血友病替代與輔助治療(醫(yī)護(hù)版)-吳競(jìng)生教授(完稿)

安徽省立醫(yī)院血液科吳競(jìng)生血友病的替代與輔助治療1燙烙法1100年冷沉淀物用于治療血友病1964年基因療法開(kāi)始臨床試驗(yàn)1998年1934年斯泰芬血漿首次用于治療血友病1936年1992年首支重組Ⅷ因子問(wèn)世1955年靜脈注射血漿蛋白發(fā)明Ⅷ因子靜脈注射法1937年血友病治療的發(fā)展歷程2（一）替代治療替代治療是最有效的治療原則：盡早、關(guān)節(jié)、肌肉出血癥狀2小時(shí)內(nèi)顱內(nèi)、消化道應(yīng)立即開(kāi)始根據(jù)出血嚴(yán)重程度、手術(shù)或創(chuàng)傷的范圍與大小、有無(wú)抑制物選擇制劑與劑量。(止血濃度3-5%)3替代治療基因替代治療凝血因子替代治療按目的按來(lái)源新鮮血漿和冷沉淀血漿源性凝血因子重組凝血因子預(yù)防性替代治療性替代替代治療的種類4（一）血制品新鮮冰凍血漿（FFP）和冷沉淀血漿源性凝血因子濃縮物(hFVIII)重組FVIII濃縮物（rFVIII,1990s）FVIII旁路制劑-不依賴FVIII/FIX（凝血酶原復(fù)合物，PCC)（活化的凝血酶原復(fù)合物,aPCC）51.新鮮冰凍血漿（FFP）和冷沉淀新鮮冰凍血漿（FFP）血液液體成分在采集后8小時(shí)內(nèi)–18°C下凍存1uFVIII/lml；10-30ml/kg適合無(wú)濃縮物條件的輕中型HA/HB冷沉淀（1964年)FFP﹥8uFVIII/ml,60-100u/袋適用無(wú)濃縮物條件的輕中型HA/HB：輕度出血10-15u/kg中度出血20-30u/kgq8-12h重度出血40-50u/kg缺點(diǎn)心血管容量負(fù)荷過(guò)重;未經(jīng)病毒滅活.6血漿源性凝血因子FVIII濃縮物凝血酶原復(fù)合物活化的凝血酶原復(fù)合物2、血漿源性凝血因子7*PEG-aa=polyethyleneglycol-aminoacid類型制備方法比活性(IU/mg蛋白)粗冷沉淀冷凍-乙醇沉淀0.1-0.9中等不同PEG-aa*沉淀、層析等1-10高純度沉淀與離子交換，層析10-250極高純度單抗免疫-親和～3000(白蛋白配方)

（1）FVIII濃縮物(1970s)8FVIII濃縮物適應(yīng)癥：血友病A的替代治療FVIIIu/kg增加FVIII2%，半衰期8-12h劑量計(jì)算公式：預(yù)計(jì)提高因子水平xkgx0.5/次，q12h,IVgtt例：50kgx40(%預(yù)計(jì)水平)x0.5=1,000uFVIII/次，q12h9

出血程度提高因子水平劑量維持時(shí)間

輕度關(guān)節(jié)出血或肌肉出血15-20%8-10u/kgq12h，1-4d中度關(guān)節(jié)、肌肉出血，創(chuàng)傷后出血20-30%10-15u/kgq12h，5-7d內(nèi)臟出血、一般手術(shù)40-50%25-30u/kgq12h，7-10d腦出血、大手術(shù)或抗體80-100%40-50u/kgq12h，10-14d替代治療推薦劑量與療程103.重組FVIII濃縮物（rFVIII,1990s）基因克隆技術(shù)表達(dá)，生物活性，半壽期與血漿FVIII相似，安全，無(wú)病毒污染適應(yīng)癥：重型血友病A和FVIII抑制物第一代（全長(zhǎng)FVIII）：人體白蛋白為穩(wěn)定劑(recombinate)第二代（BDD）：蔗糖為穩(wěn)定劑，F(xiàn)VIII無(wú)B區(qū)，仍保留其活性，無(wú)免疫活性，更安全有效。(KogenateFS)第三代：鼠單抗，不含人和動(dòng)物蛋白。(Advate)11BHK-21細(xì)胞(宿主)含rFVIII基因的質(zhì)粒母細(xì)胞庫(kù)(MCB)生產(chǎn)工作細(xì)胞庫(kù)(MWCB)每瓶(1.5ml)含大約15,000,000細(xì)胞2年!!食物(培養(yǎng)基)進(jìn)入

