藥品研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)

藥品研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)（一）質(zhì)量管理開展藥物研究，應(yīng)當(dāng)建立與研究內(nèi)容相適應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)和質(zhì)量管理體系，應(yīng)當(dāng)具有與藥物研究內(nèi)容相適應(yīng)的人員、設(shè)施、設(shè)備、儀器等，制訂相應(yīng)的管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并遵照實(shí)施。1.組織機(jī)構(gòu)和人員應(yīng)當(dāng)建立與研究內(nèi)容相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，以進(jìn)行相應(yīng)質(zhì)量管理。應(yīng)當(dāng)配備具有適當(dāng)資質(zhì)（包括學(xué)歷、培訓(xùn)或?qū)嵺`經(jīng)驗(yàn)）的研究和管理人員，遵守國家相關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)與資料的真實(shí)性和可靠性。2.研究條件應(yīng)當(dāng)具有與研究內(nèi)容相適應(yīng)的、根據(jù)研制不同階段和風(fēng)險(xiǎn)確定的場地、設(shè)施、設(shè)備、儀器和管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并與研究記錄和申報(bào)資料一致。3.文件和記錄應(yīng)當(dāng)建立文件和記錄的管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。藥物研究開發(fā)全過程應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)記錄，包括預(yù)試驗(yàn)和探索性研究的數(shù)據(jù)和記錄。4.變更和偏差管理至少在藥物進(jìn)入臨床階段后就應(yīng)當(dāng)建立與藥物研發(fā)階段相適應(yīng)的變更、偏差和研究試驗(yàn)失敗等相關(guān)管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，針對關(guān)鍵批次出現(xiàn)的偏差或研究試驗(yàn)失敗等情形應(yīng)當(dāng)?shù)玫竭m當(dāng)?shù)恼{(diào)查和/或分析，并進(jìn)行記錄。5.委托研究委托其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行部分或全部藥學(xué)研究及樣品試制的，委托方應(yīng)當(dāng)對受托方的研究能力、質(zhì)量管理體系等進(jìn)行評估，以確證其研究條件和研究情況。雙方應(yīng)當(dāng)簽訂委托合同或其他有效協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任、研究內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項(xiàng)。委托方應(yīng)當(dāng)對委托研究的過程和結(jié)果負(fù)責(zé)，并確保委托研究過程中的數(shù)據(jù)可靠性。受托方應(yīng)當(dāng)遵守相關(guān)要求，保證研究及樣品制備過程規(guī)范、數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、研制過程可追溯。（二）處方和工藝處方和工藝研究過程應(yīng)當(dāng)科學(xué)完整、合理設(shè)計(jì)，相關(guān)研究記錄應(yīng)當(dāng)真實(shí)完整，與申報(bào)資料一致。1.研究確定的處方組成、工藝流程圖、工藝描述、關(guān)鍵工藝參數(shù)和范圍，應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。2.處方工藝研究確定的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間，應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。（三）樣品試制1.研制樣品試制記錄，特別是關(guān)鍵批次樣品的試制記錄應(yīng)當(dāng)完整保存。2.關(guān)鍵批次樣品的處方和生產(chǎn)工藝、過程控制、試制場地和生產(chǎn)線、使用的主要生產(chǎn)設(shè)備型號、技術(shù)參數(shù)及原始記錄等應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。3.樣品試制量、剩余量與使用量之間應(yīng)當(dāng)能夠?qū)?yīng)。應(yīng)當(dāng)保留試制樣品實(shí)物，處方工藝確定后生產(chǎn)的關(guān)鍵批次樣品在上市申請批準(zhǔn)前不得銷毀。4.用于確證性臨床試驗(yàn)、生物等效性研究等藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)批次樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求。（四）原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器1.關(guān)鍵批次樣品試制所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票等），相關(guān)信息應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。菌毒種、細(xì)胞株、血漿來源應(yīng)當(dāng)合法、清晰、可追溯，并與申報(bào)資料一致。中藥飲片應(yīng)當(dāng)明確其藥材基原、產(chǎn)地和炮制方法，并與申報(bào)資料一致。2.原輔料、中藥飲片和提取物、直接接觸藥品的包裝材料和容器等的使用時(shí)間和使用量應(yīng)當(dāng)與樣品研制情況相匹配。各級菌毒種種子批、細(xì)胞庫的建立、檢驗(yàn)、放行等符合申報(bào)資料要求。3.結(jié)合制劑特點(diǎn)制訂的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，相應(yīng)研究過程應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。4.關(guān)鍵批次樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)當(dāng)有檢驗(yàn)報(bào)告書，并與申報(bào)資料一致。（五）質(zhì)量控制1.關(guān)鍵批次研究使用的儀器設(shè)備應(yīng)當(dāng)經(jīng)必要的檢定或校驗(yàn)合格，有使用記錄、維護(hù)記錄和檢定校驗(yàn)記錄，與研究時(shí)間對應(yīng)一致，記錄內(nèi)容與申報(bào)資料一致。