T-GDPA 3-2024 抗腫瘤藥物皮下制劑全程化藥學(xué)服務(wù)指引

GDPAGuidelinesforWholeProcessPharmacyServiceforSubcutaneousPreparationsofAntitumorDrugsI 2 2 2 3 3 7 7 9 本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別專利的責(zé)任。鼓勵(lì)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)抗腫瘤藥物全過(guò)程管理、促進(jìn)抗腫瘤藥物合要從藥物臨床合理使用與不良反應(yīng)綜合管理兩個(gè)方面進(jìn)行闡述并撰寫(xiě)全程化藥學(xué)服務(wù)指引，以期為臨醫(yī)囑審核及點(diǎn)評(píng)工作提供科學(xué)參照標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也為廣大醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展抗腫瘤藥物新劑型綜合評(píng)價(jià)研究1抗腫瘤藥物皮下制劑全程化藥學(xué)服務(wù)指引本文件描述了抗腫瘤藥物皮下制劑的臨床合理使用與不良反應(yīng)綜合管理，提供了全面的藥學(xué)服務(wù)3.13.2皮下制劑subcutaneousprepar3.3按正常用法、用量應(yīng)用藥物預(yù)防、診斷或治療疾病過(guò)程中，發(fā)生于治療目的無(wú)關(guān)的有3.44縮略語(yǔ)?ADA抗藥抗體（anti-drugantibodies）?ALK間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase）?AUC藥時(shí)曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration-timecurve）?BID每天2次（twicedaily）?BIW每周2次（twiceweekly）?BSA體表面積（bodysurfacearea）?CL清除率（clearance）?Cmax最大血藥濃度（maximumplasmaconcentration）?CT電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computedtomography）?dMMR錯(cuò)配修復(fù)缺陷（differentmismatchrepair）?EGFR表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor）?F生物利用度（bioavailability）?FDA美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration）?HER-2人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2）?IRRs輸液相關(guān)反應(yīng)（infusion-relatedreactions）?JMML幼年型粒-單核細(xì)胞白血病（juvenilemyelomonocyticleukemia）2?MRI磁共振成像（magneticresonanceimaging）?MSI-H微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatelliteinstability-high）?NK-1RA神經(jīng)激肽1受體拮抗劑（neurokinin-1receptorantagonist）?NMPA國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration）?pCR病理完全緩解（pathologiccompleteresponse）?PD-L1程序性細(xì)胞死亡配體-1（programmedcelldeath-ligand1）?Q24W每24周1次（every24weeks）?QW每周1次（onceaweek）?RANKL核因子-κB受體活化因子配體（receptorac?Tmax達(dá)峰時(shí)間（peaktime）?Vd表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）?5-HT3RA5-羥色胺3受體拮抗劑（5-hydroxytryptamine3receptorantagonists）5抗腫瘤藥物皮下制劑臨床合理使用5.1抗腫瘤藥物皮下制劑臨床合理使用總體說(shuō)明與其靜脈制劑不同，應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的藥品說(shuō)明書(shū)用藥。