慢性骨髓增殖性腫瘤(MPN)

慢性骨髓增殖性腫瘤(MPN)

(慢性骨髓增殖性疾病)

慢性骨髓增殖性疾病(腫瘤)

ChronicMyeloproliferativeDiseases(WHO-2001)(Myeloproliferativeneoplasms，WHO-2008)，CMPDSs(MPN)是一組以骨髓一系或多系髓細胞增殖為特征的克隆性造血干細胞疾病。這種增殖是一種有效增殖，導(dǎo)致外周血粒細胞，紅細胞和/或血小板數(shù)量的增加。

肝脾腫大是這類疾病的共同特點(過多血細胞的肝脾貯留、髓外造血、白血病浸潤、或多因素導(dǎo)致)，也是CMPDs同骨髓增生異常綜合征(MDS)、MDS/CMPDs、急性髓系白血病(AML)的不同之處。CMPDs的WHO分類(2001)

1.慢性粒細胞白血病(CML；Ph染色體和/或BCR-ABL

融合基因陽性)

2.慢性中性粒細胞白血病(CNL)

3.慢性嗜酸粒細胞白血病/高嗜酸粒細胞綜合征(CELandHES)

4.真性紅細胞增多癥(PV)

5.伴髓外造血的慢性特發(fā)性骨髓纖維化(CIMF)

6.原發(fā)性血小板增多癥(ET)

7.無法分類的慢性骨髓增殖性疾病(CMPDs,U)骨髓增殖性腫瘤(MPN)

慢性粒細胞白血病真性紅細胞增多癥特發(fā)性血小板增多癥原發(fā)性骨髓纖維化慢性中性粒細胞白血病慢性嗜酸粒細胞白血病

(不另做分類，非特指型)

肥大細胞增多癥

MPNs(無法分類型)

2008WHO髓系腫瘤分類1.急性髓白血病(AML)2.骨髓增生異常綜合征(MDS)3.骨髓增殖性腫瘤(MPN)4.MDS/MPN

慢性粒單核細胞白血病青少年慢性粒單核細胞白血病不典型慢性粒細胞白血病

MDS/MPN(無法分類型)5.伴嗜酸粒細胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1異常的髓系和淋系腫瘤伴PDGFRA重排的髓和淋系腫瘤伴PDGFRB重排的髓系腫瘤伴FGFR1重排的髓和淋系腫瘤

(8p11骨髓增殖綜合征)第三節(jié)慢性嗜酸粒細胞白血病(和高嗜酸粒細胞綜合征)

嗜酸粒細胞增多根據(jù)引起的原因不同可以分為三類：繼發(fā)性、克隆性及特發(fā)性嗜酸粒細胞增多。繼發(fā)性

包括感染，主要為寄生蟲感染、結(jié)核桿菌、衣原體感染等；某些藥物；過敏反應(yīng)；呼吸道疾??；胃腸道疾??；結(jié)締組織??；腫瘤性疾??；內(nèi)分泌疾??；移植物抗宿主病及免疫缺陷?。患毎蜃又委煼磻?yīng)等?？寺⌒裕杭毙园籽?包括髓系和淋系)

慢性髓系疾病特發(fā)性(高嗜酸粒細胞綜合征)

(慢性)嗜酸粒細胞增多性疾病反應(yīng)性嗜酸粒細胞增多

過敏、感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病高嗜酸粒細胞綜合征

(1)嗜酸粒細胞

1.5x109/L，持續(xù)6個月以上；(2)除外反應(yīng)性嗜酸粒細胞增多；(3)有臟器損傷的表現(xiàn)慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL，非特指型，NOS)

克隆性嗜酸粒細胞增多、原始細胞增多、遺傳學(xué)異常伴嗜酸粒細胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1異常的髓系和淋系腫瘤

符合CEL的標(biāo)準(zhǔn)，存在上述基因表達

原發(fā)嗜酸粒細胞白血病(Eosinophilicleukemia，EoL)較少，同特發(fā)性嗜酸粒細胞增多癥不同，是一種明確的疾病，最早于1912年報道。

Hypereosinophilicsyndrome(HES)最早由Hardy和Anderson等于1968年報道，是一無明顯誘因的嗜酸粒細胞增多且易伴心臟、神經(jīng)系統(tǒng)損傷的綜合征。

流行病學(xué)

由于區(qū)別CEL和HES很困難，它們的真實發(fā)病率尚不清楚。

HES男性多于女性，M/F約為9：1；可見于各個年齡段，但發(fā)病高峰為40歲左右。CEL主要見于男性。

細胞遺傳學(xué)

