2022聚醚酮酮及其復合材料用于骨科植入物的研究進展(全文)

2022聚醚酮酮及其復合材料用于骨科植入物的研究進展（全文）摘要聚醚酮酮（polyetherketoneketone，PEKK）是一種在主鏈結構中含有兩個酮鍵和一個醚鍵的重復單元的半晶體線性熱塑性聚合物，具有接近人體天然骨的彈性模量、生物相容性和良好的化學穩(wěn)定性、射線可透性、與MRI兼容等優(yōu)點，是制備骨科植入物的新型生物材料，但其表面疏水性及生物惰性限制了其應用。通過特定的材料制備工藝制造出既能保留甚至提升PEKK原有性能又能提高其骨生物活性的復合材料是當前骨科植入物的研究熱點。PEKK復合生物陶瓷（如羥基磷灰石、氮化硅）以及生物相容較好的金屬（如鉭、鋁和鈦）制備的復合材料，不僅保持了與人體骨骼相似的彈性模量、提升了硬度，還改善了生物相容性、增加了抑菌性能及促進骨整合等能力，在骨科植入物領域非常有發(fā)展?jié)摿?。通過檢索PubMed、Embase、ScienceDirect、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫中有關PEKK及其復合材料在生物醫(yī)學領域中的應用研究，分析近年來PEKK及經(jīng)過不同改性策略（如摻雜混合物改性、表面磺化改性、3D打印以及表面沉積技術處理等方法）的復合材料的特性、優(yōu)勢及不足，為制備滿足臨床需求的具有多種功能的骨科植入物提供參考。隨著人口老齡化加劇、交通傷以及運動損傷的增加，臨床上骨科植入物的需求也在不斷增長[1]。常用的骨科植入物材料包括陶瓷、金屬、聚合物和復合材料。陶瓷材料主要有羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）、β-磷酸三鈣以及氮化硅（Si3N4，SN）等，具有剛度高、脆性大、韌性差，不能在承重部位使用的特點，因此限制了其在骨科植入物中的應用[2,3,4]。常見的金屬材料，如鈦合金、鈷鉻鉬合金和316L不銹鋼，具有優(yōu)異的機械強度和延展性，通常用于承重骨替換、脊柱融合及骨固定裝置[5,6,7]。但這些金屬植入物也存在一定的缺陷，如應力遮擋效應、腐蝕問題以及術后的植入物檢測受限等。金屬植入物的彈性模量顯著高于人皮質骨，因此植入物周圍骨組織所受的應力刺激明顯低于骨組織維持自身更新所需的應力刺激，導致植入物周圍部分骨組織吸收、強度降低、植入物松動，最終造成植入失敗，即產生所謂的應力遮擋效應[8]。腐蝕是由于植入物與體液的相互作用，使金屬離子釋放，引起機體過敏、炎癥和細胞毒性反應。另外，金屬植入物與MRI、CT等影像技術不兼容，不利于對植入后骨生長及愈合進行監(jiān)控[9]。聚合物和復合材料因易加工性、良好的化學穩(wěn)定性以及較輕的重量而成為具有應用前景的骨科植入物材料。聚合物分為可生物降解聚合物（如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物）和不可降解聚合物[如聚芳基醚酮（polyaryletherketone，PAEK）]。雖然可生物降解聚合物能應用于組織工程支架和合成骨移植替代品，但不適用于永久性植入物固定，因此不可降解聚合物在臨床上仍然具有巨大的需求[10]。不可降解聚合物中的代表PAEK是一種高溫熱塑性聚合物，具有良好的生物相容性、化學穩(wěn)定性、高機械強度、射線可透性以及與MRI兼容等特點，目前已逐漸成為骨科領域常用的植入物材料。PAEK家族具有代表性的有聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）、聚醚酮酮（polyetherketoneketone，PEKK），目前已成功應用于石油和天然氣、汽車、航空航天、電子和醫(yī)療保健等各個領域[11]。PEKK是一種半晶體線性熱塑性聚合物，含有由芳香環(huán)橋接的碳基和醚基團，由Bonner于1962年首次合成。