急性淋巴細(xì)胞白血病課件

內(nèi)科學(xué)1編輯版ppt急性淋巴細(xì)胞白血病2編輯版ppt內(nèi)容大綱概述1治療4診斷與分型2危險(xiǎn)度分層33編輯版pptALL發(fā)病情況（國內(nèi)）我國ALL發(fā)病率低于歐美國家，為0.69/10萬，低于AML(1.62/10萬)；1986年普查資料，1498例白血病中AML占57%，ALL27%，CML14%，CLL僅占2%；ALL多見于兒童，＜10歲組中，ALL占70%，其次為AML；＜20歲組以AML較多見，ALL略次之；20～40歲組以AML居首，CML次之；＞40歲以AML或CML為多見。男孩：女孩(１．１～１．６∶１)；

4編輯版pptALL發(fā)病率（美國）數(shù)據(jù)來自美國SEER1992-1999ALL發(fā)病率約1.6/10萬，中位年齡13歲，61%＜20歲、而23%≥45歲。ALL發(fā)病高峰在2～5歲，是兒童發(fā)病率最高的惡性腫瘤，50歲以后發(fā)病率又再度開始升高，尤其在80歲以后出現(xiàn)ALL發(fā)病的另一小高峰。兒童白血?。?5-80%為ALL；成人白血病中：20%為ALL。5編輯版pptALL治療的歷史回顧～1950s：死亡率極高。1950s：藥物包括MTX、asp、6-MP和激素。臨床緩解期短，患兒多在一年內(nèi)死亡（促使CCG、CALGB、SWOG研究組的成立）；1960s：使用VCR可使兒童ALL緩解率達(dá)60％，VP聯(lián)合可提高至90％；

1970s：證實(shí)了CNSL防治的重要性，可使兒童ALL的生存率超過50％，首次認(rèn)識(shí)到ALL是一類可以被“治愈”的疾??；1980s：提出危險(xiǎn)度分層的治療策略，并開始采用HSCT治療難治/復(fù)發(fā)的兒童ALL；1990s：采用分子學(xué)工具進(jìn)行診治，BFM提出的高劑量、多療程的藥物聯(lián)合鞏固方案使高危復(fù)發(fā)ALL患者的預(yù)后得到明顯改善；～至今：Ph+ALL的靶向治療、L-asp、新藥nelarabine和clofarabine的應(yīng)用；進(jìn)一步提出了ALL的個(gè)體化治療策略6編輯版ppt各階段淋巴細(xì)胞的形態(tài)原始淋巴細(xì)胞：10~18um，較規(guī)則；核膜濃厚清楚，有時(shí)可見核上有切跡，核染色質(zhì)呈粗顆粒狀均勻緊密排列；核仁清楚，淡藍(lán)色；胞質(zhì)很少，呈淡淡的天藍(lán)色，近核處可有一透明區(qū)。幼稚淋巴細(xì)胞：10~16um，相對(duì)規(guī)則，胞核圓或橢圓形，有時(shí)有切跡。胞漿量較少，淡藍(lán)色、透明，有時(shí)有幾粒粗大的嗜天青顆粒。成熟淋巴細(xì)胞：按直徑不同區(qū)分為大（11～18um）、中（7～11um）、?。?～7um）3種。周圍血液中主要是中小型細(xì)胞。7編輯版pptALL：FAB分型L3（Burkitt型）：原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性，染色深。L1：原始和幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞（直徑≤12μm）為主L2：原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞（直徑＞12μm）為主8編輯版pptALL：WHO(2008)分型B-ALL

非特殊類型ALL(ALL,NOS)

伴再現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的B-ALL

B-ALL伴t（9;22）（q34;q11.2）;BCR/ABL1B-ALL伴t（v;11q23）;MLL重排B-ALL伴t（12;21）（p13;q22）;TEL-AML1（ETV6-RUNX1）

