神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

帕金森病及神經(jīng)變性疾病陳彪首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院目標及要求能識別和診斷帕金森病熟悉帕金森病的藥物治療了解神經(jīng)變性疾病的概念了解肌萎縮側(cè)索硬化的診斷觀察到什么異常?他是誰?面部表情減少前屈姿勢運動緩慢活動受限靜止性震顫運動遲緩肌僵直姿勢平衡障礙帕金森病主要臨床表現(xiàn)帕金森病樣震顫震顫：由主動肌與拮抗肌交替或同步收縮所產(chǎn)生的軀體某部分不自主的震動。帕金森病的震顫特點：約80%以上的PD患者存在震顫癥狀；多于靜止時出現(xiàn)，頻率約4-5HZ;具有非對稱性；常于情緒激動或軀體應(yīng)激狀態(tài)下加重，睡眠時消失；原發(fā)性震顫與原發(fā)性震顫的鑒別原發(fā)性震顫帕金森病震顫呈對稱性，軀干與頭部常受累，姿勢性或動作性震顫，緩慢進展呈非對稱性，多為四肢受累，靜止性震顫，逐漸進展肌強直肌張力正常肌張力增高運動遲緩無是治療無特殊治療左旋多巴預(yù)后良好較差運動遲緩運動遲緩表現(xiàn)為患者多種動作的減慢，隨意運動減少，如起始動作困難，肢體的運動幅度變小，運動速度降低。主要癥狀：

寫字過小癥（Micrographia）；面具臉（Maskedface）；彎腰；步態(tài)拖曳；行走時甩臂動作減少其他癥狀與體征從坐椅中站起困難；翻身困難；言語不清，語調(diào)變低；流涎；嗅覺障礙；足部肌張力障礙；帕金森病的臨床特征運動癥狀靜止性震顫運動遲緩肌肉強直姿勢平衡障礙非運動癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙帕金森綜合征及其分類帕金森綜合征：具有震顫，運動遲緩，肌強直，姿勢與平衡障礙等臨床特征的一類綜合征；繼發(fā)性帕金森綜合征：由明確的病因所導(dǎo)致的帕金森綜合征；非典型帕金森綜合征(或帕金森疊加綜合征)：除上述運動癥狀之外，還有其他特殊癥狀。帕金森病：致病原因不明，既非繼發(fā)性帕金森綜合征，也不是非典型帕金森綜合征；帕金森病的診斷標準四項主癥中至少存在兩項，其中必備靜止性震顫或運動遲緩一項；排除繼發(fā)性帕金森綜合征：如藥物誘導(dǎo)，代謝因素，毒素暴露（CO，錳等），腦血管疾病等所致；排除非典型體征：如眼外肌麻痹，共濟失調(diào)，錐體系損害，肌萎縮，體位性低血壓等；運動癥狀呈非對稱性，左旋多巴治療有效；目前確診僅能依靠尸檢。帕金森病發(fā)病率隨齡顯著增加

(Dorseyetal,2007)中國面臨人口急速老齡化，帶來越來越多的帕金森病患者2005年全世界患者人數(shù)100%=410萬2030年預(yù)期全世界患者人數(shù)100%=870萬中國,48%~200萬歐洲,14%中國,57%~500萬其它國家,12%巴西,4%美國,8%印度,8%歐洲,20%印度,8%美國,7%巴西,4%其它國家,10%帕金森病患病趨勢

--人類預(yù)期壽命延長的必然帕金森病的病因致病原因尚不明確;已明確與老齡化有關(guān)，但并不是單純的加速的衰老進程；遺傳因素：常染色體顯性(AD)遺傳非常少見;α-突觸核蛋白基因、LRRK2突變；常染色體陰性(AR)遺傳的早發(fā)型帕金森病多為Parkin

基因突變；環(huán)境因素：目前已發(fā)現(xiàn)多個與帕金森病有關(guān)的環(huán)境因素：殺蟲劑、除草劑、化學(xué)品、腦外傷等遺傳與環(huán)境共同作用分析性流行病學(xué)研究:已知的危險因素降低PD發(fā)病風(fēng)險風(fēng)險因素證據(jù)強度(1=最高,5=最低)吸煙1咖啡或咖啡因1.5較高的尿酸水平2體育鍛煉3非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）4增加PD發(fā)病風(fēng)險殺蟲劑1.5頭外傷2職業(yè)暴露3飲食因素:奶制品攝入飽和脂肪酸鐵攝入344重金屬5與帕金森病發(fā)病相關(guān)的基因基底節(jié)的解剖結(jié)構(gòu)Parentetal1993病理生理改變

死后尸檢顯示PD患者多巴胺能神經(jīng)元丟失>90%<50%的多巴胺能神經(jīng)元缺失臨床上無運動障礙PD患者出現(xiàn)典型運動癥狀時，至少約有60%以上