②部分皮下制劑同時(shí)獲NMPA和FDA批準(zhǔn)，但獲批的5.2抗腫瘤藥物靜脈制劑與皮下制劑的轉(zhuǎn)換流程換的情況。臨床試驗(yàn)表明靜脈制劑與皮下制劑的相互轉(zhuǎn)換不影響其療效，安全性特征相似[1-5]。對(duì)于目開(kāi)始前，所有患者必須首先至少接受1劑完整劑量的利妥昔單抗靜脈制劑輸注且未發(fā)生重度不良反應(yīng)；合曲妥珠單抗靜脈給藥的患者轉(zhuǎn)換成帕妥珠曲妥珠單抗皮下制劑時(shí)，若距離帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靜脈末次給藥時(shí)間＜6周，皮下制劑應(yīng)以維持劑量給藥（帕妥珠單抗600mg和曲妥珠單抗600mg若3距離靜脈末次給藥時(shí)間≥6周，皮下制劑應(yīng)以負(fù)荷劑量（帕妥珠單抗1200mg和曲5.3抗腫瘤藥物皮下制劑適應(yīng)證5.3.1大分子類抗腫瘤藥物皮下制劑5.3.1.1曲妥珠單抗（TrastuzumNMPA本品適用于HER-2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受本品適用于HER-2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受本品適用于HER-2陽(yáng)性的早期抗生素輔助化療和放療（如果與多柔比星、環(huán)磷酰胺和紫杉多柔比星和環(huán)磷酰胺化療后序貫本品與紫杉醇或多西他賽的與多西他賽和卡鉑聯(lián)合的輔助與多西他賽和卡鉑聯(lián)合的輔助含蒽環(huán)類抗生素化療后的單藥與化療聯(lián)合新輔助治療，繼以5.3.1.2恩沃利單抗（Envorizum以及既往治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且無(wú)滿意替代5.3.1.3達(dá)雷妥尤單抗（Daratumu的細(xì)胞毒作用、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用、以及Fcγ受體等多種免疫相關(guān)機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。達(dá)雷妥尤單抗國(guó)內(nèi)、外獲批適4NMPA與硼替佐米、美法侖和潑尼松聯(lián)合用藥，治療不適合自體干細(xì)胞移植的新診斷的多與來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)合用松聯(lián)合用藥，治療不適合自體干細(xì)胞移植的新診斷的多發(fā)性骨髓與來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥，治療既往至少接受過(guò)一線治療的復(fù)發(fā)性或難治性與來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥，或與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合用藥，治療既往至少接受過(guò)一與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合用藥，治療既往至少接受過(guò)一線治療的多發(fā)性骨髓瘤成單藥治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，患者既往接受過(guò)包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)與泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合用藥，治療既往接受過(guò)至少一線治療（包括來(lái)那度胺和蛋白酶體抑制劑）的多發(fā)性與泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合用藥，治療既往接受過(guò)至少一線治療（包括來(lái)那度胺和蛋白酶體抑與卡非佐米和地塞米松聯(lián)合用藥，治療既往至少接受過(guò)一線至三線治療的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者單藥用于既往至少接受過(guò)三線治療（包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）的多發(fā)性骨髓瘤成年患者（包括復(fù)發(fā)5.3.1.4地舒單抗（Denosum地舒單抗是