無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥

1.引言本文目標(biāo)是闡述相關(guān)無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)微生物和微粒控制概念和標(biāo)準(zhǔn)。這些概念對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)非常主要，但也可用于非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)。環(huán)境監(jiān)測(cè)重點(diǎn)在于其相關(guān)設(shè)施控制和符合標(biāo)準(zhǔn)。環(huán)境監(jiān)測(cè)目標(biāo)在于可幫助建立一個(gè)有針對(duì)性、易于管理和有預(yù)防功效程序。1無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第1頁(yè)為確保穩(wěn)定生產(chǎn)環(huán)境，全方面環(huán)境控制程序應(yīng)包含以下方面：

a.合理廠房設(shè)計(jì)和維護(hù)b.文件系統(tǒng)c.已驗(yàn)證/確認(rèn)衛(wèi)生清潔/消毒程序d.可靠過(guò)程控制e.良好設(shè)備管理和保養(yǎng)f.進(jìn)入潔凈區(qū)有效控制g.有效培訓(xùn)，證書/資格以及評(píng)定程序h.物料及設(shè)備質(zhì)量確保環(huán)境監(jiān)測(cè)是一個(gè)評(píng)定對(duì)生產(chǎn)環(huán)境控制有效性工具。進(jìn)入制藥廠潔凈室和其它受控環(huán)境程序是無(wú)菌確保程序輔助。2無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第2頁(yè)2.

環(huán)境級(jí)別應(yīng)基于科學(xué)合理標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行環(huán)境監(jiān)測(cè)程序，并與生產(chǎn)所在地政府法規(guī)要求相一致。假如是為了供給國(guó)際市場(chǎng)，應(yīng)以最嚴(yán)格要求作為環(huán)境監(jiān)測(cè)基本標(biāo)準(zhǔn)。3無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第3頁(yè)4無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第4頁(yè)5無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第5頁(yè)6無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第6頁(yè)3.監(jiān)督確保從事環(huán)境監(jiān)測(cè)程序人員應(yīng)含有科學(xué)方面知識(shí)，并經(jīng)過(guò)對(duì)應(yīng)培訓(xùn)和授權(quán)。應(yīng)校準(zhǔn)所使用設(shè)備，驗(yàn)證系統(tǒng)，正確制備培養(yǎng)基，全部操作程序應(yīng)書面成文并遵照?qǐng)?zhí)行。7無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第7頁(yè)3.1清潔及衛(wèi)生/消毒執(zhí)行清潔和衛(wèi)生程序是廠房控制關(guān)鍵部分。環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)用于確定這些程序有效性。消毒劑選擇包含：

a.必需接觸時(shí)間評(píng)定

b.消除微生物種類

c.有效性確實(shí)定

d.待處理表面類型

e.毒性

f.殘留

g.使用方法對(duì)已建立清潔和衛(wèi)生程序進(jìn)行驗(yàn)證應(yīng)證實(shí)微生物降低。其目標(biāo)是為了證實(shí)經(jīng)培訓(xùn)清潔人員執(zhí)行日常衛(wèi)生程序能夠確保所使用區(qū)域微生物控制是符合使用要求。采取環(huán)境監(jiān)測(cè)過(guò)程中取得分離菌，對(duì)所選擇清潔劑和消毒劑進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)是可靠方法。8無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第8頁(yè)3.2

取樣點(diǎn)選擇取樣主要目標(biāo)是為了提供有意義數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)能夠幫助確定當(dāng)前或潛在污染，相關(guān)a)特殊操作；b)設(shè)備；c)物料；d)加工過(guò)程污染問(wèn)題。應(yīng)從最有可能造成產(chǎn)品污染位置取樣；然而，應(yīng)慎重確定取樣點(diǎn)位置是靠近，但不是接觸產(chǎn)品。9無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第9頁(yè)日常監(jiān)測(cè)選擇取樣點(diǎn)應(yīng)考慮原因：a.在這些取樣點(diǎn)，是否微生物污染最可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響？b.實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，哪些位置是最利于微生物增殖？c.一些日常監(jiān)測(cè)點(diǎn)是否應(yīng)輪換？d.哪些位置能代表最難以靠近或清潔/消毒區(qū)域？f.區(qū)域中哪些操作造成污染擴(kuò)散？g.在指定位置取樣是否嚴(yán)重干擾環(huán)境，造成搜集了錯(cuò)誤數(shù)據(jù)或污染產(chǎn)品？取樣是否僅在一班最終進(jìn)行？10無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第10頁(yè)11無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第11頁(yè)3.3

取樣頻率單一取樣方案不適合于全部環(huán)境。選擇監(jiān)測(cè)頻率關(guān)鍵是能夠確定潛在系統(tǒng)缺點(diǎn)。每個(gè)點(diǎn)檢驗(yàn)頻率能夠少于系統(tǒng)或區(qū)域檢驗(yàn)頻率。在各種情況下，批生產(chǎn)時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)能夠滿足常規(guī)區(qū)域監(jiān)測(cè)要求。12無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第12頁(yè)3.4警報(bào)和行動(dòng)水平普通，行動(dòng)水平必須符合官方或行業(yè)指南，警報(bào)水平可依據(jù)環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)歷史分析制訂。一旦建立了警報(bào)和/或行動(dòng)水平，應(yīng)作為日常趨勢(shì)分析一部分定時(shí)進(jìn)行回顧。警報(bào)和行動(dòng)水平不是產(chǎn)品規(guī)格擴(kuò)充，但可作為確定改變標(biāo)志，所以能夠在產(chǎn)品質(zhì)量受到不良影響前采取糾正辦法。并非全部情況都需要使用警報(bào)和行動(dòng)水平。普通，嚴(yán)格控制環(huán)境中污染不是在正態(tài)分布范圍內(nèi)。13無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第13頁(yè)3.5數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)搜集：日常數(shù)據(jù)以統(tǒng)一統(tǒng)計(jì)格式聚集到指定數(shù)據(jù)庫(kù)中。數(shù)據(jù)分析：14無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第14頁(yè)數(shù)據(jù)整理：