B-ALL伴超二倍體

B-ALL伴亞二倍體

B-ALL伴t（5;14）（q31;q32）;IL3-IGHB-ALL伴t（1;19）（q23;p13）;E2A-PBX1（TCF3-PBX1）T-ALLBurkitt型白血病WHO:骨髓中幼稚細(xì)胞>25%時(shí)診斷采用ALL的名稱，幼稚細(xì)胞≤25%稱為母細(xì)胞淋巴瘤9編輯版pptALL免疫學(xué)分型TdTHLA-DRCD34CD19CD22CD79aCD10cy

cy

/

slgH/L頻率（％）

早期前B-ALL++++++----5-10普通B-ALL++-++-+---40-50前B-ALL++-++-±

+--10過渡類型前體B-ALL±

+-++----+1成熟B-ALL-+-+±

---++5ALL根據(jù)免疫表型不同可分為B-細(xì)胞和T-細(xì)胞兩大類B-ALL：10編輯版pptT-ALLcyCD3CD7CD1aCD2CD5sCD3頻率（％）早期前T-ALL++----5前T-ALL++-++-皮質(zhì)T-ALL+++++-10-15成熟T-ALL++-+++5-10T-ALL：11編輯版pptALL免疫學(xué)特征伴髓系抗原表達(dá)的ALL(My+ALL)：表達(dá)1～2個(gè)髓系標(biāo)記，但尚未達(dá)到診斷MPAL的標(biāo)準(zhǔn)15～50％成人（5～35％兒童）ALL細(xì)胞同時(shí)表達(dá)髓系分子標(biāo)志最常見的同時(shí)表達(dá)的髓系分子標(biāo)志是:CD13和CD33伴髓系抗原標(biāo)志的表達(dá)與FAB分型或核型無關(guān)，預(yù)后差異不大12編輯版pptALL：細(xì)胞遺傳學(xué)和分子異常AF1PAF10ENL?ATMTAL1TAL2LCKTAN1LYL1RHOM1RHOM2TCL1HOX11(30~40%)?13q14(1~2%)(7~15%)P16/p14/p15MLL(3~4%)(5~7%)AF4-MLLE2A-PBX1(5~7%)(1~2%)Ig

Ig

IgHc-MYCTCR

/

(5%)(3~5%)(20~30%)BCR-ABLTCR

13編輯版pptALL診斷流程骨髓和外周血中原始細(xì)胞20%形態(tài)學(xué)細(xì)胞組化染色L1,L2L3MPO、EST、PASMPO3-5%MPO<3%MPO>5%單核/組織細(xì)胞白血病(丁酸鹽染色)SubtotalinfiltrationofALL未分化的AMLPh+/t(4:11)+ALL免疫熒光/流式細(xì)胞儀檢測(cè)TDT14編輯版ppt免疫熒光/流式細(xì)胞儀檢測(cè)TDT前體B細(xì)胞型ALLT細(xì)胞ALLAMLM0混合細(xì)胞型NK細(xì)胞白血病TdT+TdT-成熟B細(xì)胞型ALLNK細(xì)胞白血病套細(xì)胞(原始細(xì)胞)AMLM0，M5-7流式細(xì)胞儀免疫表型分析15編輯版pptB細(xì)胞型ALLT細(xì)胞型ALL前－前B普通型前B成熟B早期T胸腺T成熟TCD10+cylg+slg+CD1a+sCD3+細(xì)胞遺傳學(xué)和分子標(biāo)志分析流式細(xì)胞儀免疫表型分析16編輯版pptALL診斷目標(biāo)1、明確診斷；2、亞組及相關(guān)預(yù)后因素的確定

細(xì)胞形態(tài)學(xué)（FAB亞型）免疫表型細(xì)胞/分子遺傳學(xué)3、MRD標(biāo)記的確立

白血病細(xì)胞的表面標(biāo)志（FCM-LAIP）融合基因

TCR/IgH基因重排（定量檢測(cè)）4、治療靶點(diǎn)的確定

表面標(biāo)志：如CD20

基因異常：如BCR-ABL17編輯版ppt預(yù)后不良因素年齡≥35歲發(fā)病時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高

