主要組織相容性復合體及其編碼分子專家講座

主要組織相容性復合體及其編碼分子第八章

黃俊廣州醫(yī)科大學免疫學教研室主要組織相容性復合體及其編碼分子第1頁移植物排斥反應主要組織相容性復合體及其編碼分子第2頁*主要組織相容性復合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）

位于哺乳動物某一染色體上一組緊密連鎖基因群,其編碼產(chǎn)物參加抗原提呈、制約細胞間相互作用及誘導免疫應答。

*注意區(qū)分基因水平——MHC復合體蛋白質水平——MHC抗原、MHC分子主要組織相容性復合體及其編碼分子第3頁第一節(jié)MHC結構及其分布MHC結構復雜：

多基因性（個體水平）多態(tài)性（群體水平）MHC分類

經(jīng)典MHCⅠ類和Ⅱ類基因豐富多態(tài)性提呈抗原，激活T細胞，調控免疫應答

免疫功效相關基因經(jīng)典MHCⅢ類基因新近確認各種基因主要組織相容性復合體及其編碼分子第4頁一、經(jīng)典MHCⅠ類和Ⅱ類基因小鼠MHC—H-2復合體H-2復合體定位于小鼠第17號染色體短臂上，其編碼產(chǎn)物為H-2抗原。人類MHC—HLA(humanleukocyteantigen)基因HLA復合體位于人第6號染色體短臂，全長3600kb

；含224個基因座位（locus），其中128個為功效基因，96個為假基因。編碼產(chǎn)物為人類白細胞抗原主要組織相容性復合體及其編碼分子第5頁經(jīng)典HLA-I類基因：HLA-A、-B、-C經(jīng)典HLA-II類基因：HLA-DP、-DQ、-DR

主要組織相容性復合體及其編碼分子第6頁二、I類和II類基因表示產(chǎn)物—HLA分子HLAⅠ類基因（A、B、C）

HLAⅠ類分子α鏈

HLAⅠ類分子α鏈+β2微球蛋白HLAⅠ類抗原

（重鏈）

（第15號染色體編碼）HLAⅡ類基因DP---DPA、DPBHLA-DP抗原DQ---DQA、DQBHLA-DQ抗原HLAⅡ類抗原DR---DRA、DRBHLA-DR抗原（α、β）主要組織相容性復合體及其編碼分子第7頁α鏈（43KDa）由HLA-A、B、C編碼β鏈（12KDa）由15號染色體基因MHCI類分子結構主要組織相容性復合體及其編碼分子第8頁1．MHCI類分子結構：

(1)

肽結合區(qū)（a1/a2）多態(tài)性區(qū)域，結合抗原肽

(2)

Ig樣區(qū)（a3）非多態(tài)性區(qū)域，與CD8結合

(3)跨膜區(qū)固定MHCI類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū)信號轉導

(5)b2微球蛋白維持I類分子空間構型穩(wěn)定

主要組織相容性復合體及其編碼分子第9頁2．MHCI類分子組織分布

分布于全部有核細胞表面，包含血小板和網(wǎng)織紅細胞。

淋巴細胞>腎、肝臟、心臟>神經(jīng)組織、成熟滋養(yǎng)細胞主要組織相容性復合體及其編碼分子第10頁MHCII類分子結構

α鏈：34KDaβ鏈：29KDa主要組織相容性復合體及其編碼分子第11頁1.MHCII類分子結構：

(1)肽結合區(qū)(a1/b1)

多態(tài)性區(qū)域，結合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)(a2/b2)非多態(tài)性區(qū)域，與CD4結合

(3)跨膜區(qū)固定MHCII類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū)信號轉導

主要組織相容性復合體及其編碼分子第12頁專職APC：B細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞活化T細胞胸腺上皮細胞2.MHCII類分子組織分布:

主要組織相容性復合體及其編碼分子第13頁

因為HLA基因含有共顯性表示特點，因而一個細胞表面共表示來自父親和母親6種HLAⅠ類分子和6種HLAⅡ類分子。主要組織相容性復合體及其編碼分子第14頁主要組織相容性復合體及其編碼分子第15頁三、免疫功效相關基因（一）血清補體成份編碼基因

由MHCⅢ類基因編碼編碼產(chǎn)物：C4b、C4a、C2和Bf等主要組織相容性復合體及其編碼分子第16頁（二）抗原加工提呈相關基因蛋白酶體β亞單位基因/低分子量多肽（LMP）基因：編碼蛋白酶體β亞單位，參加對內源性抗原酶解?？乖庸は嚓P轉運體（TAP）基因：參加內源性抗原肽轉運，使之與內質網(wǎng)中MHCⅠ類分子結合。TAP相關蛋白基因：參加MHCⅠ類分子裝配和內源性抗原肽提呈。主要組織相容性復合體及其編碼分子第17頁HLA-DM基因：參加外源性抗原加工提呈，使之與MHCⅡ類分子結合。HLA-DO基因：