應(yīng)對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)和評(píng)定，以確定生產(chǎn)環(huán)境是否處于受控狀態(tài)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是進(jìn)行評(píng)定一個(gè)方法。

對(duì)于數(shù)據(jù)顯著波動(dòng)或菌群改變所產(chǎn)生影響分析，應(yīng)基于有資質(zhì)人所作出判斷。

評(píng)定過(guò)程應(yīng)考慮情況：a)出現(xiàn)高于普通值數(shù)值時(shí)，可能預(yù)示工藝規(guī)格不再適當(dāng)?？赡苄杌仡櫣に噮?shù)。b)幾個(gè)連續(xù)點(diǎn)或偏離可看作是一組，假如高于警報(bào)水平，表示需進(jìn)行調(diào)查。c)數(shù)值顯著波動(dòng)或跳躍也是很主要，重復(fù)出現(xiàn)可能顯示出周期性改變。d)一個(gè)或一個(gè)以上數(shù)據(jù)顯著高于或低于大多數(shù)數(shù)據(jù)時(shí)，能夠計(jì)算在內(nèi)或不計(jì)算在內(nèi)。15無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第15頁(yè)3.6分離菌檢定檢定環(huán)境和人員監(jiān)測(cè)中取得微生物是監(jiān)測(cè)程序主要部分。最初，檢定許多分離菌可建立一個(gè)區(qū)域中所發(fā)覺(jué)微生物數(shù)據(jù)庫(kù)。一旦數(shù)據(jù)庫(kù)建立，日常檢定應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行以確定分離菌是正常菌群一部分或是其它不一樣微生物。分離菌檢定也可用于環(huán)境調(diào)查，比如陽(yáng)性無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果，陽(yáng)性培養(yǎng)基灌封結(jié)果，警報(bào)和行動(dòng)水平偏移，或引入一個(gè)可給出耐清潔劑信號(hào)普通生物體。菌群改變或系統(tǒng)中出現(xiàn)一個(gè)以前未檢測(cè)到菌時(shí)，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。檢定可為分離菌起源提供有用線索。比如，金黃色葡萄球菌通常在皮膚上發(fā)覺(jué)，銅綠假單胞菌經(jīng)常與水相關(guān)。16無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第16頁(yè)3.7調(diào)查/糾正辦法當(dāng)偏移發(fā)生時(shí)，可能會(huì)與基準(zhǔn)線有偏差。應(yīng)進(jìn)行調(diào)查以確定發(fā)生何種偏差以及采取何種辦法來(lái)預(yù)防這類偏差再次發(fā)生。統(tǒng)計(jì)應(yīng)顯示偏差已確認(rèn)而且采取了適當(dāng)辦法。當(dāng)超出警報(bào)或行動(dòng)水平時(shí)，可采取以下辦法：a.通知相關(guān)管理者。 －開始調(diào)查，以確定偏離指定操作參數(shù)原因和結(jié)果。b.執(zhí)行糾正辦法，著手處理問(wèn)題。c.回顧后續(xù)行動(dòng)以評(píng)定糾正辦法有效性。17無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第17頁(yè)18無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第18頁(yè)3.8文件文件統(tǒng)計(jì)中應(yīng)考慮項(xiàng)目：

a)檢驗(yàn)日期和時(shí)間b)檢驗(yàn)方法/參考程序c)檢驗(yàn)行動(dòng)水平d)判別儀器e)位置f)區(qū)域分類g)平面圖顯示取樣點(diǎn)h)取樣點(diǎn)（關(guān)鍵點(diǎn)或非關(guān)鍵點(diǎn)）I)檢驗(yàn)結(jié)果j)結(jié)果評(píng)定k)顯示數(shù)據(jù)結(jié)果l)警報(bào)和或行動(dòng)水平m)溫度和培養(yǎng)時(shí)間n)查對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果o)匯報(bào)日期，同意日期，以及所使用培養(yǎng)基失效期。p)污染檢定q)回顧者姓名r)匯報(bào)日期s)歷史數(shù)據(jù)回顧t)變更控制系統(tǒng)u)所使用儀器校準(zhǔn)日期v)確定行動(dòng)或警報(bào)水平分析方法w)統(tǒng)計(jì)調(diào)查/糾正辦法文件系統(tǒng)：1.缺點(diǎn)描述2.可能原因3.糾正辦法相關(guān)責(zé)任人確實(shí)定4.行動(dòng)步驟描述以及執(zhí)行進(jìn)度表5.行動(dòng)有效性評(píng)定19無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第19頁(yè)4.監(jiān)測(cè)系統(tǒng)4.1.1

最終滅菌最終滅菌環(huán)境控制程序與影響滅菌前產(chǎn)品生物負(fù)載和內(nèi)毒素含量微生物菌群相關(guān)。

包含蒸餾水、滅菌冷卻水、精制水、自來(lái)水、空氣、表面、容器和蓋子微生物程度。此程序最關(guān)鍵部分是已灌裝待滅菌產(chǎn)品生物負(fù)載。這部分確保滅菌過(guò)程中出現(xiàn)芽孢（耐熱）生物負(fù)載程度不超出經(jīng)驗(yàn)證滅菌能力，而且到達(dá)期望滅菌水平。4.1.2無(wú)菌灌裝監(jiān)測(cè)取樣點(diǎn)數(shù)量和頻率通常大于已建立最終滅菌過(guò)程監(jiān)測(cè)點(diǎn)數(shù)量和頻率。灌裝間內(nèi)空氣、水、人員、壓縮空氣、地面、墻壁、設(shè)備、表面。有效環(huán)境控制是無(wú)菌制劑生產(chǎn)過(guò)程一部分，是確保無(wú)菌關(guān)鍵原因。無(wú)菌灌裝產(chǎn)品生產(chǎn)文件中應(yīng)包含日常環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)回顧。20無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第20頁(yè)潔凈蒸汽檢測(cè)頻率：每個(gè)月一次