>30x109/L(B細(xì)胞系）

>100x109/L(T細(xì)胞系）對(duì)治療反應(yīng)延遲特異的染色體異常某些免疫表型MRD陽性18編輯版ppt危險(xiǎn)度分層：細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后良好組：①超二倍體（51-65條染色體和/或DNA指數(shù)＞1.16）；②4、10和7號(hào)染色體的三體預(yù)后較好；③t(12;21)(p13;q22):TEL-AML1預(yù)后不良組：①亞二倍體（＜44條染色體和/或DNA指數(shù)＜0.81）；②t(v;11q23):MLL重排；③t(9;22)(q34;q11.2):BCR-ABL;④復(fù)雜核型（≥5條染色體異常）19編輯版ppt成人ALL的危險(xiǎn)度分組標(biāo)危組：不具備前述任何一種高危因素高危組：具備前述任何一種危險(xiǎn)因素，不包括Ph(+)ALL極高危組：Ph(+)和/或BCR-ABL(+)

20編輯版ppt兒童ALL危險(xiǎn)度分層(一)標(biāo)危組：必須同時(shí)滿足以下所有條件：1、年齡≥1歲且<10歲;2、WBC<50×109/L;3、潑尼松反應(yīng)良好(第8天外周血白血病細(xì)胞<1×109/L);4、非T-ALL;5、非成熟B-ALL;6、無t(9;22)或BCR/ABL融合基因;無t(4;11)或MLL/AF4融合基因;無t(1;19)或E2A/PBX1融合基因;7、治療第15天骨髓呈M1(原幼淋細(xì)胞<5%)或M2(原幼淋細(xì)胞5%-25%)，第33天骨髓完全緩解。21編輯版ppt(二)中危組：必須同時(shí)滿足以下4個(gè)條件：

1、無t(9;22)或BCR/ABL融合基因;2、潑尼松反應(yīng)良好(第8天外周血白血病細(xì)胞<1×109/L);3、標(biāo)危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3(原幼淋細(xì)胞>25%)或中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M1/M2;4、如有條件進(jìn)行微小殘留病(MRD)檢測(cè)，則第33天MRD<10-2。同時(shí)至少符合以下條件之一：5、WBC≥50×109/L;6、年齡≥10歲;7、T-ALL;8、t(1;19)或E2A/PBX1融合基因陽性;9、年齡<1歲且無MLL基因重排。22編輯版ppt(三)高危組：必須滿足下列條件之一：

1、潑尼松反應(yīng)不良(第8天外周血白血病細(xì)胞>1×109/L);2、t(9;22)或BCR/ABL融合基因陽性;3、t(4;11)或MLL/AF4融合基因陽性;4、中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3;5、第33天骨髓形態(tài)學(xué)未緩解(>5%)，呈M2/M3;6、如有條件進(jìn)行MRD檢測(cè)，則第33天MRD≥10-2，或第12周MRD≥10-3。23編輯版pptALL危險(xiǎn)度分層（國外）B淋系T淋系t(9;22)/BCR-ABLWBC<50

109/L,年齡1～9.9歲DNA指數(shù)

1.16或TEL-AML1WBC

50

109/L年齡

10歲CNSL睪丸白血病MLL重排t(1;19)/E2A-PBX1<45條染色體CR時(shí)MRD監(jiān)測(cè)≥1%＜0.01%0.01%～1%CR時(shí)MRD監(jiān)測(cè)標(biāo)危組~45%≥1%0.01%～1%高危組~50%極高危組~5%24編輯版pptMRD定義：形態(tài)學(xué)敏感性低

