiàn)急性惡化或進展的呼吸困難，無論是否不明原因診斷標準定義急性、呼吸系統(tǒng)癥狀明顯惡化，伴新出現(xiàn)的廣泛肺泡異常HRCT表現(xiàn)為UIP型的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)新的兩肺磨玻璃影和(或)實變影惡化不能完全用心力衰竭或液體負荷過多解釋CollardHR,etal.AmJRespirCritCareMed.2016Aug1;194(3):265-75.發(fā)病機制:損傷后傷口的異常愈合AEC損傷和激活生長因子分泌；多種炎癥反應(yīng)、信號通路和修復(fù)通路激活EBM/AEC凋亡破壞成纖維細胞遷移和增殖AEC：肺泡上皮細胞；EBM：上皮基底膜；ECM：細胞外基質(zhì)。KingTE,etal.Lancet2011;378:1949–1961;SelmanM,etal.AnnInternMed2001;134:136–151.成纖維細胞病灶形成（聚集體）；凋亡抵抗成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化；上皮間充質(zhì)化ECM積聚（瘢痕形成）纖維化急性/慢性因素共同促進IPF急性加重發(fā)生CollardHR,etal.AmJRespirCritCareMed.2016Aug1;194(3):265-75.肺泡腔小間隙毛細血管腔發(fā)展為IPF巨噬細胞遺傳傾向環(huán)境暴露行為因素細胞凋亡潛在驅(qū)動因子中性粒細胞透明膜水腫急性加重遺傳、環(huán)境及行為因素共同促進纖維化，表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)沉積、實質(zhì)疤痕形成、肺重構(gòu)慢性因素，如潛在的上皮細胞功能障礙、纖維母細胞累積及激活等促進纖維化形成急性加重主要有急性事件(感染、微量誤吸及機械牽張)誘導(dǎo)，促進廣泛的肺損傷(表現(xiàn)為早期透明膜形成、間質(zhì)水腫)特發(fā)性肺纖維化(IPF)的流行情況111.NalysnykL,etal.Eur.Respir.Rev.2012;21(126):355-361..2.LaiCC,etal.RespiratoryMedicine.2012;106(11):1566.1.一項系統(tǒng)綜述，納入1990-2011年間的15項研究，綜合評估全球及美洲、歐洲、亞洲各地區(qū)IPF的患病率及發(fā)病率2.一項回顧性隊列研究，納入臺灣衛(wèi)生機構(gòu)和政府的抽樣數(shù)據(jù)(1:3.4)進行二次分析，共調(diào)查約260多萬人，評估臺灣IPF的發(fā)病情況患病率(人/每100000人)流行病學(xué)特征：患者在IPF診斷后的平均存活時間約為2-3年1,2

1.LeyB,etal.AmJRespirCritCareMed2011;183:431–440;2.RaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed2011;183:788–824;3.KingTE,etal.AmJRespirCritCareMed2001;164:1171–1181.4.Natsuizaka,etal.:EpidemiologicSurveyofIPFinJapan初診出現(xiàn)癥狀I(lǐng)PF患者存活率的Kaplan-Meier圖（n=238）3月存活率日本IPF生存率研究4

(中位生存時間：35個月)美國IPF前瞻性研究3

(中位生存時間：2.9年)對238例IPF患者進行了前瞻性分析，發(fā)現(xiàn)從初診算起，患者的中位存活時間為2.9年。流行病學(xué)特征：死亡率高于很多癌癥，5年生存率<30%

