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篩選新抗生素的方法抗生素抗生素主要是由細(xì)菌、霉菌或其他微生物產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物或人工合成的類似物。20世紀(jì)90年代以后,科學(xué)家們將抗生素的范圍擴大,統(tǒng)稱為生物藥物素。主要用于治療各種細(xì)菌感染或致病微生物感染類疾病,一般情況下對其宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。為什么要尋找新的抗生素?fù)?jù)2006~2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示,全國醫(yī)院抗菌藥物年使用率高達(dá)74%。而世界上沒有哪個國家如此大規(guī)模地使用抗生素,在美英等發(fā)達(dá)國家,醫(yī)院的抗生素使用率僅為22%~25%。中國的婦產(chǎn)科長期以來都是抗生素濫用的重災(zāi)區(qū),上海市長寧區(qū)中心醫(yī)院婦產(chǎn)科多年的統(tǒng)計顯示,目前青霉素的耐藥性幾乎達(dá)到100%。而中國的住院患者中,抗生素的使用率則高達(dá)70%,其中外科患者幾乎人人都用抗生素,比例高達(dá)97%。篩選抗生素的舊方法抗生素的篩選流程通常包括以下三個步驟:(1)分離和培養(yǎng)生物體;(2)抗生素的檢測;(3)抗生素物質(zhì)的化學(xué)描述及結(jié)構(gòu)鑒定。由于能夠產(chǎn)生新型抗生素的放線菌的生活范圍相當(dāng)廣泛,直到20世紀(jì)60年代中期,不需要復(fù)雜的方法便能分離到這些菌株。當(dāng)時的篩選流程通常是依賴有效的工廠式的操作,微生物學(xué)家在篩選過程中根據(jù)生產(chǎn)菌株的形態(tài)學(xué)和它們的抗菌譜挑選分離出許多鏈霉菌用來生產(chǎn)抗生素和作為可能產(chǎn)生新的抗生素的候選者,然后抗生素物質(zhì)被提純、描述和鑒定。然而,隨著天然產(chǎn)生的抗生素的數(shù)量不斷增加,發(fā)現(xiàn)新的抗生素已變得越來越困難。篩選抗生素的新方法一、稀有放線菌作為篩選資源二、靶標(biāo)定向篩選三、使用特殊培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件四、從極端環(huán)境微生物中篩選新抗生素五、海洋微生物是新型生物活性物質(zhì)和新抗生素先導(dǎo)化合物的來源六、高通量篩選一、稀有放線菌作為篩選資源直到1974年,放線菌來源的抗生素幾乎都是由鏈霉菌產(chǎn)生的。在以后的6年中,由稀有放線菌產(chǎn)生的抗生素約占放線菌來源的1100種抗生素的25%。因此,作為抗生素來源的稀有放線菌的作用變得越來越重要。以后,隨著對產(chǎn)生抗生素的稀有放線菌的棲息地、生理學(xué)等基本知識的不斷增多,稀有放線菌越來越被證實是產(chǎn)生抗生素的好的來源,很多微生物學(xué)者都把精力放在了分離和篩選這些微生物體上。稀有放線菌通常被認(rèn)為是使用常規(guī)的分離方法較鏈霉菌的分離頻率低很多的放線菌屬。它們產(chǎn)生抗生素的能力可與鏈霉菌相媲美??梢酝茢啵蛛x和篩選稀有放線菌是發(fā)現(xiàn)新抗生素的希望所在。在缺少抗生素的培養(yǎng)基里,一些長得較快的普通微生物體會長滿整個平板。例如,游動放線菌屬通常對新生霉素有抵抗性而對NaCL卻很敏感,因此可以在加入新生霉素以抑制其它微生物生長的平板上將其分離出來。許多放線菌顯示出對很多抗生素的多重抗性。例如在缺少氨基糖苷的培養(yǎng)基里,很難將抗這種抗生素的放線菌分離出來。然而,在培養(yǎng)基里一旦加入了氨基糖苷抗生素,敏感微生物的生長就被抑制,結(jié)果,只有抗氨基糖苷的微生物才能夠生長,這些抗生素的生物體包含大量不同的放線菌,其中一些是新抗生素的產(chǎn)生菌。二、靶標(biāo)定向篩選
隨著發(fā)現(xiàn)新抗生素幾率的下降和應(yīng)用于臨床上的抗生素的活性基團得到確認(rèn),關(guān)于將抗生素的特異基團作為靶標(biāo)的各種不同篩選序已被建立起來。這些程序主要依靠對靶標(biāo)抗生素比如8-內(nèi)酰胺的鑒別檢測。總的靶標(biāo)定向篩選過程包括靶標(biāo)定向分離和生物體的選擇。這種篩選過程要與靶標(biāo)定向檢測結(jié)合起來才能夠增大發(fā)現(xiàn)新靶位抗生素的幾率。而這些篩選方法主要是根據(jù)靶標(biāo)生物體或細(xì)胞的形態(tài)、新陳代謝和生理特點,從小的方面講是根據(jù)靶標(biāo)抗生素的作用機制而建立起來的。