編碼DM負向調整蛋白。主要組織相容性復合體及其編碼分子第18頁（三）非經(jīng)典Ⅰ類基因（b型Ⅰ類基因，HLAⅠb）

HLA-EHLA-G（四）炎癥相關基因

TNF家族轉錄調整基因或類轉錄因子基因家族

MHCⅠ類相關基因家族熱休克蛋白基因家族與母胎耐受形成相關主要組織相容性復合體及其編碼分子第19頁第二節(jié)MHC多態(tài)性多基因性：多個相鄰基因座位組成，編碼相同或相同產(chǎn)物。（個體）多態(tài)性：在隨機婚配群體中，同一基因座位存在多個等位基因。（群體）一、多態(tài)性基本概念主要組織相容性復合體及其編碼分子第20頁HLA基因命名

HLA-A*0103基因座位主型等位基因號

I類基因

II類基因

基因類別

ABCDRADRB1DRB3

DQA1DQB1DPA1DPB1等位基因數(shù)

478805256352723347323125主要組織相容性復合體及其編碼分子第21頁HLA基因分型：確定某一個體12種HLAI、II分子編碼基因（編碼抗原結合槽區(qū)域基因片段）。器官移植親子判定分析疾病易感基因主要組織相容性復合體及其編碼分子第22頁二、連鎖不平衡和單元型連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）：分屬兩個或兩個以上基因座位等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上幾率高于隨機出現(xiàn)頻率。北歐白種人HLA-A1出現(xiàn)頻率為0.17，HLA-B8出現(xiàn)頻率為0.11隨機組合，則A1-B8連鎖預期頻率為0.17X0.11=0.019而實際頻率測出為0.088連鎖不平衡參數(shù)=0.088—0.019=0.069主要組織相容性復合體及其編碼分子第23頁單體型(haplotype)：染色體上MHC不一樣基因座位上等位基因特定組合。單體型遺傳：以單體型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。親代與子代必有1個單體型相同，也只能有1個單體型相同。兩個同胞間單元型：二者單元型完全相同：25%二者單元型完全不一樣：25%二者有一個單元型相同：50%意義：可用于選擇移植供者和親子判定。

主要組織相容性復合體及其編碼分子第24頁有利于群體適應復雜多變環(huán)境及應付各種病原體侵襲，從而維持種群生存;實現(xiàn)對機體免疫應答遺傳控制;可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。三、HLA多態(tài)性意義

主要組織相容性復合體及其編碼分子第25頁MHCclassIpeptidesof8-10aminoacidsMHCclassIIpeptidesof>13aminoacidsb2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptide第三節(jié)MHC分子和抗原肽相互作用主要組織相容性復合體及其編碼分子第26頁

抗原肽和MHC相互作用分子基礎

*錨定殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復合物中，抗原肽兩個或兩個以上專司和MHC分子結合氨基酸殘基稱為錨定殘基。

主要組織相容性復合體及其編碼分子第27頁抗原肽和HLA相互作用分子基礎主要組織相容性復合體及其編碼分子第28頁YIMHC分子YIMHC分子PSASIKSPSAIKS共用模體主要組織相容性復合體及其編碼分子第29頁抗原肽與MHC分子相互作用特點MHC與抗原肽結合含有一定專一性，但并非嚴格專一性，而是一個類型MHC分子可識別并結合帶有特定共同基序一群肽段，由此顯示二者相互作用中包容性。主要組織相容性復合體及其編碼分子第30頁第四節(jié)MHC生物學功效一、作為抗原提呈分子參加適應性免疫應答

MHC分子抗原結合槽選擇性結合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復合物→以MHC限制性方式供T細胞識別→開啟適應性免疫應答。

主要組織相容性復合體及其編碼分子第31頁1、T細胞以其TCR實現(xiàn)反抗原肽和MHC分子雙重識別MHC限制性：TCR在識別抗原肽同時，還需識別與抗原肽結合本身MHC分子。CD8+T細胞識別MHC-I類分子提呈內源性抗原CD4+T細胞識別MHC-II類分子提呈外源性抗原主要組織相容性復合體及其編碼分子第32頁2、參加本身免疫性3、參加T細胞在胸腺中選擇和分化4、MHC是疾病易感性個體差異主要決定者5、MHC參加組成種群基因結構異質性主要組織相容性復合體及其編碼分子第33頁二、作為調整分子參加固有免疫應答經(jīng)典MHCⅢ類基因編碼補體成份；非經(jīng)典Ⅰ類基因和MIC基因產(chǎn)物作為配體，以不一樣親和力結合激活受體和抑制性受體，調整NK細胞和CTL活性；炎癥相關基因參加開啟和調整炎癥反應。主要組織相容性復合體及其編碼分子第34頁一、HLA與器官移植

供、受者間組織相容性主要取決于HLA型別相合程度，所以移植術前進行HLA配型成為尋找適當供者主要依據(jù)。二、HLA抗原表示異常與疾病

各種腫瘤細胞HLA-I類抗原表示降低或缺如；本身免疫病靶細胞異常表示HLA-II類抗原。第四節(jié)HLA與醫(yī)學關系主要組織相容性復合體及其編碼分子第35頁三、HLA與疾病相關性

攜帶某一特定HLA型別個體對特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性現(xiàn)象。（比如：攜帶HLA-B27者易患強直性脊柱炎）

四、HLA與親子判定和法醫(yī)學

HLA型別分析應用于個體識別和親子判定。

-非親緣個體間HLA等位基因完全相同幾率是零；

-HLA是伴隨終生遺傳標志。主要組織相容性復合體及其編碼分子第36頁TheEnd主要組織相容性復合體及其編碼分子第37頁多基因性：MHC由多個緊密相鄰