子宮癌甲狀腺癌皮膚癌前列腺癌胰腺癌淋巴瘤肺癌白血病腎癌結(jié)腸癌乳腺癌膀胱癌VancheriC,etal.EurRespirJ2013;41:262-9IPF的疾病特征中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)性肺疾病學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(6)：427-432.胸部HRCT肺功能組織病理學(xué)是診斷IPF的必要手段當胸部HRCT顯示病變呈胸膜下、基底部分布，但只有網(wǎng)格改變，沒有蜂窩影時，為可能UIP型；否則為非UIP型*主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散量降低伴低氧血癥或I型呼吸衰竭IPF的特征性組織病理學(xué)改變時UIP，其主要病變?yōu)槔w維化，病變的程度及分布不均一；對于HRCT呈不典型UIP改變，診斷不清楚，沒有手術(shù)禁忌證的患者需考慮外科肺活檢HRCT：高分辨電子計算機斷層掃描；*UIP：普通型間質(zhì)性肺炎，是病理學(xué)的診斷術(shù)語，是IPF的特征性組織病理學(xué)改變；2011年IPF指南中，依據(jù)HRCT的表現(xiàn)特征可分為典型UIP、可能UIP和不符合UIP。若出現(xiàn)典型UIP特征，不需要外科肺活檢可做出確定的UIP診斷IPF/UIP臨床特點發(fā)病隱襲、年齡多大于50歲，男性，吸煙者為多典型癥狀：進行性加重的活動后呼吸困難和刺激性干咳典型體征：雙肺velcro羅音、杵狀指、發(fā)紺典型影像學(xué)改變：兩肺彌漫性網(wǎng)狀影和蜂窩肺，沿著胸膜和膈肌分布、肺容積縮小典型的肺功能改變：限制性通氣障礙和彌散功能障礙典型的血氣變化：低氧血癥、低二氧化碳血癥IPF的自然病程及結(jié)局個體差異較大，難以預(yù)測IPF患者的自然病程呈現(xiàn)異質(zhì)性，患者可表現(xiàn)為緩慢漸進性病程，幾年內(nèi)病情穩(wěn)定部分患者病情進展較為迅速，經(jīng)歷一次或幾次急性加重，進展為呼吸衰竭或死亡急性加重疾病開始出現(xiàn)癥狀確診死亡疾病進展亞臨床期診斷前診斷后時間年ABC123456普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)特征是IPF患者的特征，可能的UIP患者需要通過肺手術(shù)活檢確診1現(xiàn)實生活中，許多患者無法接受肺活檢，這類患者代表了臨床上很大一部分患者亞型2IPF具有異質(zhì)性，與其他ILD/DLD鑒別診斷重要1.Raghuetal.AmJRespir

CritCareMed2011,Vol183.pp788–8242.RaghuG,etal.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine.2017;195(1):78-85.3.ClarkeDL,etal.Pharmacology&Therapeutics.2017;169:35-46.有的患者病情長期穩(wěn)定，有的患者進展迅速，可能短期內(nèi)發(fā)展為呼吸衰竭3不同的疾病進展情況導(dǎo)致預(yù)測困難，也造成疾病治療和管理的復(fù)雜3臨床上IPF患者可能包括未確診IPF的UIP患者1IPF患者疾病進展情況各不相同IPF患者可能有合并癥，并影響疾病進程1.LeyB,etal.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine.2011;183(4)431-440.2.

RyersonCJ,etal.Chest.2013;144(1):234.3.RaghuG,etal.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine.2011;183(6)788-824.肺氣腫合并肺氣腫會使患者基線肺容量偏高，DLco和FEV1/FVC偏低，從而影響對

疾病嚴重程度和進展的評估1合并肺氣腫的患者，HRCT結(jié)果纖維化程度偏低，F(xiàn)VC偏低，氧需求量增加2胃食管反流合并胃食管反流可能影響IPF的自然史和病理特征1冠狀動脈疾病合并冠狀動脈疾病的IPF患者死亡率增高1肺動脈高壓合并肺動脈高壓的IPF死亡率更高3目錄19IPF疾病簡介01IPF指南推薦02IPF藥物治療選擇03RaghuGetal,AmJRespCritCareMed2015美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會/日本呼吸學(xué)會/拉丁美洲胸科協(xié)會特發(fā)性肺纖維化診治國際循證指南（2015）2015版ATS/ERS/JRS/ALAT指南維持不變的IPF治療推薦治療2011年指南2015年指南非藥物治療推薦肺移植強烈推薦強烈推薦單肺VS雙肺沒有強調(diào)待重新評價靜息狀態(tài)低氧，長程氧療強烈推薦強烈推薦肺康復(fù)酌情推薦酌情推薦呼吸衰竭，機械通氣酌情不推薦酌情不推薦藥物治療抑酸治療酌情推薦酌情推薦NAC酌情不推薦酌情不推薦AE-IPF，激素酌情推薦酌情推薦RaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2011Mar15;183(6):788-824.RaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2015Jul15;192(2):e3-19.2015版ATS/ERS/JRS/ALAT指南更新的治療推薦RaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2011Mar15;183(6):788-824.RaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2015Jul15;192(2):e3-19.治療2011年指南2015年指南藥物治療尼達尼布未提到酌情推薦吡非尼酮弱不推薦酌情推薦雙重ERA，波生坦、馬西替坦強不推薦弱不推薦5-磷酸二酯酶抑制劑，西地那非未提到弱不推薦抗凝(華法林)弱不推薦強不推薦潑尼松+硫唑嘌呤+NAC：三聯(lián)療法弱不推薦強不推薦選擇性ERA，安貝生坦未提到強不推薦伊馬替尼未提到強不推薦并發(fā)癥治療IPF—PAH，降肺動脈壓治療酌情不推薦待重新評價RaghuGetal,AmJRespCritCareMed2015Warfarin華法林Ambrisentan安貝生坦NAC+Aza+PredN-乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤+強的松Imatinib伊馬替尼Antacids抗酸藥Nintedanib尼達尼布Pirfenidone吡非尼酮Sildenafil西地那非NACN-乙酰半胱氨酸IPAHdrugs(forIPF-PH)特發(fā)性肺動脈高壓藥Lungtransplant肺移植Oxygen氧療2015IPF國際指南推薦結(jié)合最新證據(jù)及國外指南