靶向RANKL的人IgG2單克隆抗體，用于預(yù)防實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者和多發(fā)性骨髓瘤患者中5NMPA實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移/多發(fā)性骨用于實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者和多發(fā)性骨髓瘤患者中骨實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移/多發(fā)性用于實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者和多發(fā)性骨髓瘤患者中骨相關(guān)用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少1處成熟長(zhǎng)骨且體質(zhì)量惡性腫瘤所致用于雙膦酸鹽療法難治的5.3.1.5利妥昔單抗（Rituximab）NMPA治療；既往未經(jīng)治療的濾泡性淋巴瘤與一線化療聯(lián)合治療，以及利妥昔單抗與化療聯(lián)合治療作為單藥維持治療達(dá)到完全或部分緩解的患者；一線環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和潑尼松化療后單藥治療的非進(jìn)展性先前未經(jīng)治療的CD20陽(yáng)性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者，應(yīng)與化療聯(lián)合使本品聯(lián)合化療后達(dá)完全或部發(fā)或化療耐藥的濾泡性淋巴瘤彌漫性大既往未經(jīng)治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，與環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松或其他含蒽環(huán)類化細(xì)胞淋巴瘤CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞性非霍慢性淋巴細(xì)胞性白慢性淋巴細(xì)胞性白血病，與氟達(dá)拉5.3.1.6帕妥珠曲妥珠單抗帕妥珠曲妥珠單抗由帕妥珠單抗和曲妥珠單抗以固定劑量組合。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗均屬于靶向HER-2蛋白的人源化單克隆抗體，用于治療乳腺癌，詳細(xì)適6NMPA與化療聯(lián)合，用于早期乳腺癌完整治療方案的一部分，性或早期乳腺癌（直徑＞2cm或淋巴結(jié)陽(yáng)性）成人患者的新輔助治療部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直徑＞2cm或淋巴結(jié)陽(yáng)性）的新輔助治療，作為早期乳腺癌整高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌成人患者的輔助治療與化療聯(lián)合，用于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的與多西他賽聯(lián)合，治療既往未接受過(guò)抗HER-2治療或化與多西他賽聯(lián)合，用于HER-2陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性或不可切除的局部復(fù)發(fā)性乳腺癌患者。患者既往未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的抗5.3.1.7阿替利珠單抗（Atezolizum阿替利珠單抗是靶向PD-L1的人源化單克隆抗體，用于治療尿路上皮癌、肺癌、乳腺單藥適用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者既往含鉑化療單藥適用于腫瘤PD-L1表達(dá)≥50%腫瘤細(xì)胞且在含鉑輔助化療后疾病未發(fā)生進(jìn)展的Ⅱ期至ⅢA期(第7版UICC/AJCC-分期系統(tǒng))非小細(xì)胞肺癌成人患者在聯(lián)合貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑適用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌成人患與貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑聯(lián)合僅適用于適當(dāng)