2.用于質(zhì)量研究的樣品批次、研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間應(yīng)當(dāng)能夠?qū)?yīng)。3.質(zhì)量研究各項(xiàng)目，如溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量/效價(jià)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察的原始記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)完整可靠，可溯源，數(shù)據(jù)格式應(yīng)當(dāng)與所用的儀器設(shè)備匹配。（六）技術(shù)轉(zhuǎn)移從藥品研制到生產(chǎn)階段的技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)系統(tǒng)工程，其目的是將在研制過程中所獲取的產(chǎn)品知識和經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)移給生產(chǎn)企業(yè)。接受技術(shù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)有能力實(shí)施被轉(zhuǎn)移的技術(shù)，生產(chǎn)出符合注冊要求的藥品。1.技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)完成技術(shù)文件的轉(zhuǎn)移，并有相應(yīng)關(guān)鍵文件和記錄。2.應(yīng)當(dāng)對技術(shù)轉(zhuǎn)移過程涉及的人員、設(shè)備、工藝、物料等因素進(jìn)行評估，并在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中采取相應(yīng)措施，降低風(fēng)險(xiǎn)。3.技術(shù)轉(zhuǎn)移或工藝放大后應(yīng)當(dāng)完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能支持商業(yè)化批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。4.分析方法的轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并有記錄和報(bào)告。（七）對照品和參比制劑1.所用的對照品/標(biāo)準(zhǔn)品具有合法來源證明，在有效期內(nèi)使用，并與申報(bào)資料一致。如為工作對照品，應(yīng)當(dāng)有完整的標(biāo)化記錄且應(yīng)當(dāng)在效期內(nèi)使用；有對照品/標(biāo)準(zhǔn)品的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，應(yīng)當(dāng)與實(shí)際的研究/評價(jià)工作相吻合。2.所用的參比制劑應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致，有明確的來源及來源證明，如購買發(fā)票、贈送證明等；有參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等；有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，應(yīng)當(dāng)與實(shí)際的研究/評價(jià)工作相吻合。3.對照品/參比制劑應(yīng)當(dāng)按其規(guī)定的貯藏條件保存，并與申報(bào)資料一致。（八）穩(wěn)定性研究企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定穩(wěn)定性研究方案，并根據(jù)穩(wěn)定性研究方案開展研究工作。穩(wěn)定性研究的批次應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。1.穩(wěn)定性研究樣品所用直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。2.穩(wěn)定性研究樣品放置條件等，應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。3.穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)原始檢驗(yàn)記錄數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。4.穩(wěn)定性研究所涉及的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能溯源，并完整可靠。（九）數(shù)據(jù)可靠性申報(bào)資料中的數(shù)據(jù)均應(yīng)當(dāng)真實(shí)、準(zhǔn)確，能夠溯源，相關(guān)的原始記錄、原始圖譜、原始數(shù)據(jù)等均應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致，研制單位應(yīng)當(dāng)采取有效措施防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等，以確保數(shù)據(jù)可靠。其中，方法學(xué)驗(yàn)證及之后影響產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價(jià)的研究數(shù)據(jù)尤為重要。1.質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究中的數(shù)據(jù)（包括試驗(yàn)圖譜）應(yīng)當(dāng)可溯源：紅外光譜法、紫外可見分光光度法、高效或超高效液相色譜法、氣相色譜法等得出具有數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜，應(yīng)當(dāng)具有可追溯的關(guān)鍵信息（如圖譜數(shù)據(jù)文件的存儲路徑、數(shù)據(jù)采集日期、采集方法參數(shù)等），各圖譜的電子版應(yīng)當(dāng)保存完好；電子天平的稱量打印記錄應(yīng)當(dāng)可溯源；需目視檢查的某些項(xiàng)目（如采用薄層色譜、紙色譜、電泳等檢測方法的）應(yīng)當(dāng)有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。2.藥物研究期間，具有數(shù)字信號處理系統(tǒng)設(shè)備應(yīng)當(dāng)開啟審計(jì)追蹤功能，被核查數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在采集數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)或數(shù)據(jù)庫中。