心血管藥理學(xué)課件

心血管藥理學(xué)cardiovascularpharmacology心血管藥理學(xué)RAAS藥理和鈣通道阻滯藥2利尿藥3抗心力衰竭藥4調(diào)血脂藥與抗AS藥5抗高血壓藥61抗心絞痛藥心血管藥理學(xué)作用于RAAS的藥物心血管藥理學(xué)掌握ACEI的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)熟悉腎素-血管緊張素系統(tǒng)常用ACEI和ARB的特點了解ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類教學(xué)內(nèi)容學(xué)習(xí)要求1.腎素-血管緊張素系統(tǒng)2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥3.血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥心血管藥理學(xué)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（

renin-angiotensinsystem,RAS）

由腎素、血管緊張素及相關(guān)酶和受體構(gòu)成的重要體液系統(tǒng)，在心血管系統(tǒng)的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等病理過程中發(fā)揮重要作用。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)原心血管藥理學(xué)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)血管緊張肽原酶心血管藥理學(xué)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)心血管藥理學(xué)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)心血管藥理學(xué)angiotensinogenANGIANGIIANGⅡAT1receptorBP↑ANGⅡAT2receptorACEreninreninantagonistsACEinhibitorsAT1receptorantagonists腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)心血管藥理學(xué)angiotensinconvertingenzymeinhibitorsACEI

Angiotensinconvertingenzymeinhibitors

arethemostsuccessfulexampleofdrugsincardiovascularfieldinrecentyearsandarewidelyusedinpatientswithhypertension,congestiveheartfailure,andmyocardialinfarction.Therepresentativedruginthisclassiscaptopril.1981卡托普利血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥ACEI心血管藥理學(xué)

ACE的活性部位有三個結(jié)合點，其中一個含Zn2+的是ACEI有效基團(tuán)的必須結(jié)合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失。

ACEI與按與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)分為三類，一般來說含羧基的ACEI比其他兩類與Zn2+結(jié)合牢固，故作用也較強、較久。含有巰基(-SH)含有羧基（-COOH）含有磷酸基（POO-）卡托普利依那普利福辛普利雷米普利貝那普利ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類ACEI心血管藥理學(xué)ACEI心血管藥理學(xué)ACEI心血管藥理學(xué)阻止ANGⅡ的生成改善左心室功能，防止心室重構(gòu)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用增加胰島素的敏感性對腎臟的保護(hù)作用ACEI的藥理作用ACEI心血管藥理學(xué)ACEI的臨床應(yīng)用1.治療高血壓ACEI+DA為最佳聯(lián)用方案之一。腎性高血壓因其腎素水平高，ACEI特別有效。對伴有心衰或糖尿病高血壓病人ACEI為首選藥。ACEI心血管藥理學(xué)2.治療充血性心力衰竭ACEI

心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制，阻斷RAAS成為慢性心衰治療中的重要內(nèi)容。心血管藥理學(xué)3.治療糖尿病性腎病ACEI其腎臟保護(hù)作用與降壓作用無關(guān)，而是它舒張腎出球小動脈的結(jié)果，也有緩激肽的參與。心血管藥理學(xué)ACEI的不良反應(yīng)咳嗽：刺激性干咳高血鉀低血糖腎功能損傷：雙側(cè)腎動脈阻塞禁用血管神經(jīng)性水腫、皮疹等ACEI心血管藥理學(xué)常用的ACEIcaptopril，開博通第一個口服有效的ACEI。含有-SH基團(tuán)，有自由基清除作用。治療糖尿病性腎病。卡托普利ACEI心血管藥理學(xué)ramipril，瑞泰，含-COOH。近年大量的臨床試驗針對心肌梗塞可有效降低死亡率(30%)。目前用于臨床綜合效果最好的ACEI。雷米普利ACEI心血管藥理學(xué)benazepril，洛汀新貝那普利

前藥，經(jīng)水解酶快速完全轉(zhuǎn)換成有藥理活性的代謝物貝那普利酸。

主要經(jīng)過代謝消除，也經(jīng)腎和膽汁消除。

ACEI心血管藥理學(xué)血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥ARBangiotensinIIAT1receptorblocker心血管藥理學(xué)對AT1受體高選擇，親和力強，作用持久拮抗AT1受體產(chǎn)生類似ACEI的作用較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫無胰島素增敏作用缺乏緩激肽-NO途徑的抗心肌缺血作用可上調(diào)AT2受體ARB心血管藥理學(xué)ARB心血管藥理學(xué)ARBACEIARBAT1receptorindirectinhibitiondirectinhibitionAT2receptorindirectinhibitionindirectagonistReninlevel↑↑ANGⅡlevel↓↑ACEdirectinhibitionnoeffectBradykininlevel↑—drycough