檢測(cè)項(xiàng)目 程度內(nèi)毒素 警報(bào)水平：=>0.12EU/ml；行動(dòng)水平：>0.25EU/ml微粒數(shù) 光阻法（HIAC）:=>10微米max.500個(gè)/100ml =>25微米max.20個(gè)/100ml

微濾法（MF）: =>25微米max.100個(gè)/100ml =>50微米max.10個(gè)/100ml

金屬微粒=>100微米

max.1/100ml化學(xué)性質(zhì) 必須符合藥典中注射用水要求。

21無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第21頁(yè)氮?dú)鈾z測(cè)頻率：每個(gè)月一次

檢測(cè)項(xiàng)目 程度

微生物數(shù)量 警報(bào)水平：10cfu/m3；行動(dòng)水平：100cfu/m3

壓縮空氣

檢驗(yàn)頻率：每個(gè)月一次

檢測(cè)項(xiàng)目 程度

微生物數(shù)量 警報(bào)水平：10cfu/m3；行動(dòng)水平：100cfu/m3

22無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第22頁(yè)高壓滅菌鍋中水檢驗(yàn)頻率：微生物計(jì)數(shù)：每七天一次；內(nèi)毒素：每?jī)芍芤淮危浑妼?dǎo)率：連續(xù)檢測(cè)

檢測(cè)項(xiàng)目 程度微生物數(shù)量 警報(bào)水平：5cfu/100ml；行動(dòng)水平：10cfu/100ml

不得檢出大腸桿菌、大腸菌群和銅綠假單胞菌內(nèi)毒素 警報(bào)水平：0.12EU/ml；行動(dòng)水平：0.25EU/ml電導(dǎo)率 max.15microS/cm

23無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第23頁(yè)4.2水監(jiān)測(cè)水中微生物數(shù)量控制對(duì)于藥品生產(chǎn)廠非常主要，因?yàn)樗捎糜谥苿┊a(chǎn)品以及各種清洗和沖洗程序。水起源或供給應(yīng)滿足飲用水標(biāo)準(zhǔn)要求。這些要求確保水中無(wú)大腸菌群。假如使用點(diǎn)水使用前是循環(huán)，搜集同一循環(huán)中樣品是適當(dāng)。假如生產(chǎn)過(guò)程需要使用水管，那么取經(jīng)過(guò)水管，而不是直接起源于水龍頭樣品。取樣后馬上進(jìn)行微生物檢驗(yàn)。假如不能馬上進(jìn)行檢驗(yàn)，試驗(yàn)室收到樣品后應(yīng)在2-8°C條件下冷藏樣品。取樣和檢驗(yàn)之間時(shí)間間隔通常不超出二十四小時(shí)。24無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第24頁(yè)純化水

檢測(cè)項(xiàng)目 程度

微生物數(shù)量 警報(bào)水平：50cfu/ml；行動(dòng)水平：100cfu/ml

不得檢出大腸桿菌、大腸菌群和銅綠假單胞菌

內(nèi)毒素 警報(bào)水平：0.12EU/ml；行動(dòng)水平：0.25EU/ml

電導(dǎo)率 警報(bào)水平：1.0microS/cm；行動(dòng)水平：1.5microS/cm(連續(xù))TOC 警報(bào)水平：250ppb；行動(dòng)水平：500ppb(連續(xù))

25無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第25頁(yè)注射用水檢測(cè)頻率：天天；微粒：每個(gè)月

檢測(cè)項(xiàng)目 程度 微生物數(shù)量 警報(bào)水平：5cfu/100ml；行動(dòng)水平：10cfu/100ml

不得檢出大腸桿菌、大腸菌群和銅綠假單胞菌內(nèi)毒素 警報(bào)水平：0.12EU/ml；行動(dòng)水平：0.25EU/ml電導(dǎo)率 警報(bào)水平：1.0microS/cm；行動(dòng)水平：1.5microS/cm(連續(xù))TOC 警報(bào)水平：250ppb；行動(dòng)水平：500ppb微粒 光阻法（HIAC）:=>10微米max.500個(gè)/100ml =>25微米max.20個(gè)/100ml

微濾法（MF）:=>25微米max.100個(gè)/100ml =>50微米max.10個(gè)/100ml

金屬微粒=>100微米max.1/100ml

26無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第26頁(yè)4.3壓縮空氣監(jiān)測(cè)應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：a)用于密封或保護(hù)無(wú)菌貯罐中產(chǎn)品壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過(guò)疏水通風(fēng)過(guò)濾器，并按一定頻率進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以確保過(guò)濾器能有效過(guò)濾細(xì)菌。b)用于無(wú)菌環(huán)境壓縮氣體/空氣應(yīng)采取無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器過(guò)濾，并按一定頻率進(jìn)行檢驗(yàn)，以確保氣體/空氣對(duì)環(huán)境無(wú)不良影響。c)全部不影響操作間中空氣壓縮氣體可按較少頻率進(jìn)行監(jiān)測(cè)。27無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第27頁(yè)4.4空氣監(jiān)測(cè)環(huán)境監(jiān)測(cè)程序應(yīng)包含有活性和無(wú)活性空氣中懸浮微粒日常監(jiān)測(cè)。起源于人體活菌與皮膚脫落物相關(guān)，所以無(wú)活性微粒數(shù)量高可能指示活性數(shù)量增加。人是環(huán)境中活性和無(wú)活性微粒主要起源。除滿足法規(guī)中要求動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)之外，靜態(tài)監(jiān)測(cè)也可能是必需。28無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第28頁(yè)4.4.1無(wú)活性微粒監(jiān)測(cè)生產(chǎn)過(guò)程中有暴露過(guò)程產(chǎn)品，應(yīng)證實(shí)環(huán)境中潛在污染是受控。0.5um或更大微粒通常作為環(huán)境污染指標(biāo)。對(duì)5.0um微粒監(jiān)測(cè)也可包含在內(nèi)。通常使用監(jiān)測(cè)方法是目視微粒計(jì)數(shù)。此方法原理是使帶有懸浮粒子氣體經(jīng)過(guò)一個(gè)聚焦光源，使得光線在單個(gè)微粒表面發(fā)生散射。微粒尺寸和數(shù)量可同時(shí)測(cè)量。除便攜式微粒計(jì)數(shù)器外，已研制出監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可永久安裝在生產(chǎn)區(qū)域，連續(xù)監(jiān)測(cè)生產(chǎn)過(guò)程，并有集中數(shù)據(jù)存放和報(bào)警功效。29無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第29頁(yè)4.4.2活性微粒監(jiān)測(cè)空氣中微生物通常與固體或液體微粒相關(guān)。生物體可能粘附塵粒或其它小載體，假如沒(méi)有附著，也存在自由流動(dòng)微粒懸浮在空氣中。4.4.2.1監(jiān)測(cè)點(diǎn)監(jiān)測(cè)位置：在灌裝/密封過(guò)程中，距離操作點(diǎn)不超出1英尺，而且在氣流上游。除最初驗(yàn)證/確認(rèn)時(shí)環(huán)境、人流和生產(chǎn)過(guò)程取樣點(diǎn)之外，應(yīng)選擇其它監(jiān)測(cè)位置。4.4.2.2