審計(jì)追蹤功能應(yīng)當(dāng)能顯示對以前保留數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)所有更改情況，應(yīng)當(dāng)能關(guān)聯(lián)到數(shù)據(jù)修改者，并記錄更改時(shí)間及更改原因，用戶應(yīng)當(dāng)沒有權(quán)限修改或關(guān)閉審計(jì)追蹤功能。3.紙質(zhì)圖譜編碼/測試樣本編碼應(yīng)當(dāng)與原始記錄對應(yīng)，可溯源。4.電子圖譜應(yīng)當(dāng)為連續(xù)圖譜，如有選擇圖譜、棄用圖譜情況，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)說明或依據(jù)。5.數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能歸屬到具體的操作人員。具備計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的試驗(yàn)設(shè)備，其每名用戶應(yīng)當(dāng)設(shè)定獨(dú)立的賬號密碼，或采用其他方式確保數(shù)據(jù)歸屬到具體操作人。四、研制現(xiàn)場核查結(jié)果判定原則（一）對研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)和/或?qū)嵉卮_認(rèn)，經(jīng)核查確認(rèn)發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查認(rèn)定為“不通過”。1.編造或者無合理解釋地修改研究數(shù)據(jù)和記錄；2.以參比藥物替代研制藥物、以研制藥物替代參比藥物或者以市場購買藥品替代自行研制的藥物，或以其他方式使用虛假藥物進(jìn)行藥學(xué)研究；3.隱瞞研制數(shù)據(jù)，無合理解釋地棄用數(shù)據(jù)，或以其他方式選擇性使用數(shù)據(jù)導(dǎo)致對藥品質(zhì)量評價(jià)產(chǎn)生影響；4.故意損毀、隱匿研制數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)等故意破壞研制數(shù)據(jù)真實(shí)性的情形；5.與申報(bào)資料不一致且可能對藥品質(zhì)量評價(jià)影響較大；6.存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題，關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無法溯源，導(dǎo)致對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的評價(jià)產(chǎn)生影響；7.拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場核查；8.法律法規(guī)規(guī)定的其他不應(yīng)當(dāng)通過的情形。（二）對研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)和/或?qū)嵉卮_認(rèn)，未發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料真實(shí)性問題，且發(fā)現(xiàn)的問題不構(gòu)成以上不通過情形的，核查認(rèn)定為“通過”。其中，對發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料的部分非關(guān)鍵信息不一致或雖然發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性問題但可能不影響對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性評價(jià)的，需審評重點(diǎn)關(guān)注。原文：藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）為保證藥品注冊核查質(zhì)量，統(tǒng)一核查范圍和判定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》等法律法規(guī)及相關(guān)指導(dǎo)原則，特制定《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》。一、目的（一）藥學(xué)研制現(xiàn)場核查（以下簡稱研制現(xiàn)場核查）的目的主要是通過對藥學(xué)研制情況（包括處方與工藝研究、樣品試制、質(zhì)量控制研究、穩(wěn)定性研究等）的原始資料進(jìn)行數(shù)據(jù)可靠性的核實(shí)和/或?qū)嵉卮_證，核實(shí)相關(guān)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性。（二）藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查（以下簡稱生產(chǎn)現(xiàn)場核查）的目的主要是通過對申報(bào)品種的商業(yè)化生產(chǎn)條件和能力、數(shù)據(jù)可靠性進(jìn)行實(shí)地核查，核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性，核實(shí)商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動與申報(bào)資料（如處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備等）的一致性以及商業(yè)化生產(chǎn)條件。二、范圍（一）適用于由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心啟動、由國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心組織實(shí)施的研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查?；谧孕枰惋L(fēng)險(xiǎn)原則，研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查可僅針對承擔(dān)主要研究任務(wù)的關(guān)鍵場地進(jìn)行，也可僅對部分要點(diǎn)的部分內(nèi)容進(jìn)行核查。（二）一般情況下，研制現(xiàn)場核查以確證性臨床試驗(yàn)、生物等效性研究等藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)批次為起點(diǎn)，直至商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批次前為止，重點(diǎn)包括確證性臨床試驗(yàn)批次/生物等效性研究批次等藥物臨床試驗(yàn)批次、技術(shù)轉(zhuǎn)移批次、申報(bào)資料所涉及的穩(wěn)定性試驗(yàn)批次等影響藥品質(zhì)量評價(jià)的關(guān)鍵批次。必要時(shí)，可前溯至研究立項(xiàng)、處方篩選、工藝優(yōu)化等研究內(nèi)容?