【板藍(lán)根沖劑的制備工藝研究11000字（論文）】

板藍(lán)根沖劑的制備工藝研究摘要板藍(lán)根是一種清熱解毒、涼血利咽的植物，在動(dòng)物病毒病、細(xì)菌性疾病的中藥配方中得到了廣泛的應(yīng)用。目前使用的板青沖劑只是質(zhì)量控制的一個(gè)指標(biāo)，缺乏量化指標(biāo)和臨床適應(yīng)癥。為了解決上述問題，本文從板藍(lán)根中提取的工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，確定了板藍(lán)根中有效組分的最佳工藝條件；對(duì)板藍(lán)根沖劑的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了優(yōu)選。本文通過對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)的分析，對(duì)板藍(lán)根的活性成分和化學(xué)特性進(jìn)行了初步探討。采用文獻(xiàn)分析和正交試驗(yàn)法制定板藍(lán)根沖劑最適宜的提取工藝；并對(duì)板藍(lán)根顆粒的制粒工藝進(jìn)行了研究，包括濃縮液干燥粉碎工藝的研究和粒劑成型工藝的研究，最后運(yùn)用試驗(yàn)對(duì)板藍(lán)根的輔料和提取產(chǎn)物的配比進(jìn)行了研究，并測(cè)試了板藍(lán)根顆粒的溶化性試驗(yàn)。關(guān)鍵詞：藿葛膠囊；制劑工藝；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)目錄TOC\o"1-2"\h\u5659第一章緒論 頁(yè)第一章緒論1.1研究意義板藍(lán)根是十字花科植物紫菜的干根。味苦，微寒，歸脾。用于治療熱痢、痢疾、癰腫瘡瘍、濕熱黃疸等，具有清熱解毒、涼血止血的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，本品能有效地抑制各種細(xì)菌和病毒。具有抗癌的功效。板藍(lán)根廣泛應(yīng)用于動(dòng)物臨床，有清熱解表、清熱瀉火、清熱解毒、清熱燥濕的方劑，具有清熱解毒、涼血利咽的功效（竇傳斌2007）?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》上記載的板藍(lán)根沖劑是板藍(lán)根的一種，具有清熱、涼血利咽的功效。為了探討板藍(lán)根沖劑在IBDV防治中的作用，本文將參照《人藥典》中的板藍(lán)根沖劑進(jìn)行試驗(yàn)，生產(chǎn)出含有較多有效成分的板藍(lán)根顆粒對(duì)感冒等風(fēng)熱疾病具有較好的預(yù)防和治療效果。從理論上來看，目前對(duì)于板藍(lán)根沖劑的制備工藝的研究有待進(jìn)一步地更新，希望本文能夠豐富現(xiàn)有的學(xué)術(shù)理論。1.2國(guó)內(nèi)外研究狀況1.2.1國(guó)外研究現(xiàn)狀（1）生藥學(xué)本文報(bào)道了以紫花菜為主要原料的板藍(lán)根的組織結(jié)構(gòu)。2022年，EbenVW等研究人員對(duì)菘藍(lán)（2n=14）和2n=28的人工四倍體生藥進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，兩個(gè)倍性水平的菘藍(lán)在根、葉生藥形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)方面存在著明顯的差別。這一區(qū)別不僅體現(xiàn)為染色體生成巨形特征各器官間發(fā)展的不均衡性，同時(shí)期各器官不同組織間發(fā)展的不平衡性，還體現(xiàn)為化學(xué)成分上的差異性[1]。四倍體高產(chǎn)品系其葉片靛藍(lán)較原二倍體高1.79%～3.11%，接近于原二倍體2、3倍，靛玉紅顯著升高，多糖水平與原二倍體持平，根多糖水平較原二倍體稍低約1%,但其氨基酸水平卻較原二倍體高4.8%，而脯氨酸水平則較原二倍體顯著升高，是它的2.5倍。（2）制劑與工藝WangT等采用超臨界液相色譜法，采用微孔高效液相色譜分析方法，以靛玉紅的含量為指示考察體系，并對(duì)其進(jìn)行了優(yōu)化。對(duì)于板藍(lán)根的高效提取具有重要意義[2]。以上二化合物效果研究表明，該方法省時(shí)省力，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，具有選擇性可調(diào)等特點(diǎn)，比常規(guī)溶劑萃取具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。ShiYZ等用雙波長(zhǎng)TLC技術(shù)測(cè)定了青蒿和其水煮產(chǎn)物、水煮殘?jiān)?5%酒精殘?jiān)?0%醇提后的靛藍(lán)、靛玉紅的浸出率，發(fā)現(xiàn)醇提法和靛玉紅的浸出率都比水煮法高，其中95%乙醇提取物提取靛玉紅與50%醇提物提取靛玉紅相當(dāng)，而靛藍(lán)略高于50%醇提取靛玉紅。