靶向單藥適用于腫瘤PD-L1表達(dá)≥50%腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞≥10%且無(wú)EGFR突變或ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的成人轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線單藥適用于既往化療后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人聯(lián)合卡鉑和依托泊苷適用于成人廣泛期小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇適用于治療腫瘤PD-L1表達(dá)≥1%且既往未接受過(guò)化療治療轉(zhuǎn)移性疾病的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺與貝伐珠單抗聯(lián)合適用于治療既往未接受過(guò)全身治療的晚期或不可切除肝75.3.2.1地加瑞克（Degarel地加瑞克由FDA批準(zhǔn)用于治療晚期前列腺癌患者，在中國(guó)獲批用于需要雄激素去勢(shì)治療的前列腺癌5.3.2.2亮丙瑞林（Leuprorelin）5.3.2.3硼替佐米（Bortezomi硼替佐米適用于：①聯(lián)合美法侖和潑尼松用于既往未經(jīng)治療的且不適合大劑量化療和骨髓移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療；②單藥用于至少接受過(guò)1種或1種以上治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的治5.3.2.4阿糖胞苷（Cytarabin阿糖胞苷主要適用于成人和兒童急性非淋巴細(xì)胞性白血病的誘導(dǎo)緩解和維持治療，對(duì)其他類型的5.3.2.5阿扎胞苷（Azacitidine）-單核細(xì)胞白血病，按照世界衛(wèi)生組織分類的急性髓系白血病、骨髓原始細(xì)胞為20%～30%伴多系發(fā)育異常。FDA于2022年批準(zhǔn)用于治療新診斷的JMM5.3.2.7高三尖杉酯堿（Omacetaxinemepesuccina高三尖杉酯堿適用于治療對(duì)2種或2種以上酪氨酸激酶抑制劑耐藥和/或不耐受的慢性或加速期5.4抗腫瘤藥物皮下制劑用法用量NMPA批準(zhǔn)用法用量/8NMPA批準(zhǔn)用法用量治療第1個(gè)月的第8日和第15日分別給予1.實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤：推2.骨巨細(xì)胞瘤和惡性腫瘤高鈣血癥：推慢性淋巴細(xì)胞性白血病：推薦劑量為帕妥珠曲妥珠NMPA批準(zhǔn)用法用量）：），日首個(gè)治療周期的推薦起始劑量為75后續(xù)治療周期：75mg/m2，每4周為1歲且體質(zhì)量≥10kg推薦劑量為75下），高三尖杉/95.5抗腫瘤藥物皮下制劑的配制與注射術(shù)。不同藥物的規(guī)范配制方法以及具體操作步驟詳見(jiàn)表9和表10。皮下注射給藥應(yīng)定期在規(guī)定區(qū)域內(nèi)改變注射部位，其他皮下注射藥品最好在不同部位注射。請(qǐng)勿在皮下組織堅(jiān)韌或纖維性區(qū)域、壓痛/擦傷EQ\*jc3\*hps18\o\al(\s\up2(1),0)活性成分：曲妥輔料：重組人透明質(zhì)酸酶，L-組氨酸，L-組氨酸鹽酸鹽一水合物，α,α-海藻糖二水合物，L-甲硫氨酸，聚山梨活性成分：恩沃氨酸、聚山梨酯活性成分：達(dá)雷輔料：重組人透明質(zhì)酸酶、L-組氨酸、L-組氨酸鹽酸鹽一水合抗山梨醇、注射用水、氫氧化鈉活性成分：帕妥珠單活性成分：阿替輔料：重組人透明質(zhì)酸酶、L-組氨酸、乙酸甲硫氨酸、L-聚山梨從2℃~8℃取出本品，恢復(fù)至室溫(≤30℃)品，恢復(fù)至室溫從2℃~8℃取出本品，恢復(fù)至室溫—澄清至乳白色和微量半透明至白無(wú)色至微黃色液體///////將本品抽入注射將本品抽入用將本品抽入注射抽取所需體積后將本品抽入注射/間/冷藏條件下<環(huán)境光照下<室溫25℃)下射室溫30℃)下/注射部位應(yīng)在左右大腿之間交替選擇，新注射部位應(yīng)離先前部位品治療期間，其他皮下給藥藥物應(yīng)選擇不同部位推薦上臂皮下給藥，具體部位為肘部和肩膀中線區(qū)域，注射時(shí)輕輕用拇指和食指中指捏起后臂皮膚，捏緊2.5~注射至肚臍右側(cè)品注射至腹部皮僅在左大腿和右大腿部位應(yīng)離先前部位至品注射至大腿，注射部位應(yīng)僅在左大腿和右大腿之間交替，新注射部位應(yīng)離先前EQ\*jc3\*hps18\o\al(\s\up2(1),2)BLEOCIN活性成分：地加酸/羥基乙酸3:1）活性成分：硼替佐米輔料：無(wú)杉酯堿甲琥珀酸酯配置前配置溶液前后粉針為白色至類白色凍干塊狀物；溶液為無(wú)色液為類白色至淡黃粉針為白色或類白色塊狀物或粉末；溶液為澄清無(wú)色溶液粉針為白色或類白色塊狀物或粉末；溶液為澄清粉針為白色疏松塊狀物或粉末；混懸液均粉針為白色至類液為無(wú)色澄清溶液水無(wú)菌注射用水、0.9%氯化鈉、5%無(wú)菌注射用—1.