；砻馑幬锱R床試驗(yàn)的，以進(jìn)行質(zhì)量對比研究的相關(guān)批次為起點(diǎn)；未進(jìn)行質(zhì)量對比研究的，以工藝處方基本確定后的批次為起點(diǎn)。（三）一般情況下，生產(chǎn)現(xiàn)場核查以技術(shù)轉(zhuǎn)移所獲取的知識為基礎(chǔ)，以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批次為起點(diǎn)直至現(xiàn)場動態(tài)生產(chǎn)批次為止，重點(diǎn)包括商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批次、動態(tài)生產(chǎn)批次以及在此期間的相關(guān)變更、穩(wěn)定性試驗(yàn)等研究、試制的批次。（四）根據(jù)需要對化學(xué)原料藥、中藥材、中藥飲片和提取物、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)企業(yè)、供應(yīng)商或者其他受托機(jī)構(gòu)開展的延伸檢查，可參照本核查要點(diǎn)與判定原則進(jìn)行。三、研制現(xiàn)場核查要點(diǎn)（一）質(zhì)量管理開展藥物研究，應(yīng)當(dāng)建立與研究內(nèi)容相適應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)和質(zhì)量管理體系，應(yīng)當(dāng)具有與藥物研究內(nèi)容相適應(yīng)的人員、設(shè)施、設(shè)備、儀器等，制訂相應(yīng)的管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程并遵照實(shí)施。1.組織機(jī)構(gòu)和人員應(yīng)當(dāng)建立與研究內(nèi)容相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，以進(jìn)行相應(yīng)質(zhì)量管理。應(yīng)當(dāng)配備具有適當(dāng)資質(zhì)（包括學(xué)歷、培訓(xùn)或?qū)嵺`經(jīng)驗(yàn)）的研究和管理人員，遵守國家相關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)與資料的真實(shí)性和可靠性。2.研究條件應(yīng)當(dāng)具有與研究內(nèi)容相適應(yīng)的、根據(jù)研制不同階段和風(fēng)險(xiǎn)確定的場地、設(shè)施、設(shè)備、儀器和管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并與研究記錄和申報(bào)資料一致。3.文件和記錄應(yīng)當(dāng)建立文件和記錄的管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。藥物研究開發(fā)全過程應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)記錄，包括預(yù)試驗(yàn)和探索性研究的數(shù)據(jù)和記錄。4.變更和偏差管理至少在藥物進(jìn)入臨床階段后就應(yīng)當(dāng)建立與藥物研發(fā)階段相適應(yīng)的變更、偏差和研究試驗(yàn)失敗等相關(guān)管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，針對關(guān)鍵批次出現(xiàn)的偏差或研究試驗(yàn)失敗等情形應(yīng)當(dāng)?shù)玫竭m當(dāng)?shù)恼{(diào)查和/或分析，并進(jìn)行記錄。5.委托研究委托其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行部分或全部藥學(xué)研究及樣品試制的，委托方應(yīng)當(dāng)對受托方的研究能力、質(zhì)量管理體系等進(jìn)行評估，以確證其研究條件和研究情況。雙方應(yīng)當(dāng)簽訂委托合同或其他有效協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任、研究內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項(xiàng)。委托方應(yīng)當(dāng)對委托研究的過程和結(jié)果負(fù)責(zé)，并確保委托研究過程中的數(shù)據(jù)可靠性。受托方應(yīng)當(dāng)遵守相關(guān)要求，保證研究及樣品制備過程規(guī)范、數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、研制過程可追溯。（二）處方和工藝處方和工藝研究過程應(yīng)當(dāng)科學(xué)完整、合理設(shè)計(jì)，相關(guān)研究記錄應(yīng)當(dāng)真實(shí)完整，與申報(bào)資料一致。1.研究確定的處方組成、工藝流程圖、工藝描述、關(guān)鍵工藝參數(shù)和范圍，應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。2.處方工藝研究確定的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間，應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。（三）樣品試制1.研制樣品試制記錄，特別是關(guān)鍵批次樣品的試制記錄應(yīng)當(dāng)完整保存。2.關(guān)鍵批次樣品的處方和生產(chǎn)工藝、過程控制、試制場地和生產(chǎn)線、使用的主要生產(chǎn)設(shè)備型號、技術(shù)參數(shù)及原始記錄等應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。3.樣品試制量、剩余量與使用量之間應(yīng)當(dāng)能夠?qū)?yīng)。應(yīng)當(dāng)保留試制樣品實(shí)物，處方工藝確定后生產(chǎn)的關(guān)鍵批次樣品在上市申請批準(zhǔn)前不得銷毀。4.用于確證性臨床試驗(yàn)、生物等效性研究等藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)批次樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求。（四）原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器1.關(guān)鍵批次樣品試制所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票等），相關(guān)信息應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。菌毒種、細(xì)胞株、血漿來源應(yīng)當(dāng)合法、清晰、可追溯，并與申報(bào)資料一致。中藥飲片應(yīng)當(dāng)明確其藥材基原、產(chǎn)地和炮制方法，并與申報(bào)資料一致。2.