但常規(guī)水煮法提取的靛藍(lán)，靛玉紅等成分很少[3]。而進(jìn)一步研究表明，靛藍(lán)，靛玉紅等成分幾乎都分布在殘?jiān)?，因此，采用水煮法提取板藍(lán)根有效部位是一個(gè)值得探討的問題。1.2.2國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀（1）陶瓷膜技術(shù)在中藥制劑工藝中研究概況膜分離技術(shù)是21世紀(jì)最有發(fā)展前景的一項(xiàng)新技術(shù)。我國(guó)70年代末已開始應(yīng)用膜分離，北京空軍藥廠用聚礬或乙酸纖維素薄膜截留分子量為60,000~70,000，分別用于七種葛根注射液，鹽酸黃連素，以及三種中藥復(fù)方丹參注射液。試驗(yàn)結(jié)果顯示：超濾法用于中藥注射劑的制備是切實(shí)可行的，并且可以維持原方配伍，使有效成分得到較好的保留，同時(shí)對(duì)雜質(zhì)的去除率和透明度也比傳統(tǒng)方法要高。常凱（2019）以0.2微孔尺寸的陶瓷膜法，將甘草、當(dāng)歸、大黃、枳實(shí)、苦參等常用中藥及十味解毒顆粒、麻杏石甘湯、熱毒凈顆粒復(fù)方水提取液，對(duì)微過濾前后的水提物性質(zhì)、總固相和指標(biāo)性組分進(jìn)行了對(duì)比分析。結(jié)果表明：在微過濾前，中草藥水提取物為混濁的，經(jīng)過微過濾，得到顏色更淺的透明溶液，其有效成份保留率高，固體有效成份的總量可提高到最大[4]。高紅寧等對(duì)0.2μm孔徑Al2O3膜進(jìn)行了微濾前和黃芩微濾后的主要指示組分及固含物的變化，結(jié)果表明，通過微過濾，主要指示組分的保留率比過濾后的保留率要高，固相的脫除率也要高[5]。蔣磊等采用0.2um陶瓷膜微過濾技術(shù)制成的鼻炎糖漿，其澄明度、風(fēng)味較原方法好，經(jīng)兩種方法鑒定后，樣品質(zhì)量合格，且鹽酸麻黃堿含量較低，黃芩苷含量較傳統(tǒng)方法有明顯提高[6]。（2）板藍(lán)根現(xiàn)代研究概況板藍(lán)根：中國(guó)藥典記載。秋天采摘，去掉沙子，然后晾干。性涼，微苦。歸心，胃經(jīng)，具有清熱解毒、涼血利咽的功效。用于溫毒、瘀血、舌苔、咽炎、咽炎、大頭鼠疫、丹毒、瘡瘍。板藍(lán)根的銷量，在所有的中成藥中，都是數(shù)一數(shù)二的。在抗SARS的藥物篩選中，除了板藍(lán)根顆粒之外，還有兩種復(fù)方板藍(lán)根，活性指標(biāo)組成不明確，妨礙了板藍(lán)根的現(xiàn)代化進(jìn)程。1.3研究方法（1）文獻(xiàn)研究法：通過上網(wǎng)查找相關(guān)資料對(duì)板藍(lán)根有關(guān)的制備工藝的方法進(jìn)行全面了解，通過對(duì)以往學(xué)者的研究資料的整理，提煉出相關(guān)的資料。(2)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是另一種多因子多層次的設(shè)計(jì)方法，它已廣泛用于中藥的提取工藝研究，以實(shí)現(xiàn)高效、快速的篩選工藝。正交法的特征是“均勻分布、一致可比較”。1.4研究的主要內(nèi)容(1)提取板藍(lán)根的工藝探討(2)板藍(lán)根顆粒制粒技術(shù)的研究(3)板藍(lán)根沖劑的成形技術(shù)及板藍(lán)根的制備工藝試驗(yàn)與方法第二章板藍(lán)根介紹2.1主要化學(xué)成分及活性現(xiàn)代研究顯示，板藍(lán)根含有多種生物堿，如靛藍(lán)、靛玉紅、青黛酮、4（3H）喹唑酮、色胺酮、水楊酸、鄰氨基苯甲酸、丁香酸、棕櫚酸等；另外，它還含有多糖，蕓苔葡葡糖硫苷，β-谷甾醇，多種氨基酸，微量元素和揮發(fā)性物質(zhì)。板藍(lán)根對(duì)流感病毒、柯薩奇病毒、皰疹病毒、乙型腦炎病毒均有明顯的抑菌效果。板藍(lán)根是治療畜禽流感、口舌生瘡、瘡黃腫毒、溫?zé)岚l(fā)斑、大頭瘟疫、肺熱咳喘、濕熱泄瀉、丹毒高熱、癰腫等。它還具有抗菌、抗內(nèi)毒素、增強(qiáng)免疫功能、抗炎、解熱、抗腫瘤等作用[7]。（1）生物堿類板藍(lán)根中含有靛玉紅和告依春等生物堿，對(duì)其有一定的抑制作用。采用大孔樹脂和對(duì)硅膠柱層析技術(shù)，將四倍體板藍(lán)中的組分進(jìn)行了分離，并通過純化、分析，確定了腈基亞甲基和生物堿。板藍(lán)根中也含有含硫的生物堿，以告依春為主，2010年版《藥典》對(duì)其進(jìn)行了鑒定，結(jié)果顯示其具有良好的抗病毒活性。板藍(lán)根中最早發(fā)現(xiàn)的生物堿包括靛玉紅、靛藍(lán)等，這些物質(zhì)主要分布于板藍(lán)根葉，而靛玉紅是目前臨床上常用的抗癌藥物。