化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材

化學(xué)藥品包裝材料萃取物和可浸出物檢測技術(shù)藥包材的定義直接接觸藥品的包裝材料及容器。藥品包裝是藥品生產(chǎn)的繼續(xù)，保證藥品的存儲、流通和銷售。藥包材是藥品的載體，同時也是藥品的組成部分萃取物是指在苛刻條件下，可能從任一產(chǎn)品接觸材料上遷移的一類物質(zhì)，如原材料在“最差條件”滅菌后，在特定溫度下長時間地浸泡于模擬溶劑中。最差條件的建立是通過改變藥物制劑的物理化學(xué)性質(zhì)（pH、粘度、組分等）、接觸時間、溫度和滅菌條件，以得到最大量的潛在析出物成分?？山鑫锸侵冈趯嶋H工藝條件下，從藥品接觸材料上遷移進入藥物制劑的一類物質(zhì)。可浸出出物被認(rèn)為是萃取物的一個子集。、藥品與包裝材料研究的內(nèi)容主要包括三個方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗和吸附試驗），安全性研究。相容性研究的試驗材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。1.提取研究提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進行的提取試驗；目的是通過提取試驗建立靈敏、專屬、可行的分析測試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。分析測試方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根據(jù)安全性評估結(jié)果（分析評價閾值A(chǔ)ET）選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法，并應(yīng)進行方法學(xué)驗證，以證實所用方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相應(yīng)的可提取物。2.1遷移試驗當(dāng)提取研究結(jié)果顯示含有一個或多個可提取物時，則有必要在研發(fā)階段就進行遷移試驗，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生安全性風(fēng)險。另應(yīng)注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取研究中獲得，但在遷移試驗及穩(wěn)定性試驗中其并不會遷移至制劑中，即是可提取物而不是浸出物。但是，該物質(zhì)有可能在放置過程中發(fā)生降解或與其他成分反應(yīng)，而這些降解物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進行提取研究的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采用制劑進行遷移試驗。如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性，同時必須證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中。2.2吸附試驗吸附試驗是對活性成分或輔料是否會被吸附或浸入包裝材料，進而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進行的研究。通常，吸附試驗可通過制劑的穩(wěn)定性試驗增加相應(yīng)的檢測指標(biāo)進行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。3.安全性研究根據(jù)提取研究獲得的可提取物信息及遷移試驗獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進行結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)歸屬其毒性風(fēng)險級別，通過文獻及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（PermittedDailyExposurePDE），評估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險，即根據(jù)測定的可提取物及浸出物水平計算每日暴露量與毒理學(xué)評估中得到的PDE進行比較，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。如果文獻及毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)可提取物及浸出物的毒性資料，則可對相應(yīng)的可提取物進行安全性研究，得到毒性數(shù)據(jù)，并換算成人每日允許最大暴露量PDE，評估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。也可按照推薦的安全性閾值（SafetyConcernThreshold，SCT）0.15ug/日，評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。1.1包裝樣品前處理將包裝材料清洗干凈，濾紙吸干后切成0.5cm×2cm條狀，作為供試品，放入密閉容器內(nèi)，加入提取溶劑浸沒供試品進行浸提?？砂幢?所示選擇供試品與提取溶劑的加入量，建議優(yōu)先選擇供試品表面積與提取溶劑的比例，當(dāng)樣品的表面積不能確定時，則按供試品質(zhì)量與提取溶劑的比例進行試驗。在對藥物制劑進行研究時，在結(jié)合對包裝材料進行全面評估的基礎(chǔ)上，提取研究中所用的提取溶劑性質(zhì)應(yīng)盡可能與實際包裝的制劑相同或類似，重點考慮pH、極性及離子強度等因素，建議在條件許可的前提下，優(yōu)先選擇擬包裝的制劑或者模擬藥液提取劑（如不含藥物的空白制劑）作為提取溶劑。這種情況下，采用能將塑料包裝材料完全溶解的提取溶劑，盡管能使可提取物最大化，但是這種提取溶劑的情況遠遠超出生產(chǎn)、運輸、貯存和使用的實際最差條件，一般不推薦使用。?？蛇x擇的提取溶劑包括注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH3.5緩沖液、pH8.0緩沖液、10%或15%乙醇等；也可根據(jù)制劑的特性選擇其他適宜的提取溶劑。1.3確定提取條件研究顯示物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)下。在試驗時需要考慮生產(chǎn)工藝中可能的加熱因素，如滅菌溫度和時間。需要注意到，在高溫條件下，對塑料材料會產(chǎn)生在常溫或滅菌條件下不會發(fā)生的破壞作用，因此需對提取溫度和時間進行分析和考察，以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取物，但又不致使添加物過度降解以致干擾試驗。