原輔料、中藥飲片和提取物、直接接觸藥品的包裝材料和容器等的使用時(shí)間和使用量應(yīng)當(dāng)與樣品研制情況相匹配。各級菌毒種種子批、細(xì)胞庫的建立、檢驗(yàn)、放行等符合申報(bào)資料要求。3.結(jié)合制劑特點(diǎn)制訂的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，相應(yīng)研究過程應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。4.關(guān)鍵批次樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)當(dāng)有檢驗(yàn)報(bào)告書，并與申報(bào)資料一致。（五）質(zhì)量控制1.關(guān)鍵批次研究使用的儀器設(shè)備應(yīng)當(dāng)經(jīng)必要的檢定或校驗(yàn)合格，有使用記錄、維護(hù)記錄和檢定校驗(yàn)記錄，與研究時(shí)間對應(yīng)一致，記錄內(nèi)容與申報(bào)資料一致。2.用于質(zhì)量研究的樣品批次、研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間應(yīng)當(dāng)能夠?qū)?yīng)。3.質(zhì)量研究各項(xiàng)目，如溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量/效價(jià)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察的原始記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)完整可靠，可溯源，數(shù)據(jù)格式應(yīng)當(dāng)與所用的儀器設(shè)備匹配。（六）技術(shù)轉(zhuǎn)移從藥品研制到生產(chǎn)階段的技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)系統(tǒng)工程，其目的是將在研制過程中所獲取的產(chǎn)品知識和經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)移給生產(chǎn)企業(yè)。接受技術(shù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)有能力實(shí)施被轉(zhuǎn)移的技術(shù)，生產(chǎn)出符合注冊要求的藥品。1.技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)完成技術(shù)文件的轉(zhuǎn)移，并有相應(yīng)關(guān)鍵文件和記錄。2.應(yīng)當(dāng)對技術(shù)轉(zhuǎn)移過程涉及的人員、設(shè)備、工藝、物料等因素進(jìn)行評估，并在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中采取相應(yīng)措施，降低風(fēng)險(xiǎn)。3.技術(shù)轉(zhuǎn)移或工藝放大后應(yīng)當(dāng)完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能支持商業(yè)化批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。4.分析方法的轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并有記錄和報(bào)告。（七）對照品和參比制劑1.所用的對照品/標(biāo)準(zhǔn)品具有合法來源證明，在有效期內(nèi)使用，并與申報(bào)資料一致。如為工作對照品，應(yīng)當(dāng)有完整的標(biāo)化記錄且應(yīng)當(dāng)在效期內(nèi)使用；有對照品/標(biāo)準(zhǔn)品的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，應(yīng)當(dāng)與實(shí)際的研究/評價(jià)工作相吻合。2.所用的參比制劑應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致，有明確的來源及來源證明，如購買發(fā)票、贈送證明等；有參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等；有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，應(yīng)當(dāng)與實(shí)際的研究/評價(jià)工作相吻合。3.對照品/參比制劑應(yīng)當(dāng)按其規(guī)定的貯藏條件保存，并與申報(bào)資料一致。（八）穩(wěn)定性研究企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定穩(wěn)定性研究方案，并根據(jù)穩(wěn)定性研究方案開展研究工作。穩(wěn)定性研究的批次應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。1.穩(wěn)定性研究樣品所用直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。2.穩(wěn)定性研究樣品放置條件等，應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。3.穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)原始檢驗(yàn)記錄數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致。4.穩(wěn)定性研究所涉及的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能溯源，并完整可靠。（九）數(shù)據(jù)可靠性申報(bào)資料中的數(shù)據(jù)均應(yīng)當(dāng)真實(shí)、準(zhǔn)確，能夠溯源，相關(guān)的原始記錄、原始圖譜、原始數(shù)據(jù)等均應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致，研制單位應(yīng)當(dāng)采取有效措施防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等，以確保數(shù)據(jù)可靠。其中，方法學(xué)驗(yàn)證及之后影響產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價(jià)的研究數(shù)據(jù)尤為重要。1.