色胺酮、板藍(lán)根二酮B、芥子甙等是其它生物堿。（2）氨基酸類板藍(lán)根是一種富含氨基酸的植物。結(jié)果表明，板藍(lán)根中的氨基酸總量占2.75%，以1.94%的精氨酸含量最為豐富。其中，脯氨酸、甘氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、異亮氨酸等氨基酸組成。（3）有機(jī)酸類化合物板藍(lán)根中的有機(jī)酸含量較高。有機(jī)酸對(duì)消化物的pH值和胰腺的分泌均有一定的促進(jìn)作用。馬莉等對(duì)板藍(lán)根中的有機(jī)酸進(jìn)行了酸堿滴定儀的分析，結(jié)果表明，水楊酸的含量為13.0%。從板藍(lán)根中分離出具有一定的抗內(nèi)毒素作用的有機(jī)酸，其中以丁香酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯甲酸為主[8]。2.2板藍(lán)根藥理作用2.2.1抗菌作用板藍(lán)根生物堿對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、魏氏梭菌、沙門氏菌和綠膿桿菌都有一定的抑菌效果。通過對(duì)板藍(lán)根不同部位的抑菌活性的研究，發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根水提部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位、氯仿部位和石油醚部位都有一定的抑菌效果。2.2.2抗病毒作用對(duì)板藍(lán)根抗病毒活性部位的篩選試驗(yàn)表明，利用雞胚體外培養(yǎng)方法檢測(cè)大青根各部位的抗流感病毒活性，發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根的氯仿萃取部位和正丁醇萃取部位是板藍(lán)根的活性區(qū)。采用板藍(lán)根提取物進(jìn)行體外抗流感實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其具有明顯的阻滯病毒感染作用，并能明顯地降低大鼠的死亡率，具有明顯的抑制效果。板藍(lán)根多糖對(duì)小鵝瘟病毒的體外抑制作用研究顯示，高劑量的板藍(lán)根多糖對(duì)小鵝瘟病毒有明顯的抑制作用。板藍(lán)根沖劑對(duì)大白鼠具有明顯的抗HCV作用。采用層析、結(jié)晶等方法對(duì)板藍(lán)根中的組分進(jìn)行了分析，并在體外進(jìn)行了抗病毒實(shí)驗(yàn)，篩選出2,4(1H,3H）喹唑二酮，表告依春和靛玉紅。2.2.3抗內(nèi)毒素作用內(nèi)毒素是一種能夠?qū)е潞銣貏?dòng)物體內(nèi)溫度不正常上升的一種致熱性物質(zhì)。結(jié)論：板藍(lán)根對(duì)LPS誘導(dǎo)的HL-60細(xì)胞有明顯的抑制作用。結(jié)果顯示，氯仿板藍(lán)根的抑菌效果最好。2.2.4對(duì)免疫系統(tǒng)的作用多糖是一種具有增強(qiáng)機(jī)體抵抗力的特殊免疫調(diào)節(jié)劑。結(jié)論：板藍(lán)根多糖能顯著提高LPS誘導(dǎo)的NFkB與DNA結(jié)合的能力，并能促進(jìn)脾臟淋巴細(xì)胞的增殖。2.2.5抗癌作用板藍(lán)根二酮B在體外有一定的抗腫瘤作用，而板藍(lán)根中的高級(jí)不飽和脂肪酸組對(duì)人肝癌BEL-7402細(xì)胞的細(xì)胞核活性有明顯的抑制作用。板藍(lán)根提取工藝研究為更精確地確定溶劑用量、萃取時(shí)間、萃取次數(shù)和乙醇濃度對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響，采用4因素3水平的正交實(shí)驗(yàn)對(duì)板藍(lán)根進(jìn)行了優(yōu)化。3.1試藥與儀器3.1.1試藥板藍(lán)根在河北省安國(guó)市的中成藥市場(chǎng)上購(gòu)得，符合《中華人民共和國(guó)藥典》2020版第1部分；四川依科藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)Z200220120；甲醇為色譜法的一種，純度較高。3.1.2試驗(yàn)儀器Waters1525HPLC,2487波長(zhǎng)可調(diào)節(jié)的紫外線檢測(cè)裝置；色譜柱：SymmetyCls(5微米，250毫米×4毫米）。全部購(gòu)買自沃特世技術(shù)（上海）（WatchTechnology）。3.2試驗(yàn)方法3.2.1考察因素及水平通過對(duì)板藍(lán)根現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)的研究，以水提醇沉法提取板藍(lán)根，以溶媒用量、提取時(shí)間、提取次數(shù)、醇沉濃度為主要影響因素，按3個(gè)不同的水平進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)[9]。