蛋白(rFVIII)產(chǎn)出

rFVIII生產(chǎn)過(guò)程12hFVIIIKogenate?FS生物活性高高病毒感染風(fēng)險(xiǎn)高無(wú)FVIII抗體產(chǎn)生率10-15%15%使用較繁瑣方便Kogenate?FS與和hFVIII比較13顯效81.6%有效18.4%顯效及有效率100％49例3例2例5例1例占出血事件總數(shù)%需要輸注次數(shù)81.7%8.3%90%出血事件1-2次注射即能達(dá)到有效止血療效評(píng)價(jià)有效止血與輸注次數(shù)J.Shietal.Hawmophilia.2007;1-6Kogenate?FS在中國(guó)血友病A患者中

使用安全性和有效性的研究144.FVIII旁路制劑-不依賴FVIII/FIX通過(guò)補(bǔ)充外源或共同凝血途徑中的凝血因子達(dá)到凝血終點(diǎn)（1）凝血酶原復(fù)合物(PCC)：含F(xiàn)II，F(xiàn)IX，F(xiàn)X和FVII適應(yīng)癥：HB；FVIII抑制物出血，75-125U/kg/次（2）活化凝血酶原復(fù)合物(APCC)：含F(xiàn)IXa、FVIIa及少量FXIa、FXa、FIIa。國(guó)內(nèi)尚無(wú)此制劑適應(yīng)癥：HA抑制物出血治療，50-75U/kg，q8-12h副作用：血栓發(fā)生率1%-2%，反復(fù)大量使用，肝臟病，抗凝血酶缺乏時(shí)易發(fā)生.15（3）重組激活的FVIIa(rFVIIa)作用機(jī)理：直接或與受損部位的TF結(jié)合成復(fù)合物與暴露在激活的血小板表面帶負(fù)電荷的磷脂結(jié)合直接激活FXa；激活FIX、FIXa，促進(jìn)纖維蛋白形成，達(dá)到局部止血。酶促反應(yīng)局限在細(xì)胞表面，降低全身凝血活化和血栓并發(fā)癥的危險(xiǎn)推薦劑量:90ug-120ugkg-1，iv,gtt，q2-3h,2-4次，有效率80%-90%適應(yīng)癥:FⅧ抑制物，手術(shù)出血的治療16（二）輔助治療對(duì)癥治療1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP、彌凝）纖溶抑制劑出血的處理171.對(duì)癥治療止痛：減輕疼痛但非甾體類消炎藥不要用，如阿斯匹林、消炎痛激素：減輕腫脹物理治療：有助于肌肉與關(guān)節(jié)恢復(fù)18

2.1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素

（DDAVP、彌凝）介導(dǎo)FVIII，VWF從內(nèi)皮細(xì)胞釋放到循環(huán)中，使FVIII迅速增高約2-3倍。避免病毒感染，抗體產(chǎn)生適應(yīng)征：輕型HA，攜帶者和1型vWD首選重型HA和2型vWD、HB無(wú)效劑量：0.3-0.4ug/kg+30mlNS，15-30‘iv；ivgtt；鼻飼副作用：面色發(fā)紅，心率加快，輕度頭痛，鼻塞禁忌征：2歲、2B型和假性vWD、心絞痛、心衰、妊娠。老年慎用（血栓）19HA患者對(duì)DDAVP反應(yīng)FVIII:AgFVIII203.纖溶抑制劑