質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究中的數(shù)據(jù)（包括試驗(yàn)圖譜）應(yīng)當(dāng)可溯源：紅外光譜法、紫外可見分光光度法、高效或超高效液相色譜法、氣相色譜法等得出具有數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜，應(yīng)當(dāng)具有可追溯的關(guān)鍵信息（如圖譜數(shù)據(jù)文件的存儲路徑、數(shù)據(jù)采集日期、采集方法參數(shù)等），各圖譜的電子版應(yīng)當(dāng)保存完好；電子天平的稱量打印記錄應(yīng)當(dāng)可溯源；需目視檢查的某些項(xiàng)目（如采用薄層色譜、紙色譜、電泳等檢測方法的）應(yīng)當(dāng)有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。2.藥物研究期間，具有數(shù)字信號處理系統(tǒng)設(shè)備應(yīng)當(dāng)開啟審計(jì)追蹤功能，被核查數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在采集數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)或數(shù)據(jù)庫中。審計(jì)追蹤功能應(yīng)當(dāng)能顯示對以前保留數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)所有更改情況，應(yīng)當(dāng)能關(guān)聯(lián)到數(shù)據(jù)修改者，并記錄更改時(shí)間及更改原因，用戶應(yīng)當(dāng)沒有權(quán)限修改或關(guān)閉審計(jì)追蹤功能。3.紙質(zhì)圖譜編碼/測試樣本編碼應(yīng)當(dāng)與原始記錄對應(yīng)，可溯源。4.電子圖譜應(yīng)當(dāng)為連續(xù)圖譜，如有選擇圖譜、棄用圖譜情況，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)說明或依據(jù)。5.數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能歸屬到具體的操作人員。具備計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的試驗(yàn)設(shè)備，其每名用戶應(yīng)當(dāng)設(shè)定獨(dú)立的賬號密碼，或采用其他方式確保數(shù)據(jù)歸屬到具體操作人。四、研制現(xiàn)場核查結(jié)果判定原則（一）對研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)和/或?qū)嵉卮_認(rèn)，經(jīng)核查確認(rèn)發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查認(rèn)定為“不通過”。1.編造或者無合理解釋地修改研究數(shù)據(jù)和記錄；2.以參比藥物替代研制藥物、以研制藥物替代參比藥物或者以市場購買藥品替代自行研制的藥物，或以其他方式使用虛假藥物進(jìn)行藥學(xué)研究；3.隱瞞研制數(shù)據(jù)，無合理解釋地棄用數(shù)據(jù)，或以其他方式選擇性使用數(shù)據(jù)導(dǎo)致對藥品質(zhì)量評價(jià)產(chǎn)生影響；4.故意損毀、隱匿研制數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)等故意破壞研制數(shù)據(jù)真實(shí)性的情形；5.與申報(bào)資料不一致且可能對藥品質(zhì)量評價(jià)影響較大；6.存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題，關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無法溯源，導(dǎo)致對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的評價(jià)產(chǎn)生影響；7.拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場核查；8.法律法規(guī)規(guī)定的其他不應(yīng)當(dāng)通過的情形。（二）對研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)和/或?qū)嵉卮_認(rèn)，未發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料真實(shí)性問題，且發(fā)現(xiàn)的問題不構(gòu)成以上不通過情形的，核查認(rèn)定為“通過”。其中，對發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料的部分非關(guān)鍵信息不一致或雖然發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性問題但可能不影響對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性評價(jià)的，需審評重點(diǎn)關(guān)注。五、生產(chǎn)現(xiàn)場核查要點(diǎn)（一）質(zhì)量管理藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備涵蓋影響藥品質(zhì)量所有因素的質(zhì)量體系，具有與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)，并建立質(zhì)量保證系統(tǒng)以保證質(zhì)量體系的有效運(yùn)行。1.質(zhì)量管理應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，確保生產(chǎn)的產(chǎn)品符合申報(bào)工藝和質(zhì)量要求，并最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)。2.企業(yè)高層管理人員應(yīng)當(dāng)確保實(shí)現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，并為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)提供足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備。3.企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，明確各部門職責(zé)，確保技術(shù)轉(zhuǎn)移合理并可追溯。4.企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量的并具有適當(dāng)資質(zhì)的管理和操作人員。關(guān)鍵人員、關(guān)鍵崗位人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)培訓(xùn)并了解本產(chǎn)品知識，關(guān)鍵崗位人員必須熟悉本產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制、關(guān)鍵生產(chǎn)操作要求。5.