CEL患者無單一的或特異的細胞遺傳學(xué)或分子遺傳學(xué)異常。既使在嗜酸粒細胞增多與髓系相關(guān)的染色體異常同時發(fā)生時，也很難確定嗜酸粒細胞為克隆進展的一部分。

+8、i(17q)等常見于髓系疾病的繼發(fā)性染色體改變支持CEL的診斷，而不是HES。

t(5;12)(q33;p13)異常常與嗜酸粒細胞增多有關(guān)，可能是一個特殊的類型(主要與PDGFR

基因有關(guān))。它常有伴嗜酸粒細胞增多的慢性粒單核細胞白血病的特征。

另一與CEL有關(guān)的細胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)是t(8;13)(p11;q12)和其它8p11移位，如t(8;9)(p11;q32-34)和t(6;8)(q27;p11)。8p11綜合征的白血病發(fā)生機制與FGFR1基因有關(guān)，在不同的移位中可以和不同的伴同(partner)基因融合。

8p11綜合征起源于多能淋/髓干細胞的突變，盡管許多患者表現(xiàn)為嗜酸粒細胞白血病，該綜合征還可以包括AML、前T-ALL/淋巴瘤、前B-ALL。

WHO2008伴FGFR1重排的髓和淋系腫瘤

(8p11骨髓增殖綜合征)

診斷與鑒別診斷

2001年WHO提出了較為完善的CEL和HES診斷標(biāo)準(zhǔn)：

基本要求：

外周血嗜酸粒細胞持續(xù)

1.5

109/L(>6月)，骨髓中嗜酸粒細胞比例增高。同時，骨髓或外周血原始粒細胞小于20%。有器官受損的證據(jù)。

鑒別診斷應(yīng)注意：

1.

排除繼發(fā)于以下因素的反應(yīng)性嗜酸粒細胞增多：過敏、

寄生蟲病、感染性疾病、肺病(過敏性肺炎，Loeffler’s

等)、膠原性血管病。

2.

排除惡性疾病繼發(fā)的或反應(yīng)性嗜酸粒細胞增多：T細胞淋

巴瘤(包括mycosisfungoides，Sezary綜合征)，霍齊

金淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，肥大細胞增多癥。

3.

排除其他可累及嗜酸粒細胞的惡性疾?。篊ML(Ph染色體

或BCR/ABL融合基因陽性)，急性髓細胞白血病(AML)-包

括伴有inv(16)、t(16;16)(p13;q22)異常的AML，其他

CMPDs，MDS。4.排除伴異常表型和異常細胞因子產(chǎn)生的T細胞亞群。

5.以下情況可以診斷HES：無可以證明能引起嗜酸粒細胞

增多的疾病，無異常T細胞亞群，無克隆性髓系疾病的

證據(jù)。

CEL診斷：若鑒別條件1-4均滿足，同時具備以下任何一條即可以診斷CEL。

(1)髓細胞具有克隆性染色體異?；蚱渌椒梢宰C明其克隆性；

(2)外周血出現(xiàn)原始細胞(

2%)；

(3)骨髓原始細胞比例增高(5%

原始細胞

19%)應(yīng)注意的是：

CEL可具有HES的特點，二者的根本區(qū)別在于CEL的嗜酸性粒細胞是惡性增殖，為單克隆性增殖；而HES的嗜酸粒細胞無法證明其克隆性。

證實有克隆性染色體異常的成熟嗜酸粒細胞增生的患者即可診斷CEL。就診時無嗜酸粒細胞惡性增殖的證據(jù)，根據(jù)顯著的肝脾腫大、貧血和血小板減少等臨床癥狀亦可診斷為CEL。

許多病例無法證明嗜酸粒細胞的克隆性，若無原始細胞的增多應(yīng)診斷為HES。當(dāng)無肯定的病因，有器官浸潤和功能異常，外周血嗜酸粒細胞持續(xù)增多(

1.5

109/L，至少持續(xù)6個月)應(yīng)診斷HES。

2008年WHO分類中嗜酸粒細胞增多性疾病分為兩大類：

1.慢性嗜酸粒細胞白血病(不另做分類或非特指，NOS)

2.伴嗜酸性粒細胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1異常的髓系和淋系腫瘤

(高嗜酸粒細胞綜合征不再歸入此分類)1.慢性嗜酸粒細胞白血病(不另做分類或非特指)

診斷標(biāo)準(zhǔn)為：

①嗜酸粒細胞增多（嗜酸粒細胞絕對值持續(xù)≥1.5×109/L）；

②無Ph染色體或BCR-ABL融合基因或其他MPN(PV，ET，PMF)或MDS/MPN(CMML或aCML);