與PEEK相比，PEKK除具有更高的熱穩(wěn)定性和機械性能外，還同時具有更多的酮基，允許更多的表面化學改性選擇[12,13]。例如，PEKK可作為脊柱植入物，如籠、棒和螺釘，維持脊柱的剛性穩(wěn)定，使脊柱骨骼融合。與傳統(tǒng)的金屬植入物相比，PEKK植入物在脊柱融合中可以避免應力遮擋和假體下沉等嚴重問題的發(fā)生[14]。另外，PEKK還可通過3D打印技術制備出適配的植入物用于人工關節(jié)置換和骨缺損的治療。隨著生物工程學、材料學、機械制造技術等相關學科的飛速發(fā)展，PEKK及其復合材料的生物活性和力學性能也在不斷改進，并有望應用于創(chuàng)傷和組織工程支架等領域。骨科植入物植入人體后，骨-植入物界面的骨整合不良對植入物與宿主周圍組織的整體性有重要影響。因此，增強骨科植入物的骨整合和骨誘導能力是外科醫(yī)生、化學家和材料學家的研究熱點。如PEKK植入物光滑且疏水的表面使其具有生物惰性，導致與周圍骨組織結合的能力差，從而限制了其在骨科植入物中的應用。本文綜述近年來PEKK及經(jīng)過不同改性策略的復合材料的優(yōu)勢及不足，為制備滿足各種需求的具有多種功能的骨科植入物提供參考。一、文獻檢索策略于PubMed、Embase及ScienceDirect數(shù)據(jù)庫，以關鍵詞"PEKK"、"polyetherketoneketone"、"implant"進行檢索；于中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫，以關鍵詞"聚醚酮酮"、"植入物"進行檢索，檢索時間限定2011年1月至2021年11月。文獻納入標準：文獻類型為論著或綜述。排除標準為：①重復性研究；②質量低、證據(jù)等級低的文獻；③無法獲得全文的文獻。共檢索文獻506篇，其中英文文獻462篇、中文文獻44篇；應用EndNote軟件進行查重，并根據(jù)納入及排除標準進行文獻篩選，剔除文獻474篇；最終納入文獻32篇，其中中文文獻2篇、英文文獻30篇。二、PEKK及其復合材料的改性策略為滿足PEKK及其復合材料作為骨科植入物材料的需求，大量文獻介紹了PEKK的改性策略，如摻雜生物活性物質、3D打印技術、冷噴涂、飛秒激光（femtosecondlaser，F(xiàn)SL）技術以及化學反應處理（如磺化作用），用以提高PEKK及其復合材料的機械性能、生物相容性及骨整合能力。PEKK混合物的摻雜改性PEKK表面具有疏水性和生物惰性，使PEKK能夠在保持原有優(yōu)勢的情況下通過混合摻雜改性的方法改善其復合物的性能，從而具有優(yōu)異的生物相容性、抗菌活性及骨整合能力。常見的PEKK填充顆粒包括HA、SN、鉭（Ta）等。人骨組織是一種生物復合材料，由納米羥基磷灰石（Nanohydroxyapatite，NHA）、膠原纖維及骨細胞組成。而HA與人類骨骼和牙齒的礦物成分接近，摻雜HA可提高PEKK的機械強度、剛度及生物相容性。PEKK與生物活性物質最常用的摻雜方法為共混，但通過共混制備的復合材料存在生物活性物質團聚以及含量難以提高的問題。因此，這種制備方法還需要改進，以保證復合材料中的生物活性成分分散均勻，并提高其含量。楊雪勤等[15]在常溫、常壓下通過傅克反應合成PEKK，即在合成PEKK的過程中加入了HA，讓部分PEKK在HA表面生成，使其能夠均勻包裹在HA表面，從而合成了與人體骨骼相近的HA質量分數(shù)高達50%的PEKK/HA復合材料；將復合材料的載荷、模量和硬度與人體骨骼進行對比，發(fā)現(xiàn)復合材料的性能與人體骨骼幾乎相同，說明其與人體骨骼有較好的力學匹配性；細胞毒性試驗證實該復合材料無細胞毒性，并對細胞增殖有一定的促進作用，具備優(yōu)異的生物相容性。