的多巴胺能神經(jīng)元丟失；紋狀體多巴胺含量顯著減少丟失<80%時臨床上無癥狀多巴胺能神經(jīng)元的丟失嚴重程度與PD患者運動遲緩程度呈正相關(guān)Lewy小體與突觸核蛋白膠質(zhì)細胞增生，進行性神經(jīng)元變性死亡你能看到上圖有什么特點?非對稱性病灶臨床前驅(qū)期起病睡眠嗅覺*情緒自主神經(jīng)系統(tǒng)診斷早期非運動癥狀典型運動癥狀運動癥狀帕金森病的發(fā)生和發(fā)展過程PD患者多巴胺能神經(jīng)元丟失%剩余多巴胺能神經(jīng)元比例時間(年)非運動癥狀A(yù)daptedimagereprintedfromNeurotherapeutics,Vol.6,HalperinI,MorelliM,KorczynAD,YoudimMB,MandelSA.BiomarkersforevaluationofclinicalefficacyofmultipotentialneuroprotectivedrugsforAlzheimer'sandParkinson'sdiseases,pages128-140,Copyright2009,withpermissionfromElsevier.*嗅覺障礙可在帕金森病典型臨床癥狀之前至少4年即出現(xiàn)Halperinetal.Neurotherapeutics.2009;6:128-140.Lang.Neurology.2007;68:948-952.Rossetal.AnnNeurol.2008;63:167-173.帕金森病Braak病理分級非運動癥狀帕金森綜合征認知改變胃Meissner和Auerbach神經(jīng)叢0延髓：舌咽、迷走神經(jīng)運動背核和（或）嗅球、嗅束

1延髓、橋腦被蓋：延髓中縫核、巨細胞網(wǎng)狀核、藍斑2中腦：豆狀核、前腦基底部的大細胞核團、黑質(zhì)致密部3前腦皮層、顳葉中間皮質(zhì)（扣帶回、海馬旁回）4新皮質(zhì)5,6

BraakH,etal.NeurobiolAging2003;24:197–211.帕金森病臨床進展及長期管理嗅覺障礙QT間期變異

RBD便秘臨床前期晚期PD運動癥狀步態(tài)異常構(gòu)音障礙

平衡障礙

非運動癥狀癡呆神經(jīng)癥焦慮、抑郁10years15years動作遲緩靜止性震顫肌強直早期PD早發(fā)現(xiàn)早保護個體化治療推遲發(fā)病、推遲殘疾、健康壽命疾病分期攜帶易感基因人群臨床前期出現(xiàn)非特異癥狀出現(xiàn)特異癥狀但不符合診斷標準診斷易感人群高危人群患者攜帶易感基因臨床和實驗室檢查未見異常生物標記物異常分子影像學(xué)異常非特異癥狀出現(xiàn)典型臨床癥狀并符合臨床診斷標準帕金森病SCNA,

LRRK2、GBAPET顯像多巴胺神經(jīng)元減少/突觸核蛋白寡聚體增加嗅覺減退、RBD、視覺改變單獨震顫或動作慢多個癥狀共存一級預(yù)防二級預(yù)防帕金森病早期預(yù)警和診斷帕金森病的治療目標緩解癥狀；減少功能性殘疾；減少或延緩藥物治療的長期并發(fā)癥；

運動癥狀波動；異動癥；延緩疾病進展：神經(jīng)保護藥物帕金森病的治療方案預(yù)防性治療：目前尚無確切有效的藥物；對癥治療：藥物治療與手術(shù)治療；非運動癥狀的處理；康復(fù)性治療：仍處于動物實驗階段細胞移植神經(jīng)營養(yǎng)因子多巴胺代謝途徑與藥物治療DADADADOPAC+H2O2.OHMAO突觸后受體L-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1再攝取突觸前受體酪氨酸Tyrosine左旋多巴制劑L-DOPAVMT單胺氧化酶抑制劑PargylineDeprenylSOD恩他卡朋Entacopone多巴胺受體激動劑Dopamineagonists帕金森病治療藥物分類多巴胺能藥物左旋多巴+DDCI（多巴胺脫羧酶抑制劑)：美多巴、息寧多巴胺受體激動劑：泰舒達、森福羅COMT(兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶)