MRD

形態(tài)學(xué)緩解1012

1010白血病骨髓象緩解時(shí)白血病細(xì)胞數(shù)量25編輯版pptMRD的檢測(cè)方法

方法應(yīng)用范圍敏感性FCM-LAIP98%10-4PCR-Ig/TCR基因90%10-6PCR-融合基因轉(zhuǎn)錄本＜50％10-3～10-5

備注：FCM：流式細(xì)胞儀；LAIP：白血病相關(guān)免疫表型26編輯版pptALL國內(nèi)療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CR）：臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?；血象HB≥100g/L（男）或≥90g/L（女及兒童），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L；外周血分類無白血病細(xì)胞；骨髓象原始+幼稚淋巴細(xì)胞≤5%。部分緩解（PR）：骨髓中原始+幼稚淋巴細(xì)胞＞5%但≤20%；或臨床、血象有一項(xiàng)未達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn)者。復(fù)發(fā)：經(jīng)治療獲CR后出現(xiàn)下列三者之一，即為復(fù)發(fā)：①骨髓中原始+幼稚淋巴細(xì)胞＞5%但≤20%，經(jīng)有效抗白血病治療一個(gè)療程仍未能達(dá)到骨髓象CR者；②骨髓中原始+幼稚淋巴細(xì)胞＞20%；③骨髓外白血病細(xì)胞浸潤。持續(xù)完全緩解（CCR）：指從治療后CR之日起計(jì)算，期間無白血病復(fù)發(fā)達(dá)3～5年以上者。長期存活：急性白血病自確診之日起，存活時(shí)間達(dá)5年或5年以上者。臨床治愈：停止化療5年或無病生存（DFS）達(dá)10年者。27編輯版ppt治療結(jié)果定義總生存（overallsurvival，OS）：用于評(píng)價(jià)所有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的患者。無復(fù)發(fā)生存（relapse-freesurvival，RFS）：僅用于評(píng)價(jià)達(dá)CR的患者。無事件生存（event-freesurvival，EFS）：用于評(píng)價(jià)所有患者。緩解期：僅用于評(píng)價(jià)達(dá)CR的患者。28編輯版pptALL：多重因素決定預(yù)后治療反應(yīng)影響白血病細(xì)胞特征骨髓微環(huán)境患者因素治療方案29編輯版ppt治療目的快速恢復(fù)正常造血預(yù)防耐藥克隆的出現(xiàn)足夠的庇護(hù)所如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的預(yù)防緩解后的鞏固治療清除MRD30編輯版pptALL治療與兒童相比所有的成人ALL均屬高危；ALL是一組生物學(xué)行為和預(yù)后存在很大差異的異質(zhì)性疾病；隨著支持治療的加強(qiáng)、多藥聯(lián)合和高劑量化療方案以及HSCT的應(yīng)用，預(yù)后已有了很大改善。成人ALL的CR率可達(dá)到80%～90%，長期生存30%～40%；ALL治療方案的選擇需要考慮患者年齡、ALL亞型、治療后的MRD、是否有干細(xì)胞供體和靶向治療藥物等多重因素。31編輯版pptALL治療流程及原則緩解后治療（2～3年）誘導(dǎo)緩解誘導(dǎo)緩解強(qiáng)化鞏固維持治療恢復(fù)正常造血，達(dá)到CR盡量清除MRD

預(yù)防耐藥發(fā)生預(yù)防復(fù)發(fā)注意：CNSL的預(yù)防要貫穿于ALL治療的整個(gè)過程！?。?2編輯版pptALL：誘導(dǎo)緩解方案ALL誘導(dǎo)緩解的基本方案包括：長春新堿（VCR）+強(qiáng)的松(Pred)；VP方案：CR率為40～65％，中位疾病緩解時(shí)間僅為3～7個(gè)月；DVP方案：加用蒽環(huán)類藥物（注意累積劑量，警惕心臟毒性），CR率提高到72～92％，中位緩解時(shí)間約為18個(gè)月。DVLP方案：加上L－門冬酰胺酶（L-asp），可以進(jìn)一步提高DFS。33編輯版ppt門冬酰胺酶的抗腫瘤機(jī)制生化原理：急性淋巴性白血病癌細(xì)胞門冬酰氨酸外源性門冬酰氨酶耗除生長必須衰竭死亡分子信號(hào)途徑：L-ASP特異性的抑制P70(slk)和4E-BP1，絲氨酸/蘇氨酸激酶相關(guān)核糖體蛋白的合成，進(jìn)而影響mRNA翻譯水平34編輯版pptALL常用的聯(lián)合化療方案VP長春新堿2mg，每周靜注1次潑尼松1mg/（kg·d)，分次口服，連用2～3周DVLP柔紅霉素30mg/（m2·d)，靜滴，每2周第1～3天，共4周長春新堿2mg，每周第1天靜注，共4周左旋門冬酰胺酶10000U/d，靜滴，第19天開始，連用10天潑尼松1mg/（kg·d)，分次口服，連用4周hyper-CVAD

A方案

環(huán)磷酰胺300mg/（m2·12h)，靜注3h，第1～3天長春新堿2mg/d，靜注，第4、11天阿霉素50mg/（m2·d)，靜注，第4天地塞米松40mg，口服或靜滴，第1～4天、第11～14天