因此，通過傅克反應生成的PEKK/HA復合材料，不僅可保證復合材料中生物活性成分均勻分散，還能提高其含量，使其擁有優(yōu)異的力學匹配性和生物相容性，具有制備骨科植入物的潛力。SN作為一種生物醫(yī)學陶瓷，自1989年開始被廣泛研究。SN的特點是機械強度大、耐腐蝕性強，并具有良好的生物相容性、抗菌活性和骨整合能力，從而成為骨科植入物的候選材料[16]。細菌感染是造成植入物失敗的一個主要原因。為了通過增強PEKK的抗菌活性和骨整合能力來提高植入物的成功率，Wu等[17]在PEKK表面合成了PEKK/SN復合材料的微孔涂層，并將制成的復合材料植入兔股骨缺損模型。研究結果表明，微孔鍍液中SN的含量隨濃硫酸懸浮液中SN的含量增加而增加（濃硫酸中沒有SN的為PKS，PKSC5和PKSC10中SN的含量分別為5%和10%），并且隨SN含量增加PEKK上微孔涂層的表面粗糙度和親水性顯著提高。表面親水性提高不僅適合細胞黏附及增殖，而且還有利于植入體內新骨組織的生長。此外，由于氨基（-NH2）和磺酸（-SO3H）的協(xié)同作用，PKSC10的微孔涂層表現(xiàn)出良好的抗菌活性及蛋白質吸附改善。其中蛋白質在生物材料表面的吸附有利于細胞黏附，可促進細胞膜與生物材料的接觸和偽足的延伸；蛋白質在生物材料表面吸附的增加可減少細菌黏附、抑制細菌生物膜的形成，從而表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌活性。因此，高SN含量的PKSC10微孔涂層具有良好的生物相容性、抗菌活性以及骨整合能力。近幾十年來的研究證實，與不銹鋼和鈦（Ti）相比，Ta具有優(yōu)異的生物相容性、耐腐蝕性和低細菌黏附性，同時其納米結構薄膜不僅可促進細胞黏附，而且還具有出色的抗菌活性[18]，因此作為可植入材料在骨科植入物領域越來越受到關注。Hu等[19]結合PEKK和Ta的優(yōu)點，將PEKK與體積分數(shù)20%（PT20）和40%（PT40）的Ta微?；旌现圃霵EKK/Ta可植入復合材料；研究發(fā)現(xiàn)，與PT20和純PEKK相比，PT40由于Ta含量較高而使表面親水性、粗糙度、蛋白質吸附能力以及機械性能顯著提高；PT40還表現(xiàn)出略優(yōu)于人類皮質骨的機械性能（如壓縮強度和彈性模量更高），顯著改善了體內的骨形成和骨整合。因此，將Ta微粒摻入PEKK制備出具有改進表面性能的可植入復合材料，在刺激細胞反應、改善骨形成以及骨整合方面可發(fā)揮積極作用。相比于普通的二元摻雜混合改性方法，多元摻雜混合改性可以更好地提高PEKK性能。為了使PEKK滿足新型生物活性植入物的需求，擁有優(yōu)異的機械性能、抗菌活性及骨整合能力，Hu等[20]將PEKK浸入含有SN和Ta微粒的濃硫酸懸浮液中，制備出表面微孔中含有SN和Ta微粒的復合物STP。研究結果證實，與不含微粒的磺化PEKK相比，其粗糙度、親水性和蛋白質吸附大幅增加，可以顯著誘導大鼠骨髓間質干細胞的增殖和分化，促進新骨再生和骨整合；在體外誘導細胞反應和體內骨整合改善方面，含Ta的微孔表面優(yōu)于含SN的微孔表面；另外，由于SN微粒的存在，STP還表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌活性，在體外可抑制細菌生長、在體內可防止細菌感染?？傊?，通過多元摻雜混合改性的STP具有良好的成骨和抗菌雙重生物功能，在骨科植入物領域顯示出巨大的潛力，這也為研究通過多元摻雜混合改性提高PEKK的性能提供了新的思路。（二）表面磺化改性骨科植入物感染是常見并發(fā)癥，造成植入物失敗主要由其周圍炎癥導致，與其表面形成的細菌生物膜降低植入物表面的生物相容性引發(fā)的骨吸收密切相關。研究人員認為通過磺化可以將磺基團引入PAEK材料的表面，不但增強了復合材料的抗菌活性，還能提高其表面的親水性和孔隙率。親水表面和孔隙率的增加有利于細胞增殖和黏附，從而加速骨形成和植入物的早期骨整合[21]。