將藥瓶適配器2.將無(wú)菌注射用水由注射器注入藥瓶?jī)?nèi)，輕輕旋3.將液體轉(zhuǎn)移至3.將液體轉(zhuǎn)移至注1.取適量0.9%氯化鈉注入藥瓶，靜置2.以圓周運(yùn)動(dòng)輕輕3.如果觀察到未溶2，直至粉末完全溶解取適量溶劑緩慢注入藥直至獲得均射用水復(fù)溶。稀釋液緩慢注射至小瓶中。劇烈振搖或轉(zhuǎn)動(dòng)小瓶，直至釋劑后，輕輕渦///配置后室溫下<2.未經(jīng)冷藏的注射用水3.冷藏的注射用水復(fù)溶于0.9%氯每次注射部位應(yīng)輪/溫，重懸混懸液后立即給藥。每次注射部位應(yīng)輪換（大腿、腹部或上射每次注射部位應(yīng)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中各種事件的發(fā)生率與嚴(yán)重程度可能不能反映在臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率用藥前應(yīng)權(quán)衡利弊并謹(jǐn)慎選擇?？鼓[瘤藥物皮下制劑在特殊人群的用藥情況詳見(jiàn)表11和表全性和有效性。地舒單抗可能會(huì)抑制生長(zhǎng)板開(kāi)放的兒童的骨骼生長(zhǎng)，并抑制牙地舒單抗、利妥昔單抗、帕妥珠曲妥珠單抗：說(shuō)明乳乳定停止哺乳或終止本品治療。還應(yīng)考慮帕妥珠單抗的消除半有NYHAⅢB級(jí)或Ⅳ級(jí)心臟疾病或MayoⅢB期的原發(fā)性輕鏈型淀的心臟功能，對(duì)于出現(xiàn)臨床顯著性左心室功能不全的患者應(yīng)停用帕妥珠曲妥●地加瑞克、亮丙瑞林、硼替佐米、博來(lái)霉素、高三尖單核細(xì)胞白血病＜1個(gè)月兒童患者中的安全性和有效性骨髓增生異常綜合征患者中研究阿扎胞苷的安全未在肝損害的骨髓增生異常綜合征患者中研究阿扎胞苷的施●高三尖杉酯堿：禁用，建議有生育能力的女性在治療期間和末次給藥后6個(gè)月內(nèi)使減毒活疫苗可能導(dǎo)致嚴(yán)重或致命的感染。建議避免接7.1全程化評(píng)估與密切監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)不良反應(yīng)），治療中：應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，對(duì)新出現(xiàn)的癥狀及時(shí)進(jìn)行評(píng)估；治療中發(fā)生的不良事件，應(yīng)考慮3種抗腫瘤藥物皮下制劑相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)包括治療中監(jiān)測(cè)和治療后隨訪。治療中監(jiān)測(cè)是指正在接受從而早期、及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些延遲性不良反應(yīng)?？鼓[瘤藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目詳在每次隨訪時(shí)均應(yīng)進(jìn)行臨床癥狀級(jí)不良事件的評(píng)估，包括體格檢查（含神經(jīng)系一般血液學(xué)指征，不定期對(duì)糖化血紅蛋白、乙肝病毒表面抗原、乙肝病毒表面抗體、乙肝如有指征，不定期對(duì)乙肝脫氧核苷酸、丙肝核糖核酸進(jìn)肺治療期間，每4～6周復(fù)查靜息或活動(dòng)時(shí)血氧飽和度，以及常規(guī)肺部影像學(xué)檢查。既往肺部疾?。ㄈ纾郝宰枞苑渭膊　⒎翘禺愋蚤g質(zhì)性肺炎、結(jié)節(jié)病或?yàn)樘弁础⒓t斑、腫脹、瘙癢等，多數(shù)為1~2級(jí)，可自我緩解。