方法環(huán)境中主動(dòng)氣體取樣是為了證實(shí)可能存在活性懸浮微粒是受控。個(gè)別國(guó)家要求使用平皿暴露法和主動(dòng)空氣取樣法?？諝庵袘腋∥⒘１O(jiān)測(cè)程序可能要求使用主動(dòng)和被動(dòng)空氣取樣兩種方法。30無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第30頁(yè)4.4.2.3設(shè)備表面空氣取樣器（SurfaceAirSampler）

SAS取樣器工作原理：空氣經(jīng)過(guò)渦輪被吸入裝置中，被吸在一個(gè)培養(yǎng)基平板表面。優(yōu)點(diǎn)：輕便靈活獨(dú)立電源帶孔蓋板可蒸汽滅菌可測(cè)量大量空氣使用標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基板可測(cè)量氣流

Slit-to-Agar(STA)空氣取樣器 在距裂縫口準(zhǔn)確位置處，使用一可旋轉(zhuǎn)瓊脂平板，氣體樣品直接撞擊固體營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基表面。優(yōu)點(diǎn)：可測(cè)量大量氣體可利用時(shí)間-濃度關(guān)系可使用微量取樣探針可用于壓縮氣體取樣缺點(diǎn)：設(shè)備大而不便有些設(shè)備不能蒸汽滅菌31無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第31頁(yè)離心取樣器

工作原理：空氣經(jīng)過(guò)渦輪被吸入裝置中，微粒因?yàn)榈匦囊Χ练e在固體營(yíng)養(yǎng)采集培養(yǎng)基（帶狀）表面。優(yōu)點(diǎn)：輕便靈活獨(dú)立電源搜集頂部可蒸汽滅菌可測(cè)量大量空氣可測(cè)量氣流缺點(diǎn)：培養(yǎng)帶起源單一表面真空取樣器

取樣器使用不銹鋼容器，填充有營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基培養(yǎng)皿置于容器中。利用真空系統(tǒng)將空氣樣品（和微粒）吸在培養(yǎng)平板表面。優(yōu)點(diǎn)：整個(gè)取樣部分可蒸汽滅菌可用于壓縮氣體取樣可遙控放置可測(cè)量氣流可取樣大量氣體缺點(diǎn)：設(shè)備有些粗笨（帶有真空系統(tǒng)）32無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第32頁(yè)液體氣霧捕集法

此種方法是使空氣經(jīng)過(guò)一個(gè)管子，管子出口在液體搜集培養(yǎng)基液面下。優(yōu)點(diǎn)：可選擇培養(yǎng)基，比如磷酸鹽緩沖液(PBS)或培養(yǎng)基（培養(yǎng)基中可能需加防沫劑）有生長(zhǎng)力細(xì)胞在液體培養(yǎng)基中更易存活價(jià)格廉價(jià)缺點(diǎn)：

樣品處理可能會(huì)引發(fā)污染過(guò)濾法

此方法使用空氣取樣器，取樣器采取真空系統(tǒng)將空氣吸過(guò)一個(gè)過(guò)濾器，使得顆粒聚集在過(guò)濾器上。無(wú)菌轉(zhuǎn)移此過(guò)濾器，并在適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基上進(jìn)行培養(yǎng)。優(yōu)點(diǎn)：可測(cè)量大量氣體過(guò)濾器培養(yǎng)基和可用孔徑選擇廣泛可測(cè)量氣流缺點(diǎn)：搜集樣品膜必須放置在營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基上33無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第33頁(yè)平皿放置法

此方法使用有固體營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基細(xì)菌培養(yǎng)皿，細(xì)菌培養(yǎng)皿直接暴露在環(huán)境中。

空氣中微粒沉積在瓊脂表面，培養(yǎng)后可直接計(jì)數(shù)。優(yōu)點(diǎn)：使用簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)實(shí)際上任何培養(yǎng)基都可使用可沿著灌裝線放置可連續(xù)監(jiān)測(cè)，經(jīng)過(guò)更換培養(yǎng)皿延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間不需要提供能量缺點(diǎn)：微生物數(shù)量與空氣體積無(wú)關(guān)。沉積微粒受微粒大小、溫度和經(jīng)過(guò)其表面氣流/空氣量影響。假如暴露時(shí)間太長(zhǎng)，平皿會(huì)變干。34無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第34頁(yè)空氣中微生物監(jiān)測(cè)平皿放置法：頻率和程度cfu/25cm2微生物數(shù)量級(jí)別需氧菌霉菌和酵母菌厭氧菌警報(bào)水平行動(dòng)水平A.無(wú)菌灌裝： 最少每季度4h最少每年4h0 0 -每一灌裝前準(zhǔn)備工作最少30' -每一無(wú)菌連接操作最少30' -整個(gè)灌裝期間(max.4h/平皿) -灌裝后