建議在選擇提取溫度時，考慮滅菌溫度并適當(dāng)增加，但不應(yīng)使包裝材料產(chǎn)生變形。比如：某藥物制劑采用121℃，15min作為滅菌條件，在進行提取試驗時，提取條件的強度應(yīng)高于該滅菌條件，可選擇121℃，1小時或適當(dāng)提高溫度，并延長提取時間，或選擇其他適宜條件作為提取條件。2.相互作用研究一般應(yīng)選擇包裝材料或包裝容器本身進行相互作用研究，并根據(jù)原料藥或輔料的理化性質(zhì)以及制劑的特點確定相互作用研究的具體內(nèi)容以及試驗強度，相互作用研究考察項目可分為物理、化學(xué)、生物等幾個方面。應(yīng)至少采用3批制劑與1批包裝材料進行研究。3.分析方法提取研究和相互作用研究應(yīng)采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證相容性實驗結(jié)果的可靠性。目前可采用各種光譜、色譜以及聯(lián)用方法，分別用于檢測易揮發(fā)性物質(zhì)、半揮發(fā)性物質(zhì)、不揮發(fā)性物質(zhì)、金屬元素、無機離子等組分。在進行定性研究時，一般可選擇如下方法：液相/質(zhì)譜（LC/MS）、液相/核磁（LC/NMR）、氣相/質(zhì)譜（GC/MS）、氣相/紅外（GC/IR）、離子色譜/質(zhì)譜（IC/MS）、離線分光光度法（配置制備技術(shù)，特別的檢測方法），原子分光光度法（掃描）等。在進行定量研究時，一般可選擇如下方法：總有機碳（TOC）、總無機碳（TOA）、氣相/紅外（GC/IR）、液相/紫外（LC/UV）、液相/質(zhì)譜（LC/MS）、液相/蒸發(fā)光散射檢測器(LC/ELSD）、離子色譜（IC）、氣相（GC）、氣相/質(zhì)譜（GC/MS）、原子分光光度法（特殊物質(zhì)分析）等。通常情況下，氣相/質(zhì)譜（GC/MS）可用于對可揮發(fā)或半揮發(fā)有機物進行分析；液相/質(zhì)譜（LC/MS）可用于對半揮發(fā)及不揮發(fā)有機物進行分析；離子色譜（IC）可用于對無機陽離子和陰離子進行分析；凝膠排阻色譜（IEC）可用于對有機酸、堿進行分析；電感耦合等離子體原子發(fā)射分光光度法（ICP-AES）、電感耦合等離子體原子發(fā)射質(zhì)譜法（ICP-MS）可用于測定無機提取物質(zhì)（微量元素、包括重金屬和硅）。1、提取試驗1.1如果提取溶液中可提取物為附件4所列的常用添加劑，且其含量不高于相應(yīng)的限度要求時，可認(rèn)為包裝材料與藥品具有相容性。1.2如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，需根據(jù)文獻或試驗獲得各可提取物的人每日允許最大暴露量（permitteddailyexposure,PDE）。1.3如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，又不能獲得PDE數(shù)據(jù)時，其推薦的安全性閾值（SafetyConcernThreshold，SCT）為0.15ug/日。1.4根據(jù)可提取物的PDE或SCT、每日最大用藥劑量以及制劑包裝情況（提取試驗中使用容器的數(shù)量；與提取溶劑直接接觸的表面積；制劑生產(chǎn)、運輸、貯藏和使用過程中與藥液直接接觸部分的表面積等）計算每單個包裝容器中，各可提取物的最大允許的實際濃度，并以此作為分析評價限度（AnalyticalEvaluationThreshold，AET）。1.5如果提取溶液中可提取物的含量低于AET，則一般可認(rèn)為該可提取物的量不會改變藥品的有效性和穩(wěn)定性，安全性風(fēng)險小，則在后續(xù)的遷移試驗以及其他試驗中可簡化對該成分的研究，但是需要注意的是仍應(yīng)該在后續(xù)的遷移研究中對該成分可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關(guān)產(chǎn)物等進行考察。如果提取溶液中可提取物的含量高于AET，可更換包裝材料或進行相關(guān)的安全性評價。1.6在提交注冊申報資料時，應(yīng)提供可提取物的PDE、AET等數(shù)據(jù)及其計算過程。如果認(rèn)為無需對某提取物進行后續(xù)的遷移研究，需提供相應(yīng)的支持性數(shù)據(jù)以及分析報告。如果浸出物的含量高于SCT，建議更換包裝材料。在不更換包裝材料時，應(yīng)進行相關(guān)的安全性評價，評估可提取物和/或浸出物的安全性風(fēng)險。如果浸出物含量高于PDE，則認(rèn)為包裝材料與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。2、遷移試驗遷移試驗結(jié)果可參考以上提取試驗的方法進行評估，如果浸出物含量小于PDE或SCT時，則認(rèn)為浸出物的量不會改變藥品的有效性和穩(wěn)定性，安全性風(fēng)險小，認(rèn)為包裝材料與藥品具有相容性。3、如果吸附試驗結(jié)果顯示包裝材料對藥物或輔料存在較強吸附，并對藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝材料。取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì)，重點考慮pH、極性及離子強度等；提取條件一般通過提高加熱溫度和延長加熱時間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物；同時還應(yīng)注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計量配比，即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。提取物研究模擬劑浸泡實驗加嚴(yán)條件以提高提取效率選擇合適的溶劑，與藥物性質(zhì)相似提取物的種類和數(shù)量應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中列出相容性研究

提取物研究

相互作用研究

遷移研究

吸附研究遷移試驗客戶提供產(chǎn)品基本配方，如主成分及添加劑成分對樣品中的添加劑成分通過提取物試驗進行確認(rèn)確定需進行遷移試驗的添加劑成分進行遷移試驗材料的組成高分子聚合物添加劑1添加劑2高分子聚合物2添加劑1高分子聚合物1添加劑3添加劑2常用添加劑酚類抗氧劑非酚類抗氧劑除酸劑添加劑常用酚類抗氧劑抗氧劑1010：歐洲藥典add09

四-[β-（3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯，

C73H108O12，CAS號：6683-19-8抗氧劑168：歐洲藥典add12

亞磷酸三（2,4-二叔丁基苯基）酯，

C42H63O3P，CAS號：31570-04-4抗氧劑1076：歐洲藥典add11β-（3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸十八碳醇酯，