中國共識對IPF治療推薦進行了更新不推薦使用的藥物包括：

潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療抗凝藥物西地那非波生坦和馬西替坦伊馬替尼中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會問質(zhì)性肺疾病學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(6):427-432.推薦使用的藥物包括：

尼達尼布吡非尼酮抗酸藥物N-乙酰半胱氨酸非藥物治療包括戒煙、氧療、機械通氣、肺康復(fù)、肺移植姑息治療的目的是減輕患者的癥狀，安慰患者，而不是治療疾病本身，包括對癥治療，合并癥治療等目錄25IPF疾病簡介01IPF指南推薦02IPF藥物治療選擇0326不推薦使用的藥物包括：

潑尼松、硫唑嘌呤潑尼松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療抗凝藥物西地那非波生坦和馬西替坦伊馬替尼特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識(2016版)ATS/ERS/JRS/ALAT特發(fā)性肺纖維化指南(2015版)糖皮質(zhì)激素治療緩解率低，未改善IPF患者生存期27研究緩解率生存期Turner-WarwickM,etal.17%54個月Turner-WarwickM,etal.——3.2年RuddRM,etal.22/7942個月StackBH,etal.16%47.4個月糖皮質(zhì)激素：多項研究顯示糖皮質(zhì)激素治療的緩解率在10-30%左右，但沒有研究證實糖皮質(zhì)激素可以顯著改善IPF患者生存期Turner-WarwickM,etal.Thorax.1980Aug;35(8):593-9.Turner-WarwickM,etal.Thorax.1980Mar;35(3):171-80.RuddRM,etal.AmRevRespirDis.1981Jul;124(1):1-8.StackBH,etal.Thorax.1972Sep;27(5):535-42.細胞毒性藥物導(dǎo)致肺功能下降28細胞毒性藥物：部分研究雖證實環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可延長IPF患者生存期，但存在肺功能下降風險P=0.02死亡率(%)FVC改變(%)RaghuG,etal.AmRevRespirDis1991,144:291-6秋水仙堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素

無明顯生存獲益，并且肺功能仍持續(xù)下降29秋水仙堿：2項研究顯示，秋水仙素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素無明顯生存獲益，并且肺功能仍持續(xù)下降生存率(%)與基線相比，F(xiàn)VC改變與基線相比，2組FVC均顯著下降DouglasWW,etal.AmJRespirCritCareMed.1998Jul;158(1):220-5.2004年，臨床研究報道IFNγ-1b對IPF肺功能無改善30PFS(天)P=0.5GIPF-001是一項雙盲、多中心、安慰劑對照研究，納入330例糖皮質(zhì)激素治療失敗的IPF患者，旨在評估IFNγ-1bvs安慰劑治療的無進展生存期(PFS)結(jié)果顯示，IFNγ-1b組患者的PFS和FVC均無明顯改善FVCRaghuG,etal.NEnglJMed.2004Jan8;350(2):125-33.2012年發(fā)表的145例華法林與安慰劑對照RCT研究，因為死亡率增高被提前終止。NothI,AnstromKJ,AmJRespirCritCareMed2012;186:88–95.華法林和安慰劑比較死亡、住院、FVC下降>10%華法林和安慰劑比較全因死亡華法林和安慰劑比較全因死亡+住院