不同類別的皮抗腫瘤藥物皮良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)及血小板減少進(jìn)行分級(jí)管理，詳見(jiàn)表1抗HER-2單抗帕妥珠曲妥珠單抗抗HER-2單抗實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者：疲勞/乏力、低磷血癥、惡心；多發(fā)性骨髓瘤患者：腹瀉、惡心、貧血、背痛、血小板減少、外周性水腫、低鈣血癥、上呼吸道感染、皮疹、頭痛潮熱、高血壓、注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染、疼痛劑惡心嘔吐、骨髓抑制、發(fā)熱、腹瀉、便秘、注骨髓抑制、腹瀉、惡心、疲乏、注射部位反應(yīng)、帕妥珠曲妥珠4級(jí)皮膚不良反應(yīng)或者確認(rèn)史蒂文斯-約翰遜綜合征或中毒性表皮壞死松解癥、所有級(jí)別的肌無(wú)力綜合征/重癥肌無(wú)力或格林巴利綜合征出現(xiàn)嚴(yán)重的血象降低：外周血小板＜50000/mm3或多形核粒細(xì)胞<劑量調(diào)整或絕對(duì)計(jì)數(shù)＜0.5×109/L）或3級(jí)血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)＜50×推遲下一周一個(gè)周期給天中斷和/或延斑疹/丘疹區(qū)域＜10%全身體2.伴有干燥及瘙癢癥者，使用皮膚保濕擦劑，同時(shí)可酌情使查斑疹/丘疹區(qū)域10%～30%工具受限；無(wú)局部感染癥狀西環(huán)素或米諾環(huán)素；口服抗組2.在皮疹表面涂以痤瘡平軟檢斑疹/丘疹區(qū)域＞30%BSA，有明顯影響，有潛在局部感2.必要時(shí)需行細(xì)菌/真菌/病毒3.使用氫化可的松軟膏或金霉素軟膏涂抹，可配合強(qiáng)力霉素4.面部的皮疹使用地奈德乳膏咨詢皮膚科醫(yī)生。當(dāng)皮疹恢復(fù)至查3.使用中等強(qiáng)度糖皮質(zhì)激素1.在加強(qiáng)止癢情況下可繼續(xù)藥查3.難治性瘙癢可給予阿瑞匹坦1.考慮住院治療，請(qǐng)皮膚科急會(huì)無(wú)癥狀；只需臨床觀察或診2.必要時(shí)口服補(bǔ)液、使用止瀉/腹瀉應(yīng)按照免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒要藥物干預(yù)治療；腹膜刺激2.給予補(bǔ)液防止或治療脫水，飲食指導(dǎo)（禁食、流食、全腸2.根據(jù)擬行抗腫瘤治療方案的致吐風(fēng)險(xiǎn)、患者自身的高危因素、既往發(fā)生惡心嘔吐的嚴(yán)重對(duì)伴有其他風(fēng)險(xiǎn)因素或既往使用“皮質(zhì)類固醇+5-HT3RA”治療失敗的患者，應(yīng)使用地塞米松+5-門(mén)診靜脈補(bǔ)液；需要進(jìn)行醫(yī)需要鼻飼，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)或2.應(yīng)注意腫瘤患者自身狀生成素或血小板生成素受體激動(dòng)殊人群患者的生理、病理狀態(tài)可能使藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)發(fā)生改變。老年患者常常罹患多種疾臟排泄的藥物應(yīng)根據(jù)患者肝腎功能狀態(tài)來(lái)調(diào)整用量。抗腫瘤藥物皮下制劑針對(duì)特殊人群的用藥情況參7.4患者用藥教育的宣傳教育工作是必要的。腫瘤患者或/及其家屬/照顧者都應(yīng)在接受藥物治療開(kāi)始前被告知用藥期間潛在的不良事件種類與表現(xiàn)?；颊呋?及其家屬/照顧者能否清楚理解藥物相關(guān)不良反應(yīng)對(duì)于不良反應(yīng)的早期識(shí)別、及時(shí)報(bào)告與有效處理十分重要。具體的宣教要點(diǎn)b)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)類別和表現(xiàn)，發(fā)生時(shí)間，是否可逆轉(zhuǎn)；患者用藥前需主動(dòng)告知醫(yī)生信息包括：①是否有藥物/食物過(guò)敏。②是否懷孕或計(jì)任何其他醫(yī)療問(wèn)題，比如既往藥物治療所導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)、貧血、感染、心臟/肝臟/腎臟/呼吸道患者首次用藥需有家屬/照顧者陪護(hù)，當(dāng)出現(xiàn)不良事件時(shí)，患者或/及家屬/照顧者注射部位反應(yīng)皮膚不良反應(yīng)等高●保持皮膚的清潔和濕潤(rùn)，使用保濕潤(rùn)膚霜，每天2~●化療前醫(yī)生應(yīng)與患者討論脫發(fā)的影響及備選化療方●化療期間可采取戴冰帽等以降低藥物到達(dá)頭皮的劑黏膜系統(tǒng)疾病應(yīng)肺部不良反應(yīng)肝臟不良反應(yīng)/皮膚變黃、尿液應(yīng)消化道不良血栓栓塞不斑痛A.1抗腫瘤藥物皮下制劑的藥代動(dòng)力學(xué)靜脈給藥時(shí)沒(méi)有吸收過(guò)程，藥物進(jìn)入體循環(huán)可迅速達(dá)到最大血藥濃度（Cmax但易產(chǎn)生安全性問(wèn) 程，藥物分子必須在皮膚間質(zhì)層中擴(kuò)散才能被吸收。