企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立滿足本產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量要求的管理文件，包括產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移管理文件、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量文件以及產(chǎn)品研發(fā)資料的管理文件等。6.企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，建立變更控制、偏差管理、供應(yīng)商管理、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)處理等相應(yīng)管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并按規(guī)程實(shí)施。所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與相應(yīng)的藥品生命周期相適應(yīng)。7.企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。（二）廠房與設(shè)施、設(shè)備企業(yè)的廠房、設(shè)施、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)與注冊申報(bào)資料一致，并與商業(yè)化批量生產(chǎn)匹配，藥品生產(chǎn)過程中防止污染與交叉污染的措施應(yīng)當(dāng)有效。1.生產(chǎn)廠房與設(shè)施、倉儲條件等應(yīng)當(dāng)滿足樣品商業(yè)化批量生產(chǎn)要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力與商業(yè)化批量生產(chǎn)相匹配。2.為滿足新增注冊申報(bào)品種的生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的變更。如為新建企業(yè)或車間，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證時(shí)，與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)經(jīng)確認(rèn)，包括設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。3.非專用生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)評估共線品種的合理性，評估共線生產(chǎn)帶來的污染與交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，并采取防止污染與交叉污染的有效措施；應(yīng)當(dāng)建立有效的清潔程序并經(jīng)驗(yàn)證，其活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)建立應(yīng)當(dāng)基于毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評估。（三）物料涉及相關(guān)物料的采購、接收、貯存、檢驗(yàn)、放行、發(fā)放、使用、退庫、銷毀全過程，應(yīng)當(dāng)確保物料在上述過程不發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。1.生產(chǎn)過程所需的原輔料/關(guān)鍵物料（包括生物制品所用的菌毒種、細(xì)胞、血漿、佐劑、培養(yǎng)基等）和包裝材料等應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)管理制度并遵照執(zhí)行。2.能夠按照管理規(guī)程對產(chǎn)品生產(chǎn)所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)和管理。3.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商/來源應(yīng)當(dāng)與注冊申報(bào)資料一致，按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行取樣和檢驗(yàn)，并出具全項(xiàng)檢驗(yàn)報(bào)告。各級菌毒種種子批、細(xì)胞庫的建立、檢驗(yàn)、放行等應(yīng)當(dāng)符合申報(bào)資料要求。4.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)要求進(jìn)行儲存、使用和管理，并制定合理的儲存期限。（四）批量生產(chǎn)以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證為起始，確認(rèn)企業(yè)生產(chǎn)工藝與注冊資料的一致性，以及持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合注冊要求產(chǎn)品的能力。1.商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批等關(guān)鍵批次及現(xiàn)場動態(tài)生產(chǎn)批次（如有）的處方、批量、實(shí)際生產(chǎn)過程、批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)與工藝規(guī)程/制造檢定規(guī)程和注冊申報(bào)工藝一致。商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)，并在規(guī)定范圍內(nèi)。如有商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批次之外的其他試制批次，應(yīng)當(dāng)能追溯產(chǎn)品的歷史生產(chǎn)工藝數(shù)據(jù)以及與產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量情況。2.批生產(chǎn)記錄、設(shè)備使用記錄、物料領(lǐng)用記錄、檢驗(yàn)記錄等各項(xiàng)記錄信息應(yīng)當(dāng)一致，并具有可追溯性。3.中藥材前處理、炮制方法等應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致，并在產(chǎn)品工藝規(guī)程中明確，如外購飲片，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確前處理、炮制的要求。（五）質(zhì)量控制質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品質(zhì)量控制相適應(yīng)，應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)質(zhì)量控制制度，按藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)，并得出真實(shí)可靠的檢驗(yàn)結(jié)