多中心、隨機、雙盲RCT研究，共119病人應(yīng)用伊馬替尼或安慰劑96周，超過96周隨訪，主要終點：疾病進展或死亡時間

結(jié)果顯示：伊馬替尼和安慰劑相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異。DanielsCE,AmJRespirCritCareMed2010;181:604–610.2010年臨床研究報道伊馬替尼對IPF肺功能無改善2013年安貝生坦IPF研究入組492例患者中期分析估計達到預(yù)估可能性小，提前終止實驗RaghuG,etal.;AnnInternMed2013;158:641–649主要終點：疾病進展時間（包括死亡、住院、肺功能下降）中期分析顯示：安貝生坦組較安慰劑組更多出現(xiàn)疾病進展(90[27.4%]vs.28[17.2%]P=0.010;hazardratio,1.74[95%CI,1.14to2.66])2010年西地那非IPFRCT研究顯示沒有明顯改善肺功能ZismanDA;NEnglJMed2010;363:620–628.隨機、雙盲、安慰劑對照研究，分為2階段，共180病人入組。第一個階段，西地那非與安慰劑對照12周雙盲研究；第二階段，所有患者進行12周接受西地那非的開放標簽研究。主要終點：6分鐘步行距離增加20%患者比例次要終點：氧合、呼吸困難評分、生活質(zhì)量評分等結(jié)果顯示：主要終點沒有統(tǒng)計學(xué)差異，次要終點顯示較小但是有統(tǒng)計學(xué)意義差別。2007年BUILD-1研究，波生坦和安慰劑比較

在主要終點：6分鐘步行距離未顯示明顯改善KingTEJr,BehrJ,BrownKK,AmJRespirCritCareMed2008;177:75–81.2005-2010年期間，多項研究多以失敗告終362005-2010年期間，多項研究評估了華法林、波生坦、西地那非、伊馬替尼等藥物治療IPF的療效，但多以失敗告終，該結(jié)果也與當前指南推薦一致SergewA,etal.ExpertOpinEmergDrugs.2015;20(4)537-52.2005年，IFIGENIA研究報道N-乙酰半胱氨酸延緩IPF肺功能下降趨勢37IFIGENIA是一項雙盲、多中心、隨機安慰劑對照研究，納入182例IPF患者，在標準潑尼松+硫唑嘌呤的基礎(chǔ)上隨機接受乙酰半胱氨酸或安慰劑治療，主要終點為12個月時肺活量(VC)改變結(jié)果顯示，治療12個月后，2組VC改變的絕對差異為0.18(P=0.02)DemedtsM,etal.NEnglJMed.2005Nov24;353(21):2229-42.2012年，PANTHER研究結(jié)果否定了PRED/AZA/NAC三聯(lián)方案38Dec2009Oct2011Jan2012安慰劑/安慰劑/NAC安慰劑安慰劑/安慰劑/安慰劑NACPRED/AZA/NACstop死亡率(11%vs1%)住院率(29%vs8%)WellsAU,etal.EurRespirJ.2012Apr;39(4):805-62014年，乙酰半胱氨酸與安慰劑比較

主要終點FVC無顯著改善39兩組死亡率相似：NAC組4.9%；安慰劑組2.5%（P=0.30）MartinezFJ,etal.NEnglJMed.2014May29;370(22):2093-101.兩組FVC下降相似P=0.77兩組急性加重發(fā)生率相似均為2.3%（P>0.99）1960197019901980Today20002014年，PANTHER研究的發(fā)表，就結(jié)果而言：三聯(lián)療法死亡率及不良事件發(fā)生率高，在研究中期即被停止；與安慰劑組相比，單用NAC組FVC的變化與之無顯著差異，兩組間的死亡率和急性加重率也無顯著差異；第60周時，單用NAC組，預(yù)警前精神狀態(tài)、預(yù)警前ICECAP評分均優(yōu)于安慰劑組，且具有統(tǒng)計學(xué)差異；N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC)治療特發(fā)性肺纖維化的臨床研究歷程70年代，發(fā)現(xiàn)NAC發(fā)揮直接和間接抗氧化作用，可用于治療肺纖維化2005年，IFIGENIA研究發(fā)表于《新英格蘭雜志》：是第一個大規(guī)模安慰劑對照的國際多中心IPF臨床試驗；是第一個結(jié)果顯示肺功能改善的試驗；證實了NAC在肺泡水平的抗氧化效果以及治療IPF的有效性；同時指出NAC對于氧化應(yīng)激導(dǎo)致的病理性改變的呼吸系統(tǒng)疾病，特別是慢阻肺，具有重要的意義；2015年12月，PANTHER后續(xù)基因型研究發(fā)表于《美國呼吸和重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)雜志》：IPF領(lǐng)域，第一個應(yīng)用藥物基因?qū)W進行的研究；至少1/4的TT型IPF患者被證實應(yīng)用現(xiàn)有廉價的富露施可有效治療IPF；2015/2016年國內(nèi)外指南共識