調(diào)查的因子和程度在表3-1中列出。表3-1板藍(lán)根水提醇沉工藝考察因素水平水平因素溶媒用量提取時(shí)間提取次數(shù)醇沉濃度181.0140%/2101.5250%/3122.0360%/3.2.2試驗(yàn)方法將板藍(lán)根各9個(gè)，各30g。采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的因子級(jí)組合萃取和醇沉法，先將乙醇沉淀的溶液濃縮，定容到25ml，再精密量取10毫升，在水浴中干燥，測(cè)量干燥的浸膏的得率，剩余的溶液用來測(cè)量腺苷的含量。(1)色譜條件流動(dòng)相：甲醇-0.05摩爾/L的磷酸二氫鉀（10:90)，測(cè)量波長(zhǎng)260nm；流量：1.2毫升/分鐘。(2)對(duì)照品溶液的制備稱取約10毫克腺苷對(duì)照品，精確稱重，置于50毫升容積瓶中，加入純凈水，將其溶解，定容至刻度，濾出待用。(3)供試品溶液的制備將板藍(lán)根浸膏精密量取1ml，放入10ml容量瓶子內(nèi)，加入凈化水至刻度，濾出待用。(4)樣品測(cè)定將對(duì)照品和樣品的20ul分別精確地吸入液相色譜儀中，進(jìn)行測(cè)量。3.3試驗(yàn)結(jié)果3.3.1板藍(lán)根最佳提取物工藝正交試驗(yàn)結(jié)果通過全面的正交實(shí)驗(yàn)，得出了板藍(lán)根中含有多種抗菌活性物質(zhì)，故確定了干浸膏A的權(quán)重系數(shù)為0.8，腺苷B的權(quán)重系數(shù)為0.2。對(duì)大青葉進(jìn)行全面評(píng)價(jià)的公式如下（綜合評(píng)估指數(shù)=08×Ai/Amax+0.2xBi/Bmax)，其計(jì)算結(jié)果如表3-2所示[10]。通過正交實(shí)驗(yàn)的分析，并盡可能地縮短了提取次數(shù)，得出了以A3B1C2D3為最佳的浸提工藝。表3-2正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)和結(jié)果L9(3)設(shè)計(jì)序號(hào)水平干浸膏得率腺苷含量(mg/g)綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)ABCD181.0140%11.7%0.410.762281.5240%12.3%0.570.851382.0340%12.2%0.590.9314101.0250%12.5%0.570.9645101.5340%11.5%0.610.9016102.0160%11.6%0.480.7727121.0340%11.8%0.520.963K10.8440.8680.7890.846K20.8690.8530.9070.852K30.9040.8690.9350.918R0.0590.0360.1390.0653.3.2板藍(lán)根最佳提取工藝驗(yàn)證試驗(yàn)以板藍(lán)根為原料，稱取3份，各100g，按最佳的板藍(lán)根萃取工藝進(jìn)行萃取，得到的總物質(zhì)及腺苷含量為：表3-3板藍(lán)根提取最佳生產(chǎn)工藝驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果序號(hào)板藍(lán)根提取物量(%)腺苷含量(mg/g)樣品115.780.650.64樣品215.810.650.65樣品315.900.650.65平均值15.830.653.4討論通過以上實(shí)驗(yàn)，得到了板藍(lán)根的最佳提取方法是A3B1C2D3，即將一株板藍(lán)根與水的比例按1:12比例配制，1份藥材加12倍的水，煎煮2次，每次1.0h，過濾，混合煎液，濃縮到1.20-1.25,60%乙醇（40℃）為醇沉劑，混合后，靜置過夜，過濾，取出上清，減壓，濃縮，噴霧干燥，得到。另外，為證實(shí)以上方法的正確性和可行性，對(duì)以上制備方法進(jìn)行了檢驗(yàn)，稱取大青葉100g，加入1200毫升水煎制2次，每次1.0h，過濾，合并過濾，將其濃縮到1.20-1.25，加入酒精（40℃），加入乙醇（40℃），使醇量達(dá)到60%，然后攪拌，靜置一晚，過濾，取出上清液，減壓，再進(jìn)行濃縮，直至干燥，得到平均15.84g的板藍(lán)根，腺苷的含量為0.65mg/g。經(jīng)實(shí)際提取，證明以上方法是合理、有效的[11]。3.5小結(jié)以板藍(lán)根為原料，用水浸出，用水浸出，加入12倍水，共10個(gè)鐘頭，過濾，混合煎液，濃縮到1.20-1.25，加入酒精（40℃），加入酒精，使其含量達(dá)到60%，然后，靜置一晚，過濾，取上清液，減壓，濃縮，濃縮，噴霧干燥。