最終滅菌產(chǎn)品:

灌裝過(guò)程中最少天天4小時(shí)B.無(wú)菌灌裝 最少每季度4h最少每年4h1 5 -整個(gè)灌裝期間(max.4h/平皿) -灌裝后

最終滅菌產(chǎn)品:

灌裝過(guò)程中最少天天4小時(shí)C.最少每七天4h 最少每季度4h最少每年4h950D最少每個(gè)月4h 最少每季度4h 最少每年4h10100E.最少每個(gè)月1h

最少每季度1h 最少每年1h13 100

35無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第35頁(yè)4.4.3表面監(jiān)測(cè)所使用培養(yǎng)基類型可能影響取樣點(diǎn)代表菌群檢測(cè)。培養(yǎng)基中可加入中和劑，使得經(jīng)過(guò)化學(xué)消毒劑處理表面鈍化。1.接觸平板法

通常使用接觸平板是因?yàn)槠涫褂梅奖悖⒖商峁┒拷Y(jié)果。

普通平板直徑是50mm，而且是經(jīng)填充，所以培養(yǎng)基形成半球型。

培養(yǎng)基表面可被壓成一個(gè)平坦表面，因而采樣面積大約25cm2。

然后培養(yǎng)皿按照要求培養(yǎng)時(shí)間放置在培養(yǎng)箱中。缺點(diǎn)：不適合用于不規(guī)則表面假如培養(yǎng)基是濕，可能發(fā)生微生物聚集培養(yǎng)基殘留物必須從取樣點(diǎn)移走36無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第36頁(yè)2.擦拭法

此方法適合用于無(wú)法使用接觸平板設(shè)備和不規(guī)則表面。

擦拭物類型包含棉花、達(dá)克龍(聚酯纖維)和藻酸鈣。藻酸鈣纖維能夠溶化，所以可將全部搜集微生物釋放到溶液中。缺點(diǎn)：方法和取樣可能影響結(jié)果需經(jīng)處理才能培養(yǎng)樣品3.表面沖洗法

此方法最適合用于需確定內(nèi)表面生物負(fù)載大表面積區(qū)域。

無(wú)菌水是慣用用于沖洗內(nèi)表面液體；然后可經(jīng)過(guò)膜過(guò)濾法搜集和檢驗(yàn)。缺點(diǎn)：多數(shù)設(shè)備不適用需大量操作方法和取樣過(guò)程可能影響結(jié)果37無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第37頁(yè)表面微生物監(jiān)測(cè)頻率和程度cfu/25cm2微生物數(shù)量級(jí)別需氧菌霉菌和酵母菌厭氧菌警報(bào)水平

行動(dòng)水平A.無(wú)菌灌裝最少每季度一次最少每年一次0 0-每一灌裝前準(zhǔn)備工作-每一無(wú)菌連接操作 -最少每班一次 -灌裝后

最終滅菌產(chǎn)品：

最少每七天一次

閑置A級(jí)潔凈區(qū)域:

最少每七天一次B.無(wú)菌灌裝 最少每季度一次最少每年一次15 -最少每班一次 -灌裝后

最終滅菌產(chǎn)品：

最少每七天一次

閑置B級(jí)無(wú)菌室:

最少每七天一次C.最少每七天一次

最少每季度一次最少每年一次 525D.最少每個(gè)月一次

最少每季度一次最少每年一次 550

38無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第38頁(yè)主動(dòng)取樣頻率和程度(RCS) 微生物數(shù)量級(jí)別需氧菌霉菌和酵母菌厭氧菌警報(bào)水平行動(dòng)水平A.無(wú)菌灌裝最少每季度一次最少每年一次0 0-最少每班一次最終滅菌產(chǎn)品：最少每七天一次閑置無(wú)菌室-最少每七天一次

B.無(wú)菌灌裝最少每季度一次最少每年一次<510最少每班一次最終滅菌產(chǎn)品：-最少每七天一次閑置無(wú)菌室-最少每七天一次C.最少每七天一次最少每季度一次最少每年一次30100

D.最少每個(gè)月一次最少每季度一次最少每年一次20200

E.最少每個(gè)月一次

最少每季度一次最少每年一次220500

39無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第39頁(yè)4.5人員監(jiān)測(cè)人是無(wú)菌環(huán)境中污染主要起源。培訓(xùn)/任職資格培訓(xùn)/任職資格包含以下幾方面a.

人員衛(wèi)生/習(xí)慣1.頭發(fā)、皮膚、手指甲和衣服清潔2.無(wú)化裝品、指甲油、修剪手指甲、指甲膠、口香糖、糖果3.不允許吃東西、喝水、咀嚼口香糖或吸煙b.

疾病1.匯報(bào)全部感冒、流感、傳染病、傷口、曬傷2.匯報(bào)全部疾病或慢性皮膚病c.著裝1.工廠或潔凈區(qū)專用統(tǒng)一潔凈服2.不佩帶手表或珠寶3.保護(hù)性衣服d.

微生物介紹1.微生物種類普通起源e.

無(wú)菌技術(shù)介紹f.