一致推薦尼達尼布/吡非尼酮用于IPF治療41推薦使用的藥物包括：

尼達尼布吡非尼酮抗酸藥物特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識(2016版)ATS/ERS/JRS/ALAT特發(fā)性肺纖維化指南(2015版)RaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2015Jul15;192(2):e3-19.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會問質(zhì)性肺疾病學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(6):427-432.多項研究證明，抗酸治療與減緩FVC下降相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)支持了胃食管返流異常假說。1.LeeJS,CollardHR,LancetRespirMed2013;1:369–376.2.LeeJS,RyuJH,AmJRespirCritCareMed2011;184:1390–1394.3.RaghuG.AmJRespirCritCareMed2011;184:1330–1332.抗酸治療與減緩FVC下降相關(guān)43PIPF-004

PIPF-006

合并研究NoblePW.etal.,Lancet2011;377:1760–69.A:004研究,72周自基線改變，吡非尼酮（2403mg/d)組比安慰劑組顯著減少了FVC%的下降（p=0.001）。B：006研究，72周自基線改變，吡非尼酮（2403mg/d)與安慰劑組FVC%無顯著差異（p=0.501）。C：合并分析，72周自基線改變，吡非尼酮組比安慰劑組顯著減少了FVC%的下降（p=0.005）。吡非尼酮CAPACITYIII期臨床研究主要終點：對FVC%預(yù)計值的影響Kaplan-Meier分析A:004研究，吡非尼酮（2403mg/d）組延長無進展生存期，死亡或疾病進展的風險下降了36%（p=0.023）；B：006研究，吡非尼酮組和安慰劑組無進展生存期沒有差異（p=0.355）；C：合并分析，吡非尼酮組比安慰劑組延長無進展生存期達26%（p=0.025)。NoblePW.etal.,Lancet2011;377:1760–69.合并研究PIPF-004PIPF-006次要終點：吡非尼酮對無進展生存期的影響4531.8%22.7%-235ml-428ml治療52周后:主要終點吡非尼酮治療組FVC較基數(shù)平均降低235ml，安慰劑組平均降低428ml。治療組較安慰劑組FVC下降平均減少45.1%（p<0.001）KingTE.etal.,NEnglJMed2014;370:2083-92.吡非尼酮ASCENDIII期臨床研究與安慰劑相比，延緩FVC下降45%46吡非尼酮ASCENDIII期臨床研究次要研究終點：6MWD和PFS6MWD下降大于50米以上的患者數(shù)量，吡非尼酮組較安慰劑組減少27.5%(p=0.0360).（治療組72例，25.9%；安慰劑組99例，35.7%）死亡或者疾病進展風險，吡非尼酮組較安慰劑組降低43%(HazardRatio[HR]=0.57;95%confidenceinterval,0.43-0.77;p=0.0001)27.5%TalmadgeE.King,Jr.,M.D.etal.,NEGM2014吡非尼酮ASCENDIII期臨床研究探索性研究終點：死亡率匯總分析CAPACITY試驗和ASCEND試驗共1,247例IPF患者，吡非尼酮組全因死亡風險比安慰劑組降低48%(HR=0.52,p=0.0107)吡非尼酮組IPF相關(guān)死亡風險比安慰劑組降低68%(HR=0.32,p=0.006)TalmadgeE.King,Jr.,M.D.etal.,NEGM2014尼達尼布：抑制纖維化形成過程的生長因子