該法工藝簡(jiǎn)單，收率高，穩(wěn)定性好，可用于大批量生產(chǎn)板藍(lán)根。第四章板藍(lán)根顆粒制粒工藝研究4.1板藍(lán)根顆粒劑濃縮液干燥粉碎工藝研究試驗(yàn)采用常壓箱式干燥法，在60℃下，干膏含水量小于3%，即停止烘干，經(jīng)高速碾磨機(jī)將其磨碎，制成80目干膏狀，待用。本文介紹了依春干粉前、后濃縮液中活性指標(biāo)組分的測(cè)定[12]。表4顯示了這些結(jié)果。表4-1常壓干燥后告依春含量的變化批號(hào)常壓干燥前常壓干燥后轉(zhuǎn)換率0054550.1490.04229.430053880.1550.04226.860057270.1490.04527.26表4-1可以看見，告依春含量在常壓干燥后轉(zhuǎn)移率平均為27.83%。4.2板藍(lán)根顆粒劑成型工藝研究本文以傳統(tǒng)濕法制粒技術(shù)制粒，以吸濕率、成型率、溶解率為指標(biāo)，對(duì)輔料的配比、潤(rùn)濕劑用量等進(jìn)行了優(yōu)化。4.3.1輔料種類篩選常用的稀釋劑有糊精，淀粉，可溶性淀粉，水溶性淀粉，微晶纖維素，蔗糖，乳糖，甘露醇，山梨醇，葡萄糖等。在咽舒寧沖劑成型前，用蔗糖、乳糖等輔助材料制成的軟質(zhì)材料，由于過于粘稠而不能形成粒，在烘干過程中會(huì)發(fā)生軟化、粘結(jié)；微晶纖維素、淀粉的成形性好，但最終的制粒產(chǎn)品溶解后，會(huì)產(chǎn)生白色的沉淀物。所以，從粒度、成形性、外觀特征等方面，選取了最常見的可溶性淀粉、水溶性淀粉、糊精，并以最終產(chǎn)品的吸濕率、成型率、溶化率為指標(biāo)，對(duì)輔料進(jìn)行了篩選。由于咽舒寧沖劑的粘附力很強(qiáng)，所以使用不同濃度的酒精作為潤(rùn)濕劑。（1）顆粒制備將2.2項(xiàng)下的浸膏粉末200克，按照配方1:0.5的比例混合，并按照預(yù)試結(jié)果選擇合適的酒精作為潤(rùn)濕劑制成軟材，采用《藥典1》篩制粒，在60℃下烘干，直至微粒水分含量小于3%，置于無氧化二磷干燥機(jī)中放置1天，得到實(shí)驗(yàn)用的咽舒寧沖劑，并按以下方法測(cè)定吸濕率、成型率、溶解率。（2）吸濕率測(cè)定將底部裝有過飽和氯化鈉溶液的玻璃干燥機(jī)放在25℃的培養(yǎng)箱中，保持48小時(shí)，使之達(dá)到平衡，這時(shí)，烘干機(jī)中的相對(duì)濕度為75.28%，將大約1克的試樣（粒度一致為藥典1號(hào)篩網(wǎng)與2號(hào)篩網(wǎng)），輕輕搖動(dòng)，使其均勻分布，準(zhǔn)確稱重，然后放到裝有氯化鈉過飽和水的干燥機(jī)（打開瓶蓋），連續(xù)6天，每日稱一次，并計(jì)算出吸濕率[吸濕率%=100%×100%×100%×（吸濕后顆粒重量_吸濕前顆粒重量）/吸濕之前的顆粒重量]，按吸濕率最低的50分，依次類推。（3）成型率測(cè)定將顆粒通過藥典1號(hào)篩子，然后通過藥典4號(hào)篩子，能過-號(hào)篩但不得超過4號(hào)篩子的顆粒為合格的顆粒，并對(duì)合格的顆粒進(jìn)行稱重，并計(jì)算出成形率（成形率=100%×成形率/成粒前粉體重量），按成形率100%取25分，以此類推[13]。4.3.2糊精用量和制劑處方確定在保證制劑的穩(wěn)定性的情況下，盡量減少使用的輔料。輔助劑的添加與每日劑量的中藥復(fù)方經(jīng)萃取、精煉后的干膏量大小也與其工藝方法有關(guān)。咽舒寧顆粒每日處方用量27克，干膏9.2克，糊精4.6克，每日3次，一次4.6g。為了方便分裝和大規(guī)模生產(chǎn)，將用量調(diào)節(jié)到5.0克時(shí)，可以考慮加入一定數(shù)量的糊精，并能減少產(chǎn)品的吸濕率。按照以上的計(jì)算，配制的處方是：1000克板藍(lán)根、333克、桔梗333克、甘草133克，共計(jì)616克干膏劑、384克糊精[13]。4.3.3半成品質(zhì)量控制為了確保產(chǎn)品的一致性和穩(wěn)定性，在生產(chǎn)過程中必須嚴(yán)格控制產(chǎn)品的質(zhì)量，本文對(duì)其休止角、堆密度和臨界相對(duì)濕度進(jìn)行了測(cè)量。（1）休止角測(cè)定體止角度是描述微粒流動(dòng)性的一種手段。它的測(cè)量通常是將粉末或顆粒通過一個(gè)漏斗排出，然后形成一個(gè)圓錐形的堆積。如果圓錐的高度是H，圓錐的底部半徑是R，那么tana=H/R，那么a就是靜止角度。試驗(yàn)中使用了固定錐形槽的方法：通過一個(gè)固定尺寸的圓形箱蓋，將漏斗內(nèi)的粒子不斷地注入，直到達(dá)到最大的錐形，才能算出停止角。表4-2休止角顆粒（n=3）批號(hào)090300109030020903003休止角（度數(shù)）35.636.435.8從表4-2可以看出，這種粒子的休止角度在40度以下，說明粒子的流動(dòng)性好，便于分離。