更衣程序1.人員更衣程序是經(jīng)證實(shí)適當(dāng)（比如，未增加污染）。2.除前額、面罩、頸部、頭后部、衣服拉練、手臂、手指日常監(jiān)測(cè)點(diǎn)外，更衣程序還可包含其它取樣點(diǎn)。3.日常監(jiān)測(cè)可包含潔凈服兩前臂和兩手手指取樣。全部側(cè)面可能也需要進(jìn)行評(píng)定。40無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第40頁(yè)再培訓(xùn)a.更衣證書假如來(lái)自潔凈服或手指涂抹樣品超出警報(bào)/行動(dòng)水平，應(yīng)在進(jìn)入經(jīng)同意無(wú)菌區(qū)域時(shí)，對(duì)員工進(jìn)行相關(guān)程序再培訓(xùn)并再次證實(shí)合格。b.日常監(jiān)測(cè)假如來(lái)自潔凈服或手指涂抹樣品超出行動(dòng)水平，可能需要對(duì)員工進(jìn)行相關(guān)程序再培訓(xùn)或再次取樣。假如出現(xiàn)超出警報(bào)/行動(dòng)水平趨勢(shì)，應(yīng)考慮將該員工指派在無(wú)菌區(qū)域外擔(dān)任新職責(zé)。全部在無(wú)菌環(huán)境中工作員工都應(yīng)接收再培訓(xùn)并再次證實(shí)合格。全部與無(wú)菌生產(chǎn)相關(guān)員工應(yīng)最少每年參加一次模擬生產(chǎn)測(cè)試（培養(yǎng)基灌裝）。41無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第41頁(yè)無(wú)菌室人員檢驗(yàn)頻率：

無(wú)菌灌裝每班和全部相關(guān)人員，包含維修人員最終滅菌產(chǎn)品最少每七天每班1位員工

監(jiān)測(cè)點(diǎn) 程度

微生物數(shù)量ClassA:警報(bào)水平:0cfu/25cm2;行動(dòng)水平:0cfu/25cm2 ClassB:警報(bào)水平:1cfu/25cm2;行動(dòng)水平:5cfu/25cm2

不得檢出桿菌，革蘭氏陰性菌，霉菌和酵母菌42無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第42頁(yè)43無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第43頁(yè)4.6產(chǎn)品或組分生物負(fù)載非無(wú)菌產(chǎn)品進(jìn)行生物負(fù)載檢驗(yàn)以確定其微生物總量。僅生物負(fù)載量不能提供足夠信息。可能需要評(píng)定生物負(fù)載耐熱性或D值。假如生物負(fù)載耐熱性超出了滅菌方法所能到達(dá)程度，即使是在程度內(nèi)總生物負(fù)載量也可能引發(fā)重大問(wèn)題。44無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第44頁(yè)45無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第45頁(yè)謝謝!46無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第46頁(yè)EnvironmentalMonitoring

–apracticalapproachDr.BerndKalkertSep.2nd,

2024/7/1947Environmentalmonitoring無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第47頁(yè)1.IntroductionThepurposeofthisdocumentistoidentifymicrobiologicalandparticulatecontrolconceptsandprinciplesastheyrelatetothemanufactureofsterilepharmaceuticalproducts.Theconceptsforsterileproductmanufacturingarethemoststringentapplication,buttheseconceptscanalsobeappliedtonon-sterileproductmanufacture.Thefocusisenvironmentmonitoringasitrelatestofacilitycontrolandcompliance.Thiswascompiledtoaidinsettingupaprogramthatismeaningful,manageable,anddefendable.

48無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第48頁(yè)Inordertoensureaconsistentlyacceptableproductionenvironment,acomprehensiveenvironmentalcontrolprogramshouldbesupportedby:a.soundfacilitydesignandmaintenanceb.documentationsystemsc.validated/qualifiedsanitization/disinfectionproceduresd.reliableprocesscontrolse.goodhousekeepingpracticesf.effectiveareaaccesscontrolsg.effectivetraining,certification/qualificationandevaluationprogramsh.qualityassuranceofmaterialsandequipmentEnvironmentalsurveillanceisatoolutilizedtoevaluatetheeffectofcontrolsonthemanufacturingenvironment.Aprocesstoassessthecleanroomandothercontrolledenvironmentsofapharmaceuticalfacilitycanserveasanadjuncttothesterilityassuranceprogram.

49無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第49頁(yè)2.EnvironmentalclassificationTheenvironmentalmonitoringprogramshouldbedesignedandimplementedbasedonsoundscientificprinciplesandinconformancewiththeregulatoryrequirementsofthegovernmentagenciesregulatingthemanufacturingsite.Iftheintentistoserveinternationalmarketsthemoststringentrequirementsshouldbeevaluatedasthebasisofanenvironmentalmonitoringprogram.50無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第50頁(yè)51無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第51頁(yè)52無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第52頁(yè)53無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第53頁(yè)3.SurveillancesupportThepersonnelsupervisingtheenvironmentalmonitoringprogramshouldbecompetentinthescientificdisciplineandhaveappropriatetrainingandauthority.Equipmentusedshouldbecalibrated,systemsshouldbeappropriatelyvalidated,mediashouldbeproperlyprepared,andalloperationalproceduresshouldbewrittenandfollowed.54無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第54頁(yè)3.1Cleaning&sanitization/disinfectionImplementationofcleaningandsanitizationproceduresisacriticalcomponentofoverallfacilitycontrol.Environmentalmonitoringdataareusedindeterminingtheeffectivenessoftheseprocedures.Selectionofsanitizersmayinclude:a.evaluationofrequiredcontacttimeb.typeofmicroorganismsthataretobeeliminatedc.confirmationofefficacyd.typeofsurfacetobetreatede.toxicityf.residueg.meansofapplicationValidationofestablishedcleaningandsanitizationproceduresshoulddemonstratemicrobialreduction.Thegoalistodemonstratethatroutinesanitizationprocedures,performedbytrainedcleaningpersonnel,consistentlyresultinalevelomicrobialcontrolsuitablefortheintendeduseofthearea.Itisasoundpracticetoperformchallengetestingoftheselectedsanitizers/disinfectantswithisolatedroutinelyrecoveredbytheenvironmentalmonitoringprogram.55無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第55頁(yè)3.2