B方案

甲氨蝶呤1g/m2，靜滴，第1天阿糖胞苷3g/m2，每12小時(shí)1次，共4次，第2～3天35編輯版ppt地塞米松（DEX）已經(jīng)替代了強(qiáng)的松：DEX有更強(qiáng)的抗白血病活性，且在腦脊液（CSF）中有更高的藥物水平。在上述方案的基礎(chǔ)上再加上環(huán)磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他藥物難以證實(shí)CR率是否會(huì)有進(jìn)一步的提高強(qiáng)力的誘導(dǎo)緩解治療可能會(huì)對(duì)疾病緩解時(shí)間和長期生存產(chǎn)生積極的影響：

T-ALL加用Ara-C和CTX

成熟B-ALL分次應(yīng)用CTX和大劑量MTX36編輯版ppt大宗報(bào)道的ALL誘導(dǎo)結(jié)果（國外）

37編輯版ppt成人ALL的CR率已經(jīng)有較大提高，早期治療相關(guān)的死亡率仍達(dá)11％以上，因此選擇方案時(shí)必須權(quán)衡利弊；早期治療相關(guān)的毒性會(huì)影響以后治療方案、藥物劑量甚至SCT的抉擇；應(yīng)主要著重于使用非骨髓毒性的藥物：長春堿、皮質(zhì)激素、L-asp等；38編輯版ppt強(qiáng)化鞏固治療具體方案不統(tǒng)一；原則：根據(jù)MRD水平?jīng)Q定治療的療程和強(qiáng)度；使用聯(lián)合新藥的方案進(jìn)行鞏固常用方案：間歇重復(fù)原誘導(dǎo)方案，即“再誘導(dǎo)”或“小加強(qiáng)”，并定期給予沖擊性治療，即“強(qiáng)化”治療；高劑量MTX、蒽環(huán)類和/或Ara-C的方案可以提高療效；成人使用MTX的劑量受到限制，一般為1.5～2g/m2(若24小時(shí)維持輸注）39編輯版ppt維持治療必要性：不進(jìn)行維持治療LFS僅18-28%，時(shí)間需至2～3年；主要使用MTX（iv）＋6-MP（po）；HD方案化療的維持治療對(duì)于成人ALL無益，一般用低劑量的VP方案即可，監(jiān)測(cè)MRD指導(dǎo)治療方案；維持WBC在3000個(gè)/μL以下水平，適當(dāng)抑制殘留白血病細(xì)胞的增殖；成熟的B-ALL不需維持治療。40編輯版pptCNSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)常用標(biāo)準(zhǔn)：診斷臨床表現(xiàn)正常（CNS-1）腦脊液中無淋巴母細(xì)胞可疑（CNS-2）腦脊液中WBC＜5/ul、離心甩片見淋巴母細(xì)胞CNSL（CNS-3）腦脊液中WBC＞5/ul，見到淋巴母細(xì)胞或有腦神經(jīng)癥狀41編輯版ppt發(fā)生CNS-L的高危因素初診時(shí)高WBC和LDH；初診時(shí)CSF中白血病細(xì)胞（包括腰椎穿刺損傷所致）；初診時(shí)合并有縱隔腫塊者；特殊的免疫表型：成熟B-ALL和T-ALL不良的染色體核型：Ph(+)和t(4;11)等42編輯版pptCNS-L防治有效的鞘注化療：降低孤立CNS-L復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高整體的治療效果；多次鞘注化療和全身HD化療方案的已使其發(fā)生率降低至5％以下；CNS-L的預(yù)防要貫穿于ALL治療的全過程；防治措施有三種：顱脊椎照射、鞘注化療和全身高劑量化療。43編輯版ppt新診斷CNS-L的治療－顱脊椎放療最有效的治療方法；副作用：第二腫瘤、內(nèi)分泌疾病、認(rèn)知功能下降和神經(jīng)毒性；目前兒童中也僅有5－25％高危組ALL使用；在有效的高劑量全身化療情況下，放療的劑量可以降低至12GY。44編輯版ppt新診斷CNS-L的治療－鞘注化療鞘注容積在