（2）堆密度測(cè)定堆密度表示每單位體積的粉末或粒子的重量。測(cè)量方法：將3.0g的微粒稱出，裝入10mL刻度試管中，以3cm的固定高度（每次測(cè)試條件)，以適當(dāng)?shù)膹椥?，按重量除以體積來計(jì)算堆體密度。（3）顆粒臨界相對(duì)濕度(CRH)測(cè)定在中藥固體制劑中，常會(huì)出現(xiàn)吸濕性，而濕度對(duì)藥物的穩(wěn)定性有較大的影響，這是引起藥物品質(zhì)變化的先決條件。而在顆粒制備、分裝過程中，由于環(huán)境濕度對(duì)顆粒的吸濕性有很大的影響，為了避免顆粒的吸濕，測(cè)量了顆粒的臨界相對(duì)濕度（CRH)，以便為顆粒內(nèi)部包裝車間的相對(duì)濕度控制提供參考。測(cè)量方法：取14個(gè)微粒，每粒2克，裝在一個(gè)敞口的稱量瓶中，稱重并編號(hào)，精確稱重，然后將瓶蓋打開，放入7個(gè)不同相對(duì)濕度的玻璃干燥機(jī)內(nèi)，將2粒平行放入干燥器，在25℃的培養(yǎng)箱中，7天后，取出稱量瓶，蓋上蓋子，精確稱重，測(cè)量試樣的吸濕率，用縱向坐標(biāo)和相對(duì)濕度作為橫坐標(biāo)，并在曲線兩端快速變化的位置劃出兩條切線，切線相交處的相對(duì)濕度為其CRH值。當(dāng)相對(duì)濕度低于60%時(shí)，微粒的吸濕性降低，超過60%時(shí)，微粒的吸濕性顯著提高。同時(shí)，從吸濕率曲線上看，此品種的臨界相對(duì)濕度在60%以上，因此，在整粒、內(nèi)包裝時(shí)，應(yīng)將車間的環(huán)境濕度控制在60%以內(nèi)，以防整粒、內(nèi)包裝時(shí)由于顆粒的迅速吸濕而造成含水量超標(biāo)。4.3.4包裝材料選擇目前，中藥固體制劑的主要包裝材料有玻璃、塑料、純鋁復(fù)合薄膜、鋁塑復(fù)合薄膜等。所以，該產(chǎn)品按國(guó)家藥品包裝標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：YBB00132002）的有關(guān)各項(xiàng)規(guī)定，并按《國(guó)家藥品包裝容器（材料）中藥品包裝用復(fù)合膜、袋標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：YBB00132002）的有關(guān)各項(xiàng)規(guī)定。4.3.5顆粒分裝采用全自動(dòng)顆粒包裝設(shè)備，將合格的微粒按照5g的標(biāo)準(zhǔn)，分成5g的小袋，所用的材料是鋁塑復(fù)合薄膜。4.3.6制法將板藍(lán)根、玄參、桔梗、甘草等按處方稱量，加入水煎制3次，每次加入8份藥材的重量，煎1小時(shí)，加入煎液，200目篩網(wǎng)過濾，濾液用200nm陶瓷薄膜進(jìn)行微濾，調(diào)節(jié)入口壓力為0.2MPa，當(dāng)藥液不能流通時(shí)，加入與管道死容積（7公斤）相同的水，在膜濾液的量等于原液的量時(shí)，完成微濾，將微濾液濃縮為1.25-1.3（60℃）的清膏，干燥后破碎為80目的干膏粉；將384克糊精與浸膏粉混合，用85%酒精濕法制粒，于相對(duì)濕度小于60%的條件下整粒、內(nèi)包裝，經(jīng)檢驗(yàn)、外包裝，即得。4.3.7討論(1)濃縮中藥的濃縮是中藥生產(chǎn)的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，現(xiàn)有的濃縮方法有：減壓濃縮（單效、雙效、三效）、常壓濃縮、濃縮溫度高、濃縮時(shí)間長(zhǎng)、有效成分損失、-步濃縮難以實(shí)現(xiàn)高相對(duì)密度的質(zhì)量要求、設(shè)備易結(jié)垢、廢液排放等問題，為了解決這些問題，專家學(xué)者們開發(fā)了一系列先進(jìn)的中藥萃取液濃縮新工藝和新技術(shù)，主要包括：膜濃縮、大孔吸附樹脂分離濃縮、懸浮冷凍濃縮、自然外循環(huán)兩相流濃縮、在線反滲透濃縮、滲透蒸餾等。由于中藥的萃取系統(tǒng)十分復(fù)雜，除了主要的活性成份之外，還包含了大量的單寧、蛋白、膠類、糖、樹脂等雜質(zhì)[14]。只有充分認(rèn)識(shí)濃縮新技術(shù)的特點(diǎn)、適應(yīng)性、工藝成熟性、工藝成熟性等，才能篩選出具有中醫(yī)藥特色、適應(yīng)性強(qiáng)、不存在濃縮問題、技術(shù)成熟程度高的濃縮新工藝和新技術(shù)。由于受環(huán)境條件的制約，在常溫80℃下進(jìn)行濃縮，結(jié)果顯示，由于富集過程中的表告依春含量會(huì)出現(xiàn)很大的損耗，因此可以在大批量生產(chǎn)中使用真空濃縮技術(shù)，但其含量的變化還需進(jìn)一步研究。(2)近幾年，中草藥浸膏干燥技術(shù)取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，其中，罐式、冷凍、噴霧干燥、真空帶干燥、復(fù)合干燥等都得到了廣泛的應(yīng)用。