三、使用特殊培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件放線菌通常在不同的天然液體培養(yǎng)基中,并且在27—28℃,180~259rpm/分鐘的條件下生產(chǎn)抗生素。大部分培養(yǎng)基由碳源(如甘油、葡萄糖、淀粉)、氮源(如硫酸銨、牛肉膏、蛋白胨、大豆粉)、無機磷酸鹽、陽離子(如Ca一、Mg一、Na)和微量元素(如Co、Cu、Fe、Mn、Zn)等組成。因為生產(chǎn)抗生素的調(diào)節(jié)機制千差萬別,所以沒有任何一種培養(yǎng)基能夠適合于所有類型的抗生素的生產(chǎn)。因此,為了篩選不同的抗生素應(yīng)該使用不同成分的培養(yǎng)基。一定類型的培養(yǎng)基適合于一定類型的抗生素的產(chǎn)生。例如,當(dāng)放線菌在富培養(yǎng)與貧培養(yǎng)的條件下檢查抗生素的生產(chǎn)力時發(fā)現(xiàn)了aplasmomycin。在富培養(yǎng)條件下放線菌產(chǎn)生其它菌株,不能產(chǎn)生aplasmomycin,但在被稀釋了l6倍的貧培養(yǎng)基上卻能產(chǎn)生此抗生素。冷霉素是S.griseus耐寒性的亞種在0~18℃培養(yǎng)條件下發(fā)現(xiàn)的。大多數(shù)的鏈霉菌在特殊的培養(yǎng)條件下不能產(chǎn)生抗生素,但是,如果在這種環(huán)境條件下能夠產(chǎn)生抗生素,那么發(fā)現(xiàn)新抗生素的可能性是相當(dāng)高的。四、從極端環(huán)境微生物中篩選新抗生素近年來,極端環(huán)境微生物被認(rèn)為是新抗生素的寶貴來源之一,盡管它們產(chǎn)生的抗生素還不多。極端環(huán)境微生物能夠產(chǎn)生很多的化學(xué)物質(zhì)。它們大部分沒有什么明顯作用,但在偶然情況下從中可以發(fā)現(xiàn)具有很高生物活性的物質(zhì)。實際上,這種產(chǎn)生多樣化學(xué)物質(zhì)的能力肯定能夠提高微生物體產(chǎn)生稀有化合物的新抗生素的幾率。一些研究人員認(rèn)為嗜鹽微生物產(chǎn)生抗生素的能力要高于其它的極端環(huán)境微生物。目前關(guān)于“具有抗真菌化合物能力而未被勘察過的極端環(huán)境微生物資源”的相關(guān)研究經(jīng)常見于各種論文的報道中。五、海洋微生物是新型生物活性物質(zhì)和新抗生素先導(dǎo)化合物的來源
開發(fā)治療嚴(yán)重疾病的抗生素,關(guān)鍵在于發(fā)現(xiàn)具有一定生物活性的新型化合物或先導(dǎo)化合物,然后進行生產(chǎn)優(yōu)化或進行結(jié)構(gòu)改造加以優(yōu)化,才有可能開發(fā)出有臨床應(yīng)用價值的新藥物。所以,新型生物活性物質(zhì)或先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是新抗生素研究的起點。將1980~1984年5年間全世界所報道的由微生物產(chǎn)生的新化合物與1988~1992年5年間的報道相比較,可以發(fā)現(xiàn),來源于陸棲鏈霉菌產(chǎn)生的新化合物已由74.7%下降到50.5%,相反,來源于海洋微生物的新化合物在前5年間報道極少,到1988至1992年這5年間上升到12.7%(有近400個)。這不僅反映了海洋微生物開始受到重視,而且表明了從海洋微生物中開發(fā)新藥物有著巨大的潛力和誘人的前景。海洋微生物不僅能產(chǎn)生新型的生物活性化合物,而且還能產(chǎn)生一些由陸棲微生物所產(chǎn)生的有應(yīng)用價值的抗生素。六、高通量篩選高通量藥物篩選是近10年來國際藥業(yè)研究發(fā)展過程中一門新興技術(shù),它已經(jīng)被世界各大醫(yī)藥公司廣泛用于藥物先導(dǎo)物的篩選。我們通常所說的高通量藥物篩選平臺是由化合物庫、靶體選擇、靶體和化合物反應(yīng)的測試方法的建立、靶體作用物的高通量篩選和數(shù)據(jù)的信息處理系統(tǒng)這幾大部分組成。它的目的是通過對種類繁多的化合物作針對各種藥物靶體的篩選,從中尋找最佳的先導(dǎo)化合物,進而用于新型藥物的開發(fā)。其特點是規(guī)模大、速度快、成本相對較低,縮短新藥開發(fā)周期并可找到最佳新藥?;衔锘钚院Y選是創(chuàng)新藥物研究的起點和具有決定意義的階段,是源頭創(chuàng)新和持續(xù)創(chuàng)新的關(guān)鍵。分子生物學(xué)和分子藥理學(xué)的研究成果闡明了許多在生命活動中起著十分重要作用的生物大分子如酶、受體和離子通道等與疾病之間的關(guān)系。這些生物大分子逐步取代傳統(tǒng)的藥物
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