SamplesiteselectionTheprimarypurposeofsamplingshouldbetoprovidemeaningfuldatathatcanhelpidentifyactualorpotentialcontaminationproblemsassociatedwitha)specificprocedures;b)equipment;c)materials;d)processes.Oneshouldbeabletosamplethosesitesmostlikelytoresultinproductcontaminationiftheybecomecontaminated;however,itmaybeprudenttoidentifyindicatorsitesthatarenear,butnotincontactwithproduct.56無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第56頁(yè)Factorstoconsiderinselectingsitesforroutinesurveillanceare:a.Atwhichsiteswouldmicrobialcontaminationmostlikelyhaveanadverseeffectonproductquality?b.Whatsiteswouldmostlikelydemonstrateheaviestmicrobialproliferationduringactualproduction?c.shouldsomesitesforroutinemonitoringberotated?d.whatsiteswouldrepresentthemostinaccessibleordifficultareastoclean,sanitize,ordisinfect?f.Whatactivitiesintheareacontributetothespreadofcontamination?g.Wouldtheactofsamplingatagivensitedisturbtheenvironmentsufficientlytocauseerroneousdatatobecollectedorcontaminateproduct?Shouldsamplingonlybeperformedattheendoftheshift?57無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第57頁(yè)58無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第58頁(yè)3.3

SamplingfrequencyNosinglesamplingschemeisappropriateforallenvironments.Thekeyistoselectmonitoringfrequenciesthatcanidentifypotentialsystemdeficiencies.Thetestfrequencypersitemaybelessfrequentthanthesystemorareafrequency.Inmanycases,monitoringperformedinconjunctionwithbatchproductionmayfulfilltherequirementsforroutineareamonitoring.59無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第59頁(yè)3.4

AlertandactionlevelsTypically,theactionlevelswillbedrivenbytheregulatoryorindustryguidelineswhilethealertlevelsmaybedrivenbyhistoricalanalysisoftheenvironmentalmonitoringdata.Oncealertand/oractionlevelshavebeenestablished,theyshouldbeperiodicallyreviewedaspartofroutinetrendanalysis.Theyarenotextensionsofproductspecifications,butareintendedtoflagchangessothatcorrectiveactionmaybetakenbeforeproductqualityisadverselyaffected.Notallsituationsrequireuseofbothalertandactionlevels.Typically,contaminationinstrictlycontrolledenvironmentsdoesnotfallwithinanormaldistribution.60無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第60頁(yè)3.5

DatamanagementDatacollection:routinedatamaybepooledintoadesignateddatabaseinaconsistentrecordformat.Dataanalysis:61無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第61頁(yè)Datainterpretation:Datageneratedshouldbesummarizedandevaluatedtodeterminewhethertheproductionenvironmentisinastateofcontrol.Statisticalprocesscontrolisonemethodofperformingthisevaluation.Interpretationoftheimpactofasignificantfluctuationincountsorachangeinflorashouldbebasedontheexperiencedjudgementofaqualifiedperson.Considerationsforassessingprocessstateofcontrol:a)Highervaluesthanthosecurrentlyimposedmaybeindicativeofaprocessspecificationthatisnolongerappropriate.Areviewoftheprocessmaybeneeded.b)Severalconsecutivepointsordriftsmaybeconsideredtobeapatternorclusterformationthat,ifabovethealertlevel,signalsatrendthatrequiresaninvestigation.c)Significantfluctuationsorjumpsinthevaluesfortheprocessarealsosignificantwhererecurringcyclesmaypointtoseasonalvariations.d)Oneormorevaluesmarkedlyhigherorlowerthanthemajorityofthedatamayormaynotbeprocessoutliers.62無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第62頁(yè)3.6

CharacterizationofisolatesCharacterizingmicroorganismsrecoveredfromenvironmentalandpersonnelmonitoringisanimportantpartofsurveillanceprograms.Initially,manyisolatesmaybecharacterizedtoestablishadatabaseofthemicroorganismsfoundintheareaOnceadatabaseisestablished,routinecharacterizationshouldcontinuetodeterminewhetherisolatesarepartofthenormalmicrobialfloraorrepresentsomethingdifferent.Characterizationofisolatesalsomaybeusefulininvestigatingsituationssuchaspositivesterilitytestresults,positivemediafillresults,alertandactionlevelexcursions,orintroductionofacommonorganismthatmaysignaladevelopingresistancetoasanitizingagent.Achangeinthemicrobialfloraortheintroductionofapreviouslyundetectedspeciesmightsignifyachangeinasystemthatshouldbeinvestigated.Characterizationcanbeusefulcluesastothepossiblesourceofisolates.Forexample,StaphylococcusspeciesarecommonlyfoundonskinandtheformerPseudomonasspeciesareusuallyassociatedwithwater.63無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第63頁(yè)3.7

Investigations/correctiveactions

Whenexcursionsoccur,theremaybeadriftfromthebaseline.Aninvestigationisneededtodeterminewhathappenedandwhatshouldbedonetopreventarecurrence.Recordsshouldshowthattheexcursionswererecognizedandappropriatefollow-upoccurred.Whenanalert/actionlevelisexceeded,thefollowingactionsmaybeappropriate.a.Notifytheappropriatemanagement.-Initiateaninvestigationtodeterminethecausesandconsequencesoftheexcursionfromthespecifiedoperatingparameters.b.Performcorrectiveactionstoaddresstheproblemasneeded.c.Follow-upreviewtoassesseffectivenessofcorrectiveaction.64無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第64頁(yè)65無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第65頁(yè)3.8

DocumentationItemstobeconsideredfordocumentationrecords:a)Dateandtimeoftestb)Testmethod/procedurereferencec)Activitylevelatsiteduringtestd)Equipmentidentificatione)Locationf)Areaclassificationg)Schematicsofareasshowingsamplesitelocationsh)Samplesite(criticalornon-critical)I)Testresultsj)Evaluatorofresultsk)Dateresultsreadl)Alertand/oractionlevelm)Temperatureanddurationofincubationn)Controltestresultso)Certificationdate,validationdate,andexpirationdateofmediausedp)Characterizationofcontaminantsq)Nameofreviewerr)Reportingofdatas)Reviewofhistoricaldatat)Changecontrolsystemu)Calibrationdateoninstrumentationv)Methodology,analysisusedtospecifyaction/alertlevelsw)Systemfordocumentinginvestigative/correctiveaction:1.Descriptionofdeficiency2.Possiblecause(s)ofproblem3.Identificationofpersonsresponsibleforrelevantcorrectiveaction4.Descriptionofactionstepsandtheirscheduleforimplementation5.Evaluationofeffectivenessofactionsteps66無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第66頁(yè)4.SystemSurveillance4.1.1