抑制纖維化形成過程的生長因子可延緩IPF疾病的進展1

-

FGF和PDGF參與成纖維細胞增殖及細胞外基質(zhì)沉積2,3

-PDGF參與成纖維細胞向成肌纖維細胞分化4

-VEGF參與纖維化形成過程，VEGF信號傳導(dǎo)與新生血管形成機理研究中5尼達尼布通過阻斷受體胞內(nèi)ATP結(jié)合位點發(fā)揮抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的效果48GrimmingerFetal.NatRevDrugDiscov2010;9:956-970.InoueYetal.AmJRespirCritCareMed2002;166:765-773.,CaoBetal.ChinMedJ2000;113:776-782.LeaskA.FibrogenesisTissueRepair2010;3:8.;KingTetal.Lancet2011;378:1949–61.07;29:976-985.尼達尼布FGFPDGFVEGF增殖分化細胞外基質(zhì)沉積纖維化遷移

FGF:成纖維細胞生長因子

PDGF:血小板源性生長因子VEGF:血管內(nèi)皮生長因子

TKI：酪氨酸激酶抑制劑針對IPF研發(fā)的強效小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）抑制細胞內(nèi)酪氨酸激酶受體，其中包括FGFR、PDGFR、VEGFR。尼達尼布INPULSISIII期臨床研究INPULSIS

主要終點：FVC的年下降率49125.3mL/年(95%CI:77.7,172.8)P值＜0.000193.7mL/年(95%CI:44.8,142.7)P值=0.0002INPULSIS?-1INPULSIS?-2尼達尼布150mgbid（n=309）安慰劑組（N=204）尼達尼布150mgbid（n=329）安慰劑組（N=219）校正的FVC年下降率（SE）（mL/年）RicheldiL,etal.NEnglJMed2014;370:2071-2082INPULSIS：FVC的年下降率(匯總分析)

尼達尼布顯著降低FVC年下降率約50%50校正的FVC年下降率（mL/年）尼達尼布150mgbid(n=638)安慰劑(n=423)109.9mL/年(95%CI:75.9,144.0)P值＜0.0001RicheldiL,etal.NEnglJMed2014;370:2071-208250%INPULSIS：中國患者的FVC年下降率51調(diào)整后的FVC年下降率(mL/年)尼達尼布150mgbid(n=638)

安慰劑(n=423)治療集(觀察病例);所顯示的數(shù)據(jù)是調(diào)整率(SEM).bid,每日兩次;CI,置信區(qū)間;FVC,用力肺活量中國亞組分析結(jié)果與全球、東亞數(shù)據(jù)結(jié)果一致：尼達尼布治療組FVC年下降率低于安慰劑組，中國患者，兩組數(shù)據(jù)差異為103.39ml/年2016中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會年會INPULSIS?研究中FVC（mL）隨時間變化相較于基線期的改變：匯總數(shù)據(jù)

第52周時，相較于安慰劑的調(diào)整后平均差異MaherTetal.presentedatATSInternationalConference,SanFrancisco,California,USA,13–18May2016246122436520p=0.6577p=0.3619p=0.0667p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001*110.6mL

(95%CI:83.2,137.9)FVC(mL)相較于基線期的調(diào)整后平均(SE)改變周患者人數(shù)尼達尼布

626616613604587569519安慰劑417408407403395383345安慰劑尼達尼布150mgbid至首次發(fā)生急性加重的時間（盲態(tài)裁定下）：

INPULSIS?匯總分析顯著降低經(jīng)裁定急性加重風險68%

尼達尼布150mgbid（n=638）安慰劑組（N=423）急性加重≥1次的患者，n（%）12(1.9)24(5.7)安慰劑組尼達尼布150mgbidHR0.32

(95%CI;0.16,0.65)

p=0.0010RicheldiL,etal.NEnglJMed2014;370:2071-2082.至首次確認/疑似急性加重時間（天）首次確認/疑似急性加重的累積發(fā)生率（%）患者數(shù)量尼達尼布安慰劑組68%死亡率終點：INPULSIS?試驗的匯總數(shù)據(jù)RicheldiL,etal.