許多研究表明，可以通過各種技術增加復合物支架高水平的互聯(lián)孔隙度、減輕機械錯配、促進骨整合和射線可透性來改善永久性植入物的固定[22]。Yuan等[23]采用HA微球成孔劑浸出法制備出多孔PEKK支架——PEKK-P，再對其表面進行磺化處理制備出復合物PEKK-SP，使其同時具有相互連接和開放的大孔（200~600μm）及微孔（<10μm）。其中大孔由HA微粒產生，而微孔經(jīng)磺化后形成；最后經(jīng)模擬體液（simulatedbodyfluid，SBF）浸泡5d，制備出內部和表面都形成致密的骨樣磷灰石層的復合物PEKK-BSP。通過體外細胞實驗及體內大鼠股骨缺損模型研究發(fā)現(xiàn)，PEKK-BSP的力學穩(wěn)定性和生物相容性顯著優(yōu)于PEKK-P及PEKK-SP。因此，經(jīng)特殊物理和化學處理表面改性的多孔PEKK作為骨科植入物在骨缺損應用中具有巨大的潛力。為了比較PAEK家族中PEEK與PEKK的差異，隨后Yuan等[13]又用此聯(lián)合方法制備了PEEK的復合物PEEK-BSP。結果證實PEKK-BSP和PEEK-BSP具有相似的宏觀結構，但由于PEKK上的酮基團多于PEEK，因此經(jīng)過磺化處理后PEKK-SP不僅有較高濃度的-SO3H基團，而且其表面的微孔也明顯較PEEK-SP多而在SBF浸泡過程中磷灰石沉積的速度較PEEK-SP更快、骨整合能力更強。因此他們認為，與PEEK相比，PEKK的化學結構允許更多的表面修飾，可增強其抗菌活性以及增加細胞與蛋白質的黏附，因此更適合作為骨科植入物。Xiao等[24]對3D打印的PEKK支架進行了磺化處理，并在支架上制備了鈦生物活性涂層，以提高其生物活性。即首先通過磺化處理將-SO3H基團帶到PEKK表面，為鈦涂層的錨定提供了更多的成核點；隨后采用水熱法沉積二氧化鈦納米結構，提高PEKK的生物活性；在前體溶液中處理，一方面弱負電荷的樣品表面在SBF中表現(xiàn)出優(yōu)異的磷灰石形成能力，另一方面留在磺化處理后的PEKK表面的磺酸產物被隱藏起來使表面親水性大幅提高，從而促進細胞的黏附和增殖。因此，表面磺化改性可以作為提高3D打印定制PEKK復合材料生物活性的新方法。（三）3D打印PEKK支架材料隨著增材制造技術的進步，在骨缺損修復、脊柱融合、人工關節(jié)置換方面，3D打印技術可在CT成像的基礎上為患者定制解剖結構假體，更好地恢復功能和提高生活質量。PEKK是一種可打印的，具有生物相容性、化學穩(wěn)定性及與人體骨骼相似的力學性能的特殊材料。此外，它還具有射線可透性，可監(jiān)測植入物位置，對其進行預后評估。通過選擇性激光燒結（selectivelasersintering，SLS）打印的PEKK已被美國食品和藥物管理局批準用于骨科領域。SLS打印PEKK具有許多優(yōu)點，如可以簡易、快速以及高精度地制作植入物，方便供體細胞植入等。PEKK的局限性在于低骨誘導性，這一點可以通過加入生物活性因子來改善。Roskies等[25]在3D打印的多孔PEKK支架中添加脂肪干細胞（adiposestemcells，ADSCs)，通過動物實驗、組織學觀察證實了PEKK/ADSCs復合材料在兔下頜骨缺陷中的整合能力。由于Landy等[26]發(fā)現(xiàn)孔隙率為50%、平均孔徑為100μm的PEEK支架可促進成骨細胞分化，而且有研究表明孔徑>100μm的支架可誘導間質干細胞分化[27]，因此有研究者制造了孔隙率為50%、平均孔徑為730μm的PEKK支架，并通過體外堿性磷酸酶實驗證實ADSCs在多孔PEKK支架中培養(yǎng)具有優(yōu)越的分化能力。這一結果歸因于3D打印支架的多孔結構促進了營養(yǎng)物質流動和細胞遷移，并通過旁分泌信號刺激進一步改善了骨分化[25]。在骨科臨床中，通過3D打印技術可以精確制備出與人體高度匹配且性能優(yōu)異的假體，提高手術成功率及術后療效。