6-氨基已酸（4-6g/d,ivgtt）或氨甲環(huán)酸（0.25g,q12h-qd,ivgtt）輕度出血可單用，或與濃縮物同用尤其適合口腔或拔牙后出血血尿者禁用；不可與PCC/APCC同時(shí)應(yīng)用如必須同時(shí)應(yīng)用，應(yīng)在末次PCC后4-6小時(shí)用可與rVIIa同時(shí)應(yīng)用214.出血的處理出血應(yīng)盡快治療，以便盡快恢復(fù)功能，防止繼發(fā)性損害“一旦懷疑出血”，就應(yīng)馬上治療，不要耽誤如不及時(shí)治療，止血時(shí)間更長(zhǎng)，所使用的凝血因子制劑更多22急性出血時(shí)的處理立即采取急救措施，限制出血和降低損害程度休息：限制活動(dòng)冰敷：用濕毛巾包冰塊或冰袋敷5分鐘，暫停10分鐘，可反復(fù)，減少疼痛與出血壓迫:可用彈性繃帶或彈力襪包扎關(guān)節(jié)或壓迫肌肉抬高：將出血部位抬高至心臟高度以上，減少出血部位壓力，減少出血23血友病B治療：PCCs/APCCs：劑量=kgx預(yù)計(jì)提高的因子水平/d例:50kgx40(%預(yù)計(jì)提高FIX)=2000uFIX/dFFP10-30ml/kg，qd或Bid.抗纖溶藥物接受大劑量PCC治療者不推薦用24血友病A的替代治療

（中國(guó)血友病專家共識(shí),2008年）替代治療是目前唯一有效地制止血友病A出血的方法治療原則：治療時(shí)機(jī)越早越好，最好在癥狀出現(xiàn)2小時(shí)以內(nèi)，不要等到體征出現(xiàn)才開(kāi)始治療治療越早，痛苦越小，因子制品所需量越少，康復(fù)越快，花費(fèi)越低25臨床分型治療前必須充分了解患者的臨床分型，以決定凝血因子制品的劑量嚴(yán)重出血：特殊部位如中樞神經(jīng)系統(tǒng)（顱內(nèi)）和咽喉、頸部出血消化道、泌尿道、呼吸道出血腹膜內(nèi)/腹膜后出血以及眼底出血等中度出血：關(guān)節(jié)、肌肉、口腔出血、軟組織血腫等輕度出血：皮膚淤斑、皮下血腫、鼻出血等26制品選擇首選重組人凝血因子FⅧ（rhFⅧ）制品或血漿源性FⅧ濃縮物僅在無(wú)上述制品時(shí)用冷沉淀或新鮮冷凍血漿（FFP）嚴(yán)重出血時(shí)，可選用rhFⅦa（諾其）制品27實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)以APTT、FVIII:C和FVIII抑制物測(cè)定作為調(diào)節(jié)劑量、觀察療效和判斷療效的客觀指標(biāo)：一般情況需使血漿FVIII:C水平＞20%～30%；APTT＜50～60s（正常對(duì)照31～43s）FVIII抑制物滴度＜5BU/mL28劑量確定因素1、患者FVIII:C基礎(chǔ)水平2、出血的嚴(yán)重程度；出血的部位3、是否存在抑制物4、其他止凝血機(jī)制是否完善5、患者血容量6、所用制品的效價(jià)7、凝血因子的半減期等29應(yīng)用劑量計(jì)算公式：每次所需FVIII(U)=患者體重(kg)×(欲達(dá)FVIII:C止血水平%-實(shí)測(cè)患者FVIII:C水平%)×0.5舉例：患者50kg，欲達(dá)FVIII:C50%，實(shí)測(cè)FVIII:C1%所需FVIIIU=50×(50–1）×0.5=50×49×0.5=1225U/次30出血程度首次欲達(dá)FⅧ水平（%）首次劑量（U/kg）×次數(shù)/d療程（d）重度40～5030～40×37～10中度30～4020～30×2