√×

ACEI與ARB主要特點比較心血管藥理學(xué)氯沙坦（losartan，1994）纈沙坦（valsartan，1996）

坎地沙坦(candesartan，1997)

ARB常用AT1受體阻斷藥心血管藥理學(xué)替米沙坦（telmisartan，1999）選擇性與AT1受體結(jié)合，對AT2和其它AT受體幾乎無親和力。

人體給予80mg替米沙坦幾乎完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。3小時內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯，效應(yīng)持續(xù)24小時，在48小時仍可測到，服用一個月達(dá)到穩(wěn)定的血濃度，突然停藥不會出現(xiàn)血壓反跳。

ARB心血管藥理學(xué)summary心血管藥理學(xué)復(fù)習(xí)與思考1.簡述ACEI的藥理作用、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)

renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAASangiotensin-convertingenzymeinhibitors,

ACEI-pril-sartan2.比較AT1受體拮抗劑與ACEI的特點心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥心血管藥理學(xué)離子通道的基本概念離子通道的特性離子通道的分類離子通道的生理功能作用于離子通道的藥物教學(xué)內(nèi)容鈣通道阻滯藥心血管藥理學(xué)掌握

鈣拮抗藥的藥理作用及臨床應(yīng)用熟悉

離子通道的概念、特性鈣拮抗藥的分類和作用機制了解

離子通道的生理功能及分類作用于離子通道的藥物

學(xué)習(xí)要求心血管藥理學(xué)離子通道的基本概念離子通道（ionchannels）

細(xì)胞膜中的跨膜蛋白在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，是各種無機離子跨膜被動運輸?shù)耐沸难芩幚韺W(xué)離子通道的特性離子選擇性（ionicselectivity）由通道的結(jié)構(gòu)所決定，主要允許具有特定大小和電荷的離子通過。門控特性（gating）離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門，通道閘門的開啟和關(guān)閉過程稱為門控。心血管藥理學(xué)激活門激活門激活門失活門失活門失活門Na+Ca2+K+靜息態(tài)失活態(tài)激活態(tài)復(fù)活除極化復(fù)極化離子通道的特性激活心血管藥理學(xué)離子通道的分類激活方式離子種類電壓門控離子通道（voltagegatedchannels）配體門控離子通道（ligandgatedchannels）鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道……心血管藥理學(xué)離子通道的生理功能決定細(xì)胞的興奮性和傳導(dǎo)性介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮-分泌耦聯(lián)調(diào)節(jié)平滑肌的舒縮活動參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性離子通道的活動是細(xì)胞生物電活動的基礎(chǔ)心血管藥理學(xué)calciumchannelblockers,CCB指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)，減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。鈣拮抗藥（calciumantagonists）鈣通道阻滯藥作用于離子通道的藥物心血管藥理學(xué)鈣通道的類型受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)電壓依賴的鈣通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）VDC：L,N,T,P,Q,R心血管系統(tǒng)主要是L和T

型L型為最重要，是參與心肌、平滑肌、竇房結(jié)、房室結(jié)等功能的主要通道臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于L型的VDC心血管藥理學(xué)非選擇性IV類氟桂利嗪類氟桂利嗪(flunarizine)V類普尼拉明類普尼拉明(prenylamine)VI類其他類哌克昔林(perhexiline)選擇性I類苯烷胺類維拉帕米(verapamil)

II類二氫吡啶類硝苯地平(nifedipine)