3D打印技術應用于肋骨假體、全膝關節(jié)假體及椎間融合器，可以對PEKK進行表面改性，如改變材料表面微納米結構、提高材料表面的親水性、制備生物相容性較好的表面涂層等；為了改善PEKK支架材料的機械性能，還可以通過復合其他材料，如HA、碳纖維，以及將生物活性因子（如ADSCs、人滑囊液間質干細胞）植入3D打印PEKK支架，增強植入物的生物相容性及骨再生能力。未來隨著3D打印技術的發(fā)展以及對PEKK研究的深入，將研制出各種滿足于骨科臨床應用的植入物。（四）表面沉積技術處理對復合材料表面可以進行金屬化處理，常見的方法有物理氣相沉積（physicalvapordeposition，PVD）、化學氣相沉積（chemicalvapordeposition，CVD）、化學鍍、熱噴涂技術、高速氧燃料和等離子噴涂技術。雖然熱噴涂技術、PVD、CVD和電鍍工藝沉積率更高，但原料粉末在沉積過程中發(fā)生熔化可產生兩種不利的影響：首先沉積物產生熱誘導的殘余應力同時伴隨著氧化反應，其次熔化的液滴會損壞復合材料基板。因此，熱噴涂并不適用于聚合物和復合基材。隨著制造技術的不斷突破、創(chuàng)新，另一種粉末沉積工藝——冷噴涂可能更適用于將金屬沉積在熱敏基板上。冷噴涂是一種固態(tài)粉末沉積過程，金屬粉末通過超聲波氣體流加速沉積到基體上；發(fā)生撞擊后粉末會經(jīng)歷嚴重的塑性變形，并有效地熔斷（冷焊），以產生完全稠密的沉積物。一些研究表明，在冷噴涂層制備過程中溫度較低，可避免金屬氧化以及對基體不良的熱作用，因此對熱塑性材料進行表面沉積處理具有較大優(yōu)勢[28,29]。Feng等[30]采用高壓冷噴涂將鋁沉積在PEKK-30%短碳纖維基體上，實現(xiàn)了冷噴涂技術對PEKK表面進行金屬化處理。冷噴涂還可在較低的溫度下在PEKK基體表面制備出厚度均勻且與基體有較強結合力的涂層，噴涂過程迅速、無污染，不僅增加了基體材料的機械性能和生物相容性，還增強了PEKK與涂層的黏合強度。因此，冷噴涂作為一種骨科植入物涂層制備新技術，具有巨大的應用潛力。FSL技術是一種應用前景廣闊的微納米結構制造技術，具有加工簡易、精度高、掃描速率快、加工過程中材料表面氧化程度小等優(yōu)點，能在多種材料表面（包括金屬、陶瓷、玻璃和高分子材料）高效構建可控的微納米結構來調控細胞行為（如黏附、增殖和分化等）[31]。Wu等[32]在PEKK/SN生物活性復合材料上進行FSL處理，在植入物表面創(chuàng)建微納米結構，顯著提高了復合材料的粗糙度、親水性、表面化學基團（如-NH2）含量以及蛋白質吸附能力；并在兔股骨空洞缺損模型中表現(xiàn)出更強的生物相容性、抗菌活性、成骨活性和骨整合能力。因此，經(jīng)FSL打造出具有微納米結構的PEKK，可以提高骨科植入物的抗菌活性及骨整合能力。三、不同改性策略的優(yōu)勢與不足為了滿足PEKK及其復合材料作為植入物材料在骨科領域中的應用，催生了大量的方法用以提高PEKK的機械性能、生物相容性及骨整合能力。通過摻雜生物活性物質，如生物陶瓷中的HA、SN和金屬中的Ta、鋁及鈦有助于改善PEKK的機械性能、生物相容性及骨整合能力，增強其抗菌活性及蛋白質吸附能力，還可以通過多元摻雜改性的方法來實現(xiàn)不同功能；3D打印技術可以通過對PEKK基體結構進行改性，并根據(jù)患者需求精確打造理想的植入物假體，在增加合適孔隙率的同時還可以對其進行生物活性因子功能化處理，如ADSCs和人滑囊液間質干細胞，促進新骨向植入物內生長，增強植入物在體內固定的穩(wěn)定性；冷噴涂更適用于熱塑性材料，將金屬粉末通過超聲波氣體流加速沉積到基體，在其表面形成致密的涂層，提高金屬涂層與基體表面的黏合強度；FSL技術能在植入物表面簡易高效地構建可控的微納米結構來調控細胞行為，如細胞黏附、增殖和分化等，增加基體材料的抗菌性及骨