藥物性肝損傷診治指南(摘錄)

藥物性肝損傷診治指南（2015年）——摘錄中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類(lèi)處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。我國(guó)目前報(bào)道的DILI發(fā)病率主要來(lái)自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門(mén)診患者，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%；由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見(jiàn)的包括非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類(lèi)藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等。國(guó)內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類(lèi)藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等。國(guó)內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷。危險(xiǎn)因素宿主因素：包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。遺傳學(xué)因素：藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類(lèi)白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關(guān)。不同種族的患者對(duì)DILI的易感性可能存在差異。非遺傳學(xué)因素：（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素；（2）性別：女性可能對(duì)某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點(diǎn)；（3）妊娠：妊娠期DILI常見(jiàn)可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高，F(xiàn)DA已給予黑框警示；（4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結(jié)核藥發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)。人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì)DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險(xiǎn)因素。藥物因素藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類(lèi)抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP（對(duì)乙酰氨基酚）等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加。中藥材種植和炮制等過(guò)程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。環(huán)境因素過(guò)量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)病機(jī)制DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通常可概括為藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴(lài)性，通常可預(yù)測(cè)，也稱(chēng)固有型DILI。DILI的臨床分型和表現(xiàn)DILI的臨床分型固有型和特異質(zhì)型:基于發(fā)病機(jī)制分型。固有型DILI具有可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預(yù)測(cè)性，現(xiàn)臨床上較為常見(jiàn)，個(gè)體差異顯著，與藥物劑量常無(wú)相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化。特異質(zhì)型分為免疫特異質(zhì)性和遺傳特異質(zhì)性。免疫特異質(zhì)性DILI有兩種表現(xiàn)：超敏性，起病較快（用藥后1-6周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷；藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH或類(lèi)似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無(wú)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質(zhì)性DILI通常無(wú)免疫反應(yīng)特征，起病緩慢（最晚可達(dá)1年左右），再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷。急性DILI和慢性DILI：基于病程分型。慢性DILI定義：DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門(mén)靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%-20%可發(fā)展為慢性。膽汁淤積型DILI相對(duì)易于進(jìn)展為慢性。肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型：基于受損靶細(xì)胞類(lèi)型分類(lèi)。（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱(chēng)為“肝臟生化學(xué)檢查異?！薄＝（ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALPULN）。在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算R值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類(lèi)型及其演變。肝血管損傷型DILI相對(duì)少見(jiàn)，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門(mén)靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類(lèi)型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門(mén)靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門(mén)靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等。DILI的臨床表現(xiàn)急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無(wú)明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過(guò)敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。慢性DILI可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查實(shí)驗(yàn)室檢查過(guò)敏特異質(zhì)患者可能會(huì)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高（＞5%）。血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血清