NEnglJMed2014;370:2071-2082.尼達尼布150mgbid（N=638）安慰劑組（N=423）全因死亡率死亡，n（%）35(5.5)33(7.8)HR(95%CI)0.70(0.43,1.12)p值0.1399呼吸系統(tǒng)原因所致死亡呼吸系統(tǒng)原因?qū)е碌乃劳?，n（%）24(3.8)21(5.0)HR(95%CI)0.74(0.41,1.34)p值0.3435治療期間死亡?治療期間死亡，n（%）24(3.8)26(6.1)HR(95%CI)0.68(0.39,1.19)p值0.1599經(jīng)裁定委員會裁定；?發(fā)生于隨機化至試驗藥物末次給藥后28天之間的死亡。INPULSIS?試驗的匯總數(shù)據(jù)至FVC%預(yù)測值絕對下降≥10%或死亡的時間(與安慰劑相比，尼達尼布顯著降低了疾病進展*的風險約為40%)

RaghuGetal.于2016年5月13日-18日期間在ATS國際大會上介紹（美國加利福尼亞舊金山）至FVC%預(yù)測值絕對下降≥10%或死亡時間（天）尼達尼布150mgbid

安慰劑組風險患者數(shù)量尼達尼布150mgbid

安慰劑組FVC%預(yù)測值絕對下降≥10%或死亡的Kaplan-Meier估計值(%)HR0.60(95%Cl:0.49,0.74)P值＜0.0001IPF治療藥物研發(fā)歷程561950s糖皮質(zhì)激素1990s秋水仙堿D-青霉胺硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺20世紀：傳統(tǒng)抗炎/免疫治療逐漸退出歷史舞臺NAC谷胱甘肽IFNγ-1b依那西普伊馬替尼波生坦2005201021世紀初：新型治療藥物研發(fā)多以失敗告終20112014吡非尼酮CAPACITY研究吡非尼酮、尼達尼布、NAC三個重要臨床研究的公布2010-2015年：尼達尼布/吡非尼酮陸續(xù)獲批用于IPF治療未來時尚多彩精美配色純矢量圖圖表合集時尚微立體PPT圖表合集（贈送2套）01OPTION02OPTION03OPTION04OPTION在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅01OPTION03OPTION05OPTION04OPTION02OPTION在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹45%180%110%255%63%在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹第一季度第二季度第三季度第四季度產(chǎn)品6產(chǎn)品1產(chǎn)品2產(chǎn)品5產(chǎn)品3產(chǎn)品4添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹01添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹04添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹02添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹06添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹03添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹05添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹您的內(nèi)容打在這里或者通過復(fù)制您的文本后，在此框中選擇粘貼，并選擇只保留文字。您的內(nèi)容打在這里或者通過復(fù)制您的文本后，在此框中選擇粘貼，并選擇只保留文字。您的內(nèi)容打在這里或者通過復(fù)制您的文本后，在此框中選擇粘貼，并選擇只保留文字。您的內(nèi)容打在這里或者通過復(fù)制您的文本后，在此框中選擇粘貼，并選擇只保留文字。標題標題標題標題全年創(chuàng)收（人民幣）86,5480,56標題標題標題標題全年創(chuàng)收（人民幣）99,9480,96VS201X年收入情況201X年收入情況添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹標題AddTitle01DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹02DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹03DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹04DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹010203培訓(xùn)計劃定期交流拓展訓(xùn)練提高行動力04點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本能力的提高A在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹B在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹C在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹01DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹02DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹03DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹04DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹01DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹03DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹05DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹02DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹04DATA在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹01OPTION02OPTION03OPTION04OPTION05OPTION添加標題添加標題添加標題添加標題添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹

添加標題添加標題添加標題01STEP02STEP03STEP讓我們共同努力邁向新輝煌！點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本01STEP在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹02STEP在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹03STEP在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹04STEP在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹05STEP在此添加標題點擊添加文字說明詳情介紹點擊添加文字說明詳情介紹01OPTION02OPTION03OPTION04OPTION在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅ACBD在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅思路四思路二思路一思路三點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本點擊此處添加段落文本01OPTION03OPTION02OPTION04OPTION在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅01020304在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅0807060504030201在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅01OPTION02OPTION03OPTION04OPTION在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅50%在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅70%在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅60%在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅80%01020304在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅35%60%50%80%在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅01OPTION02OPTION03OPTION04OPTION在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅添加標題01OPTION在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅02OPTION在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅03OPTION在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題010203010203計劃

A計劃

B在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅010203在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅01020301OPTION在此添加標題點擊添加文字說明或復(fù)制文本黏貼自此內(nèi)容要言簡意賅02OPTION在此添加