分子醫(yī)學-T細胞的活化與調(diào)節(jié)

T細胞的活化與調(diào)節(jié)T細胞活化的經(jīng)典學說

---------雙信號學說234T細胞活化的調(diào)節(jié)一、正向調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)第一、第二信號,降低

T細胞活化的閾值5二、負向調(diào)節(jié)涉及T細胞上表達的抑制性受體6共信號分子7

這里再次驗證了反饋性調(diào)節(jié)中的一個重要現(xiàn)象:沒有激活就沒有抑制。同樣重要的是,這一抑制必定嚴格地針對已激活的T細胞,即反饋作用所下調(diào)的,是已經(jīng)出現(xiàn)的特異性免疫應答。(負反饋調(diào)節(jié))891011

BTLA(BandTLymphocyteAttenuator)分子的結構特征BTLA是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外區(qū)含有一IgV樣結構域，一個跨膜區(qū)和一個胞內(nèi)區(qū)。其胞內(nèi)區(qū)含有3個酪氨酸位點，分布于3個基序內(nèi)，即：生長因子受體結合蛋白2識別基序（人Y226，鼠Y245），一個免疫受體酪氨酸抑制基序（人Y257，鼠Y274）和一個免疫受體酪氨酸轉換基序（人Y282，鼠Y299）。BTLA信號可以誘導胞內(nèi)酪氨酸的磷酸化，并結合酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2。12BTLA分子的配體近期的研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白超家族成員BTLA和腫瘤壞死因子受體超家族成員HVEM結合可以介導抑制T細胞增殖的負性信號。13BTLA分子的表達（1）BTLA分子組成性高表達于靜止T細胞表面，T細胞活化后,BTLA分子維持高表達。（2）HVEM在未成熟DC表達較高，DC成熟后表達下降。14

根據(jù)BTLA分子表達特點，BTLA分子的發(fā)現(xiàn)者Murphy提出了BTLA可能在T細胞活化的各個階段發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,但該分子能否在T細胞活化的起始和早期階段發(fā)揮作用，尚無文獻進行論證報導。

15CTLA-4，PD-1，BTLA在靜止T細胞的表達

CTLA-4PD-1BTLA16BTLA、CTLA-4和PD-1在活化T細胞上的表達0d1d2d3d5dBTLAPD-1CTLA-417BTLA單抗8H9對CD3抗體聯(lián)合CD28抗體刺激T細胞增殖的抑制18

BTLA單抗8H9對T細胞活化不同時間的抑制19BTLA對預先活化T細胞增殖的影響purifiedTcellswerestimulatedwith0.5ug/mlanti-CD3mAband5ug/mlanti-CD28mAbinthepresenceofindicateddoseofcrosslinked8H9(

)orcontrolIg(

).Inpreactivatedassay,purifiedTcellswerestimulatedwith0.5ug/mlanti-CD3mAband5ug/mlanti-CD28mAbfor24h(

)or48h(

),thenindicateddoseofcrosslinked8H9wereaddedtotheculture.20HVEM在未成熟和成熟DC上的表達imDCmDC

CD80

CD86

CD83

HVEM

21阻斷HVEM-BTLA信號增強DC誘導的T細胞活化22有關T細胞活化的理論中，雙信號學說已為免疫學界普遍接受。證明BTLA信號在T細胞活化的起始和早期階段就能夠發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用，說明在T細胞活化啟動時，不僅僅有第一信號和第二信號這樣的正性信號參與，也有BTLA分子產(chǎn)生的負性信號參與，起著拮抗作用，提高T細胞活化的閾值。23說明在T細胞活化過