皮下給藥后藥物的吸收過(guò)程會(huì)受到相對(duì)分子質(zhì)量、 物通過(guò)組織間液的對(duì)流運(yùn)輸進(jìn)入淋巴循環(huán)，隨淋巴管中淋巴液的單向流動(dòng)運(yùn)輸至靜脈進(jìn)入血液循環(huán)[7]。對(duì)于低分子量的小分子藥物（＜1kDa），其血管內(nèi)皮滲透性不受限制，具有高濾過(guò)率，易被毛細(xì)血管緩慢吸收。附錄表A.1匯總了抗腫瘤藥物部分臨床試驗(yàn)中經(jīng)靜脈、皮下給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。這些臨床試表A.1抗腫瘤藥物經(jīng)靜脈、皮下給藥達(dá)雷妥尤單抗[10]硼替佐米[15]2)[19]A.2抗腫瘤藥物皮下制劑的固定劑量給藥方案單抗類抗腫瘤藥物靜脈給藥的劑量通常是根據(jù)體質(zhì)量或體表面積進(jìn)行調(diào)整，旨在糾正潛在的患者按體質(zhì)量或體表面積調(diào)整的劑量方案改為按固定劑量給藥[21]。固定劑量給藥方案不需要考慮不同個(gè)體量特征相關(guān)性弱；其消除途徑包括蛋白分解代謝、非特異性免疫球蛋白G消除途徑以及與靶點(diǎn)結(jié)合后的抗腫瘤藥物的分布和消除影響較小，且單抗類藥物的治曲妥珠單抗和利妥昔單抗的靜脈給藥方案需根據(jù)體質(zhì)量和體表面積調(diào)整劑量，而其皮下制劑均為者，靶受體的飽和度相當(dāng)[23,24]。曲妥珠單抗或利妥昔單抗的Cmax與臨床療效無(wú)關(guān)[25,26]。因此，盡管皮下給藥后Cmax通常較靜脈給藥低，但患者藥物暴露不足的風(fēng)險(xiǎn)較A.3抗腫瘤藥物皮下制劑的相關(guān)輔料抗腫瘤藥物皮下制劑可以分為大分子單抗和小分子藥物兩大類。單抗類制劑通常需要針對(duì)蛋白質(zhì)減少蛋白聚集。綜上所述，輔料通過(guò)各種分子相互作用和機(jī)制決定了藥液的穩(wěn)抗均含有重組人透明質(zhì)酸酶。利妥昔單抗1400mg皮下制劑在維持治療期間血藥谷濃度不劣于靜脈輸注利妥昔單抗375mg/m2，且可在2～8分鐘內(nèi)安全給藥，給藥體積最高可達(dá)11.7mL[2劑600mg的暴露曲線非劣效于基于體質(zhì)量給藥的靜脈注射用曲妥珠單抗（8mg維持劑量且皮下制劑無(wú)需負(fù)荷劑量，給藥體積可接近5mL，耐受性良好[2A.4抗腫瘤藥物皮下制劑的療效與安全性靜脈給藥途徑上市的藥物，藥企在研發(fā)皮下制劑時(shí)基本都開(kāi)展了對(duì)比皮下與靜脈給藥的療效與安全性的非劣效性研究。Ⅲ期HannaH試驗(yàn)表明，早期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗靜脈給藥和皮下注曲妥珠單抗皮下注射的療效不劣于靜脈給藥（45.4%注射組的客觀緩解率為84.9%，皮下注射組為84.4%；不良反應(yīng)發(fā)生率相似（靜脈給藥95.0%vs皮下注）；未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題[13]。FeDeriCa試驗(yàn)表明帕妥珠曲妥珠單抗與靜脈注射帕妥珠單抗和曲妥珠單抗相比，pCR率相當(dāng)，安全性相似[12]。總體來(lái)說(shuō)，抗腫瘤藥物皮下制劑與靜脈制劑的療效與安全性相近。藥物的免疫原性是指藥物和/或其代謝產(chǎn)物誘發(fā)對(duì)自身或相關(guān)蛋白的免疫應(yīng)答或免疫相關(guān)事件的能而導(dǎo)致免疫原性的最重要治療相關(guān)因素之一是給藥途徑和ADA的產(chǎn)生。針對(duì)治療蛋白的ADA反應(yīng)可突狀細(xì)胞是機(jī)體功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，也是T細(xì)胞激活的主要啟動(dòng)器，而皮下注射層中的樹(shù)突狀細(xì)遞給淋巴管中的T細(xì)胞。皮膚中樹(shù)突狀細(xì)胞的遷移能力推動(dòng)了皮下注射大分子藥物的免疫原性，皮下給藥后發(fā)生ADA的可能性可能高于靜脈給藥。ADA也可能通過(guò)觸發(fā)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的蛋白水解提高清除率而量臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)[8]。