TerminalSterilizationTheterminalsterilizationenvironmentalcontrolprogramisconcernedwithmicrobialflorathatcontributestothebioburdenandendotoxincontentoftheproductpriortosterilization.Thisincludesdistilledwater,sterilizercoolingwater,treatedwater,citywater,air,surfaces,microbiallevelsofcontainersandclosures.Themostcriticalaspectoftheprogramisthebioburdenofthefilledproducttobesterilized.Thisaspectensuresthatthespore(heatresistant)bioburdenlevelspresentedtotheproductsterilizationcycledonotexceedthevalidatedcapabilitiesoftheprocessandthatthedesiredsterilityassurancelevelsareachieved.4.1.2

AsepticfillingThenumberofsamplesitesandfrequencyofmonitoringaregenerallygreaterthanthatmonitoredforestablishedterminalsterilizationprocesses.Air,water,personnel,compressedgases,floors,walls,machinery,surfaceswithinthefillingroom.Adequateenvironmentalcontrolisanintegralpartoftheasepticmanufacturingprocessandacriticalfactorincontributingtosterilityassurance.Areviewoftheroutineenvironmentalcontroldatashouldbeincludedinthemanufacturingdocumentationforasepticallyfilledproducts.67無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第67頁(yè)P(yáng)ureSteamFrequencyoftesting:1xpermonth

Testingpoints LimitsEndotoxins Alertlevel:=>0.12EU/ml;actionlevel:>0.25EU/mlParticles HIAC: =>10micronmax.500particles/100ml =>25micronmax.20particles/100ml MF: =>25micronmax.100particles/100ml =>50micronmax.10particles/100ml Metalparticles=>100micronmax.1/100mlChemicals mustmeetrequirementsofPharmacopoeaforWFI

68無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第68頁(yè)NitrogenFrequencyoftesting:1xpermonth

Testingpoints Limits

Microbiological Alertlevel:10cfu/m3;actionlevel:100cfu/m3

Compressedair

Frequencyoftesting:1xpermonth

Testingpoints Limits

Microbiological Alertlevel:10cfu/m3;actionlevel:100cfu/m3

69無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第69頁(yè)WaterinautoclaveFrequencyoftesting:Microbialcount1xperweek;endotoxinsevery2weeks;conductivitycontinuously

Testingpoints Limits

Microbialcount Alertlevel:5cfu/100ml;actionlevel:10cfu/100ml AbsenceofE.coli,coliformsandP.aeruginosa

Endotoxins Alertlevel:0.12EU/ml;actionlevel:0.25EU/ml

Conductivity max.15microS/cm

70無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第70頁(yè)4.2

WatermonitoringControlofthemicrobialqualityofwaterisofgreatimportanceinthepharmaceuticalmanufacturingfacilitysinceitmaybeusedforformulatingproduct,aswellasforvariouswashingandrinsingprocesses.Thesourceorfeedwatershouldmeettherequirementsofdrinkingwaterstandard.Theserequirementsensuretheabsenceofcoliforms.Ifusepointsareroutinelyflushedpriortouse,itisappropriateforsamplestobecollectedwiththesameflushcycle.Samplethroughhosesandnotdirectlyfromthetapifmanufacturingpracticesrequiretheuseofhoses.Startmicrobiologicalexaminationofwaterpromptlyaftercollection.Ifimmediateprocessingisnotpossible,refrigeratesamplesat2-8°Cuponreceiptinthelaboratory.Timeelapsingbetweencollectionandexaminationgenerallyshouldnotexceed24hours.71無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第71頁(yè)P(yáng)urifiedwater

Testingpoints Limits

Microbialcount Alertlevel:50cfu/ml;actionlevel:100cfu/ml AbsenceofE.coli,coliformsandP.aeruginosa

Endotoxins Alertlevel:0.12EU/ml;actionlevel:0.25EU/ml

Conductivity Alertlevel:1.0microS/cm;actionlevel:1.5microS/cm(continuously)TOC Alertlevel:250ppb;actionlevel:500ppb(continuously)

72無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第72頁(yè)WaterforinjectionsFrequencyoftesting:daily;particlesmonthly

Testingpoints Limits

Microbialcount Alertlevel:5cfu/100ml;actionlevel:10cfu/100ml AbsenceofE.coli,coliformsandP.aeruginosa

Endotoxins Alertlevel:0.12EU/ml;actionlevel:0.25EU/ml

Conductivity Alertlevel:1.0microS/cm;actionlevel:1.5microS/cm(continuously)

TOC Alertlevel:250ppb;actionlevel:500ppb

Particles HIAC: =>10micronmax.500particles/100ml =>25micronmax.20particles/100ml MF: =>25micronmax.100particles/100ml =>50micronmax.10particles/100ml Metalparticles=>100micronmax.1/100ml

73無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第73頁(yè)4.3

CompressedgasmonitoringThefollowingpointsshouldbeconsidered:a)Compressedgasesusedtopressurizeorblanketproductinsterileholdingtanksshouldbeintroducedviahydrophobicventfiltersandmonitoredatafrequencythatassuresthatthegasdoesnotchallengethebacterialretentionofthefilter.b)Compressedair/gasthatisusedasepticenvironmentsshouldbefilteredthroughsterilizing-gradefiltersandtestedonafrequencythatassuresthattheair/gasdoesnotadverselyeffecttheenvironment.c)Allcompressedairconnectionswhichdonotaffecttheairtotheworkspaceshouldbemonitoredwithlessfrequency.74無(wú)菌產(chǎn)品動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)拜耳制藥第74頁(yè)4.4

Airmonitoring

Environmentalmonitoringprogramshouldincl