除了以上所介紹的幾種常見的干燥方法之外，還可以采用微波真空干燥、氣流干燥、流態(tài)化干燥、旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥、雙錐回轉(zhuǎn)干燥、多功能干燥等干燥工藝。由于環(huán)境因素的制約，試驗(yàn)采取了60℃常溫下的干燥方式，試驗(yàn)結(jié)果顯示，這種干燥方式對(duì)表告依春造成了很大的影響，因此，在大批量生產(chǎn)中，可以考慮采用真空或噴霧干燥，但其含量的變化還需進(jìn)一步研究。(3)現(xiàn)有制粒工藝有濕制粒、干制粒、快速攪拌制粒、噴霧制粒、熔融制粒等，熔融制粒工藝可分為沸騰床制粒、噴射冷凝制粒、電烘箱制粒、包衣鍋制粒、擠出-滾圓制粒、離心旋轉(zhuǎn)攪拌制粒、高速攪拌混合制粒。通過含量測(cè)試，發(fā)現(xiàn)使用濕法烘干后，表告依春的含量基本不受影響，工藝上是合理的。(4)由于中草藥提取液的吸濕性強(qiáng)，在貯存過程中容易吸潮、結(jié)塊，因此本文從成型率、溶化率、吸濕率、外觀等方面考察了輔料的種類及用量，采用具有較強(qiáng)吸濕性的鋁塑復(fù)合薄膜包裝顆粒來解決吸濕性問題。(5)為了降低輔料的使用量，將干膏粉與50%的糊精混合濕法粒，即可實(shí)現(xiàn)制片的成型。按產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中的干膏的產(chǎn)率，按每日服用劑量作為基準(zhǔn)，確定了該產(chǎn)品的配方及每日服用劑量。4.3試驗(yàn)儀器和試藥本文以板藍(lán)根為主要原料，參照相關(guān)文獻(xiàn)，利用板藍(lán)根的成型性、溶化性、吸濕性等因素，對(duì)板藍(lán)根的制粒工藝進(jìn)行了優(yōu)化。4.3.1試藥2008024批次蔗糖；麥芽糖糊精，20080223；20080230批次的乳糖；糊精，編號(hào)080118；全部輔料均為華北制藥有限公司的醫(yī)用輔料。4.3.2儀器南京沃威烘干設(shè)備有限公司生產(chǎn)的YK-160型搖擺制粒機(jī)和CT-C-1型熱風(fēng)循環(huán)爐。4.4方法和結(jié)果4.4.1混合輔料的選擇考忠了解到，臨床上使用的板藍(lán)根顆粒主要是通過飲水管飲水，因此選擇了具有良好溶解性能的輔料，如蔗糖、麥芽糖糊精、乳糖、糊精等。4.4.2樣品的配置將板藍(lán)根的浸出液與輔料拌勻后，以95%酒精為原料，制粒、干燥、過篩、整粒。適宜的輔料是根據(jù)粒子的成型性能和可溶性而進(jìn)行的。4.4.3不同輔料的篩選采用不同比例的麥芽糖糊精、蔗糖按一定比例制備了板藍(lán)根（見表4—3)，研究了制粒后的成形性和溶解度。表4-3板藍(lán)根提取產(chǎn)物、麥芽糖糊精和蔗糖不同比例配比組號(hào)比例提取物麥芽糖糊精蔗糖111221213130410351131~3個(gè)軟材的成粒比較粘稠，不容易過篩。4、5組比3組更容易形成粒，但粒度大、成形性差；能充分溶解，并呈現(xiàn)棕色[15]。并對(duì)板藍(lán)根提取液、蔗糖、乳糖的不同配比進(jìn)行了研究（見表4—4）。表4-4板藍(lán)根提取產(chǎn)物、蔗糖和乳糖不同比例配組號(hào)比例提取物乳糖蔗糖1112212131304103第2類軟材的顆粒比較粘稠，難以過篩。第1、4組制備的藥物顆粒大、分布不均勻、易溶，且藥液為棕色；第3組的軟材顆粒粘稠，成形性差，溶解度好，藥液為棕色。采用不同比例的蔗糖、糊精（參見表4—5）對(duì)大青根的成形性和溶解性進(jìn)行了研究。表4-5板藍(lán)根提取產(chǎn)物、糊精和蔗糖不同比例配比.組號(hào)比例提取物糊精蔗糖1112212131304113第1組易于制粒，顆粒大小均勻，溶出后有少許沉淀；第2、3組易于制粒，粒徑均勻，顆粒堅(jiān)硬，在靜止?fàn)顟B(tài)下有大量的白色沉淀；第4組易于制粒，粒徑分布均勻，并有少量的沉淀。通過對(duì)上述輔料的篩選，發(fā)現(xiàn)在板藍(lán)根中加入蔗糖、糊精（1:3:1）后，其顆粒大小均勻，溶解性能良好。在此基礎(chǔ)上，以蔗糖、糊精為原料，分別考察了粉體的溶解性、吸濕性、成型性，并得出了最佳的輔料配比。4.4.4板藍(lán)根提取產(chǎn)物與輔料的配比研究通過對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的初步分析，確定了適宜的輔助材料。最后將提取產(chǎn)物、蔗糖、糊精等按一定的比例進(jìn)行調(diào)配，制成顆粒。糊精溶解度低，應(yīng)盡可能降低糊精的使用量[16]。具體的比例如表4-6所示。表4-6板藍(lán)根提取產(chǎn)物、蔗糖和糊精不同比例配比組號(hào)比例提取物糊精蔗糖1113210.53310.13(1)板藍(lán)根顆粒溶化性試驗(yàn)按《中華人民共和國(guó)獸藥典》規(guī)定的沖劑溶解度測(cè)定。