抑制劑：珂丹MAO-B(單胺氧化酶-B)抑制劑：

金思平、咪哆吡其他藥物：抗膽堿類藥物：安坦金剛烷胺左旋多巴藥物治療的轉(zhuǎn)歸藥效并發(fā)癥病程5年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.37認知功能障礙1.47異動癥Dyskinesia并發(fā)癥與死因PD最為常見的死亡原因:吸入性肺部感染尿道感染肺栓塞跌倒并發(fā)癥：如骨折帕金森病患者預(yù)期壽命帕金森病治療現(xiàn)狀鍛煉藥物、康復(fù)藥物+手術(shù)發(fā)病開始治療蜜月期癥狀波動非運動癥狀異動癥帕金森病治療展望臨床前期(-2to-13年?)非運動癥狀出現(xiàn)診斷和治療開始蜜月期藥物并發(fā)癥：開關(guān)現(xiàn)象/異動癥(3to10年)藥物治療失效期(8to15年)認知功能減退活動受限早期中期晚期非藥物治療對癥藥物治療

腦深部刺激術(shù)

左旋多巴制劑（美多巴、息寧）激動劑（泰舒達、森福羅）司來吉蘭珂丹神經(jīng)保護劑早發(fā)現(xiàn)早保護個體化治療推遲發(fā)病、推遲殘疾、健康壽命神經(jīng)變性疾病共同特征起病隱匿；進行性進展的臨床病程；較長的臨床前期；選擇性累及解剖或生理相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)；約10%的患者有家族史，大多數(shù)患者為散發(fā)病例；癡呆相關(guān)疾?。?/p>

阿爾茲海默病（Alzheimer’sDisease）

Pick?。≒ick’sDisease）運動障礙疾病

帕金森?。≒arkinson’sDisease）

小腦性共濟失調(diào)（CerebellarAtaxia）

運動神經(jīng)元?。∕otorNeuroneDisease）

多系統(tǒng)萎縮（MultipleSystemAtrophy）癡呆+運動障礙路易體癡呆（DiffuseLewyBodyDisease）路易體變異型阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sDiseaseLewyBodyvariant）

亨廷頓?。℉ungtington’sDisease）均存在共同的臨床特征M.FlintBeal,AC.Ludolph(2005).NeurodegenerativeDiseases:Neurobiology,PathogenesisandTherapeutics,

CambridgeUniversityPress.神經(jīng)變性疾病共同臨床特點

神經(jīng)變性疾病共同病理學(xué)特點神經(jīng)變性疾病有共同的細胞學(xué)與分子學(xué)機制，包括變性產(chǎn)物：

蛋白聚集與包涵小體形成大多數(shù)神經(jīng)變性病表現(xiàn)為導(dǎo)致細胞死亡的分子級聯(lián)反應(yīng)的晚期階段；分子級聯(lián)反應(yīng)的早期階段可能更多地與病理發(fā)生機制直接相關(guān)，而非包涵體本身。

蛋白質(zhì)錯誤折疊與纖維化的模型BertramandTanzi,JCI,2005神經(jīng)變性病發(fā)病機制研究的關(guān)鍵問題神經(jīng)變性過程的啟動因素神經(jīng)變性對神經(jīng)元核團的選擇性神經(jīng)變性過程的進展性蛋白異常修飾與錯誤折疊的機制及其與神經(jīng)元變性死亡的關(guān)系早期診斷遺傳指標MCI嗅覺異常RBM等PETSPECT運動癥狀血液、腦脊液生化指標神經(jīng)元減少程度預(yù)警疾病進展/藥物反應(yīng)早期預(yù)警、診斷和干預(yù)肌萎縮側(cè)索硬化

AmyotrophicLateralSclerosis(LouGehrigDisease)肌萎縮側(cè)索硬化：流行病學(xué)特點肌萎縮側(cè)索硬化（ALS)是運動神經(jīng)元病最常見的類型；散發(fā)型ALS（病因不明）約占ALS患者的90-95%；家族性ALS（常染色體顯性遺傳）約占ALS患者的5-10%；散發(fā)型ALS表現(xiàn)為男性比例稍多。肌萎縮側(cè)索硬化：流行病學(xué)特點ALS的患病率隨年齡而增高，尤其在40歲以上的人群中患病率較高。發(fā)病高峰在50-70歲之間；目前唯一已確定的ALS的危險因素是年齡與家族史；目前認為可增加ALS發(fā)病風(fēng)險的危險因素有：參與農(nóng)業(yè)勞作的農(nóng)民；工人；重體力勞動；焊接工；塑料制品行業(yè)。肌萎縮側(cè)索硬化：臨床特點臨床特征表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元受損的癥狀與體征并存；上運動神經(jīng)元受損體征包括腱反射亢進，痙攣，跖伸肌反應(yīng)（拇趾背屈），下頜反射陽性；下運動神經(jīng)元受損體征包括肌無力，肌肉萎縮，肌束顫動。肌萎縮側(cè)索硬化：早期臨床特征ALS最常見的臨床表現(xiàn)（約80%）是不對稱的肢體無力；ALS次常見的臨床表現(xiàn)（約20%）是延髓癥狀，常表現(xiàn)為構(gòu)音障礙與吞咽困難；較少ALS