III類地爾硫?類地爾硫?(diltiazem)calciumantagonists鈣通道阻滯藥的分類WHO心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥的作用特點1維拉帕米作用于開放態(tài)。地爾硫?作用于失活態(tài)。硝苯地平作用于靜息態(tài)。2硝苯地平作用于細(xì)胞膜外側(cè)。地爾硫?、維拉帕米作用于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。鈣通道的狀態(tài)作用部位3通道開放的頻率與藥物的阻滯強度呈正相關(guān)，即開放的頻率越快，藥物作用越強。頻率依賴性心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥的體內(nèi)過程口服給藥易吸收，生物利用度不高血漿蛋白結(jié)合率較高，血漿游離藥物濃度較低主要在肝臟氧化代謝，經(jīng)腎排出口服生物利用度口服產(chǎn)生作用時間t1/2血漿蛋白結(jié)合率維拉帕米20-35%30min6h90%硝苯地平45-70%5-20min4h90%地爾硫?40-65%>30min3-4h70-80%心血管藥理學(xué)神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放心臟工作肌腺體血細(xì)胞竇房結(jié)房室結(jié)平滑肌[Ca2+]i鈣通道阻滯藥的作用機制心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥的作用機制心血管藥理學(xué)12345對心肌的作用對AS的作用對平滑肌的作用對紅細(xì)胞和血小板的作用對腎臟和內(nèi)分泌腺的作用鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥對心肌的作用負(fù)性肌力作用(negativeinotropicaction)1可明顯降低心肌收縮性，即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用心肌收縮性減弱、心肌耗氧量減少硝苯地平明顯舒張血管→血壓↓→反射性交感活性↑→輕微的正性肌力作用維拉帕米和地爾硫卓負(fù)性肌力作用強鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥對心肌的作用2明顯降低竇房結(jié)及房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相上升速率和動作電位振幅，從而降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率；同時減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長APD，消除折返。但在整體動物中常被反射性交感神經(jīng)興奮的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。

負(fù)性頻率(negativechronotropicaction)負(fù)性傳導(dǎo)作用(negativedromotropicaction)鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥對心肌的作用3防止鈣超載，保護(hù)線粒體功能，抑制自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，保護(hù)細(xì)胞膜。保護(hù)缺血心肌4抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長作用，防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚?？剐募》屎疋}通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥對平滑肌的作用擴(kuò)張動脈：↓血壓，↑冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，硝苯地平作用最強。尼莫地平、氟桂利嗪擴(kuò)張腦血管作用最強對靜脈影響較小。對支氣管平滑肌松弛作用較為明顯。較大劑量時也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。血管平滑肌其它平滑肌鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)硝苯地平地爾硫?維拉帕米冠脈張力-------冠脈流量++++++擴(kuò)外周血管+++++心率+---心收縮力O，+O，--房室結(jié)傳導(dǎo)O--+增加-減少O無影響三種鈣通道阻滯藥對心臟、血管的作用比較鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥的藥理作用鈣通道阻滯藥對AS的作用※減輕Ca2+超載所造成的動脈壁損害?！种破交≡鲋澈蛣用}基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管壁順應(yīng)性。※抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。硝苯地平可降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥對血細(xì)胞的作用對紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用

抑制Ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增強紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏滯度。對血小板活化的抑制作用

抑制Ca2+內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放。還能促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。鈣通道阻滯藥的藥理作用心血管藥理學(xué)鈣通道阻滯藥的藥理作用鈣通道阻滯藥對腎臟和內(nèi)分泌腺的的作用

大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種分泌功能，如抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。

二氫吡啶類藥物，在降低血壓的同時，能明顯增加高血壓病人腎血流。心血管藥理學(xué)12345鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用高血壓心絞痛、AS、心肌肥厚心律失常腦血管疾病雷諾病、支氣管哮喘、痙攣性腹痛等心血管藥理學(xué)硝苯地平地爾硫?維拉帕米高血壓+++++++穩(wěn)定型心絞痛+++++++變異型心絞痛++++—室上性心動過速—+++++心房顫動、撲動—++++腦血管痙攣+——雷諾病+++++三種鈣通道阻滯藥臨床應(yīng)用比較+++很常用++常用+可用—不用鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用心血管藥理學(xué)用藥后竇性頻率減慢約10%，對房室結(jié)的傳導(dǎo)性也能抑制，陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥物。禁用于嚴(yán)重心衰及中、重度房室傳導(dǎo)阻滯。與β阻斷劑合用，易引起傳導(dǎo)阻滯，甚至停搏。對竇房結(jié)房室結(jié)抑制作用較弱，對血管的舒張作用明顯。給藥量略大反能加速房室傳導(dǎo)，不用于治療心律失常。舒張冠脈特別是已痙攣收縮的狹窄冠脈，故能增加缺血區(qū)流量，變異型心絞痛首選。硝苯地平維拉帕米鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用心血管藥理學(xué)一般不良反應(yīng)：較輕顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘△體位性低血壓和反射性心率加快

（硝苯地平）