HannaH試驗(yàn)顯示，曲妥珠單抗靜脈和皮下注射后患者產(chǎn)生ADA的比例分別為3.4%（10/295）和6.8%（20/295），皮下注射組有11.5%（34/295）的患者產(chǎn)生抗重組人透明質(zhì)酸酶抗體。無(wú)論是抗藥抗體還是抗透明質(zhì)酸酶抗體，均暫未對(duì)曲妥珠單抗谷濃度、pCR率和IRRs產(chǎn)生影響[達(dá)雷妥尤單抗首次及第二次靜脈輸注后出現(xiàn)IRRs的患者比例分別為46%、2%；而皮下注射達(dá)雷妥尤單抗后22%的患者出現(xiàn)IRRs，嚴(yán)重程度大多為1/2級(jí)，且均發(fā)生在首次皮下注射期間或注射后6h內(nèi)[21]。限，需要分別針對(duì)不同的藥物進(jìn)行頭對(duì)頭臨床研究來(lái)探劑的理化性質(zhì)或?qū)γ浇槲锍煞值姆磻?yīng)等因素可能導(dǎo)致注射部位反應(yīng)[33]，但可通過(guò)監(jiān)測(cè)和合適的應(yīng)對(duì)處使個(gè)體更容易出現(xiàn)注射部位疼痛。醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者期望的有效管理以及對(duì)注射部位發(fā)生潛在風(fēng)險(xiǎn)的積大多數(shù)生物制劑儲(chǔ)存在2℃~8℃,給藥前應(yīng)恢復(fù)至室溫，避免注射冷溶液引起疼痛。皮下注射體積通常液的溶液滲透壓應(yīng)＜600mOsm/kg，pH值接近生理pH值，以盡量減少疼痛、刺激和組織損傷。另外，對(duì)表明在化療剛開(kāi)始時(shí)患者更愿意選擇靜脈給藥而非皮下給藥[39]。對(duì)靜脈注射與皮下注射交替進(jìn)行的曲妥珠單抗偏好試驗(yàn)中，88.9%的患者偏好皮下給藥，9.6%的患者偏好靜脈給藥，1.5%的患者表示無(wú)偏好曲妥珠單抗時(shí)間為90min，之后療程的輸注時(shí)間為30min，而皮下制劑的輸注時(shí)間為2~5m進(jìn)行的PrefHer[41]臨床試驗(yàn)中，每次靜脈注射曲妥珠單抗治療的醫(yī)護(hù)人員時(shí)間成本和消耗品成132.05英鎊和12.92英鎊，而每次皮下注射治療的時(shí)間鎊。達(dá)雷妥尤單抗皮下注射與靜脈注射相比，中位總門(mén)診花費(fèi)時(shí)間縮短了2.7~3.0h，中位總治療18個(gè)周期后，藥物購(gòu)置和醫(yī)護(hù)人員時(shí)間成本分別減少了9451.28美元和566.16美元，每年可節(jié)省超過(guò)800萬(wàn)美元。目前的研究可能無(wú)法反映真實(shí)的臨床情況，沒(méi)有考慮例如安裝中心靜脈導(dǎo)管的患者的資比中國(guó)大陸的抗腫瘤藥物皮下與靜脈給藥的成本分析文subcutaneoustrastuzumab:Safetyresultsfrompractice:officialpublicationoftheInternationalSocietyofOncorandomised,open-label,phase3trial[J].LancetHaematol,2017,4(6):e2SubcutaneousAtezolizumabinPatientsWithLocallyAdvancedorMetastaticNon-SmallCelladministration[J].Journalofpharmaceuticalsciences,2000,89(3):297-310.development[J].ActaPh[9]WALLERCF,M?BIUoftrastuzumab,andtrastuzumabbioinpatientswithrelapsedorrefraclabel,non-inferiority,randomised,phase3trial[J].Lancete380.inferioritytrial[J].LancetHaematocomparisonwithotherapprovedindications[J].AnnalsofonEuropeanSocietyforMedicalOncolandcovariateanalysisofsubcupatientswithrelapsedmultiplemyeloma[J].ClinPharmacokinet,2012,51(12):82radioimmunoassay[J].CancerChemotherPharmacol,19[21]BITTNERB,RICHTERW,SCHMIDTJ.SubcutaneousAdministraAnOverviewofCurrentChallengesand