將樣品10克，加入適量的開水200毫升，攪拌5分鐘后，立即觀察，所有的可熔性微粒均溶解或混合，可溶解的微粒應(yīng)該完全溶解，并允許有少許的混濁，不能有任何焦渣等雜質(zhì)。溶解度的測(cè)定如表4-7所示。表4-7板藍(lán)根提取產(chǎn)物與不同比例輔料混合的溶化性測(cè)定結(jié)果樣品號(hào)觀察結(jié)果1全部溶化，輕微渾濁，棕黃色。靜置后下層有白色沉淀，較多。2全部溶化，輕微渾濁，棕黃色。靜置后下層有白色沉淀，較少。3全部溶化，輕微渾濁，棕黃色。靜置后下層有極少量白色沉淀。3型樣品的溶解度最高，溶出量小。4.5小結(jié)顆粒劑是一種顆粒狀的顆粒劑，它是將藥物與合適的輔助物質(zhì)混合而成，通常可分為可溶性顆粒劑、懸浮型顆粒劑和泡沫顆粒劑。它的特點(diǎn)是可以直接吞咽或沖水喝，使用和攜帶更容易，溶解和吸收更迅速。采用板藍(lán)根提取液與各種輔料的比例，以溶化性、成型性、吸濕性為主要指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行了優(yōu)化，并對(duì)其配比進(jìn)行了優(yōu)化。采用該工藝，可以得到粒度均勻、溶解性好、吸濕速度較慢等優(yōu)點(diǎn)，滿足了臨床使用的需要。結(jié)語(yǔ)“板藍(lán)根”是治療感冒與發(fā)熱癥狀的經(jīng)典方劑。本研究采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，對(duì)其方劑進(jìn)行沖劑的設(shè)計(jì)，并對(duì)考察參數(shù)做了詳細(xì)的探討。通過對(duì)萃取工藝條件的優(yōu)化，考察了成型技術(shù)指標(biāo)，確定了產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)粉體的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。通過4因子3的正交實(shí)驗(yàn)，確定了溶媒用量、提取時(shí)間、提取次數(shù)和乙醇濃度對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響。再將大青根各9個(gè)，各30g。采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的因子級(jí)組合萃取和醇沉法，先將乙醇沉淀的溶液濃縮，定容到25毫升，再精密量取10毫升，在水浴中干燥，測(cè)量干燥的浸膏的得率，剩余的溶液用來測(cè)量腺苷的含量。其次，采用正交實(shí)驗(yàn)法研究了板藍(lán)根的最佳提取工藝。另外，為證實(shí)以上方法的正確性和可行性，對(duì)以上制備方法進(jìn)行了驗(yàn)證，稱取大青葉100g，加入1200毫升水煎制2次，每次1.0h，過濾，合并過濾，將其濃縮到1.20-1.25，加入乙醇（40℃），使酒精含量達(dá)到60%，然后攪拌，過一夜，過濾，取出上清液，減壓，濃縮，直到干燥，得到板藍(lán)根的總萃取物，平均為15.84g，腺苷含量為0.65mg/g。經(jīng)萃取，證明以上方法是合理、有效的。制粒工藝研究：首先采用常壓廂式干燥工藝,然后采用常規(guī)濕法制粒技術(shù)進(jìn)行制粒成型，以顆粒吸濕奉、成型率和溶化率為考察指標(biāo)優(yōu)選了輔料種類，確定輔料用量、潤(rùn)濕劑濃度等成型工藝條件。其次，確定試驗(yàn)儀器和試藥，然后對(duì)輔料進(jìn)行篩選，與板藍(lán)根顆粒提取產(chǎn)物進(jìn)行配比研究，最后是板藍(lán)根顆粒的融化性試驗(yàn)。展望：板藍(lán)根顆粒是一種清熱解毒的藥物，可以治療和預(yù)防感冒，是一種家庭常備的藥物，治療效果顯著。在感冒和病毒感染的時(shí)候吃板藍(lán)根，可以提高免疫力，防止感染。具有清熱解毒、涼血利咽的作用，可在感冒時(shí)食用，可促進(jìn)機(jī)體免疫力，清除體內(nèi)的病毒及病菌，促進(jìn)身體恢復(fù)；對(duì)口咽干燥、咽喉腫痛、急性扁桃體炎有一定的治療作用。中藥顆粒劑不但可以避免繁瑣的傳統(tǒng)煎藥步驟，還具有藥效作用迅速、口感好、便于攜帶等優(yōu)勢(shì)，故選擇顆粒劑作為劑型研究對(duì)象。由于板藍(lán)根具備以上優(yōu)點(diǎn)，且在市場(chǎng)流行多年，作為一種經(jīng)典方劑，其未來市場(chǎng)前景依舊廣闊。參考文獻(xiàn)[1]EbenVW,BooyseMardé,AnnabelF.EffectofgammairradiationonnucleolaractivityinroottipcellsoftetraploidTriticumturgidumssp.durum