③無t(5;12)(q31-35;p13)或其他PDGFRβ重排；

④無FIP1L1-PDGFRα融合基因或其他PDGFRα重排⑤無FGFR1重排；

⑥外周血和骨髓原始細胞比例<20%且除外inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)等AML；

⑦有克隆性細胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)異?；蛲庵苎剂＜毎?gt;2%或骨髓原始粒細胞>5%而<20%。

如果患者有嗜酸粒細胞增多但不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)則其診斷可能為反應(yīng)性嗜酸粒細胞增多、特發(fā)性嗜酸粒細胞增多(無器官受損證據(jù))或特發(fā)性高嗜酸粒細胞綜合征(有器官受損證據(jù))。HES的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

(1)首先應(yīng)滿足外周血嗜酸粒細胞持續(xù)

1.5

109/L(>6月)

(2)骨髓中嗜酸粒細胞比例增高；同時，骨髓或外周血原始粒細胞小于20%

(3)有器官受損的證據(jù)。

(4)沒有發(fā)現(xiàn)可以證明能引起嗜酸粒細胞增多的疾病，無異常T細胞亞群，無克隆性髓系疾病的證據(jù)。

AmericanJournalofHematology80:148–157(2005)

2.伴嗜酸粒細胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1異常

的髓系和淋系腫瘤：包括三類疾病伴嗜酸粒細胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1異常的髓系和淋系腫瘤伴PDGFRA重排的髓系和淋系腫瘤伴PDGFRB重排的髓系腫瘤伴FGFR1重排的髓系和淋系腫瘤

(8p11骨髓增殖綜合征)

①“伴PDGFRα重排的髓系和淋系腫瘤”：

其中最常見的是“FIP1L1-PDGFRα相關(guān)的伴嗜酸粒細胞增多的骨髓增殖性腫瘤”。

診斷標(biāo)準(zhǔn)為：是一種伴顯著的嗜酸粒細胞增多的骨髓增殖性腫瘤和FIP1L1-PDGFRα融合基因陽性；

既往為：慢性嗜酸粒細胞白血病，骨髓增殖型的HES。

主要是因為染色體4q12的隱匿性缺失所致；少數(shù)情況下為t(1;4)(q44;q12)、t(4;10)(q12;p11)。②“伴PDGFRβ重排的髓系腫瘤”：

這些患者有位于5q31-33的PDGFRβ基因重排，通常是t(5;12)(q31-q33;p12)/ETV6-PDGFRβ融合基因(或其他PDGFRβ重排).

診斷標(biāo)準(zhǔn)：一種骨髓增殖性腫瘤，常伴顯著的嗜酸粒細胞增多，有時為中性粒細胞增多或單核細胞增多同時有t(5;12)(q31-q33;p12)或其變異易位，或有ETV6-PDGFRβ融合基因或其他PDGFRβ重排。

既往稱為：伴嗜酸粒細胞增多的慢性粒單核細胞白血病，t(5;12)③“伴FGFR1異常的髓系和淋系腫瘤”:

是一組異質(zhì)性疾病[“FGFR1重排相關(guān)的骨髓增殖性腫瘤或急性白血病”。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：一種伴顯著的嗜酸粒細胞增多，有時為中性粒細胞增多或單核細胞增多的骨髓增殖性腫瘤，或急性髓系白血病或T或B祖細胞淋巴細胞白血病/淋巴瘤(常伴外周血或骨髓嗜酸粒細胞增多)，同時有髓系細胞，原始淋巴細胞或二者中檢測到t(8;13)(p11;q12)或其變異易位導(dǎo)致的FGFR1重排。

既往為：8p11骨髓增殖綜合征，8p11干細胞綜合征，8p11干細胞白血病PDGFRMutations

血小板源性生長因子受體

(PDGFRA，定位于染色體4q12)和

(PDGFRB，定位于染色體5q31?q32)均為MPD相關(guān)的激活突變。兩種突變均表現(xiàn)為顯著的外周血嗜酸粒細胞增多，對Imatinib治療反應(yīng)十分敏感。FIP1L1-PDGFR-generearrangementisaclonalabnormalitygeneratedbyacrypticinterstitialdeletiononchromosome4q12(fusesthe5’portionofFIP1L1tothe3’portionofPDGFRA.)CellCycle6:5,550-566,2007animatinib?sensitiveactivatingmutationDiagnosticalgorithmforclonaloridiopathiceosinophiliaTefferiA.MayoClinProc.2010;85(2):158-164治療及預(yù)后1.糖皮質(zhì)激素和羥基脲是已證明有效的主要治療藥物：強的松60mg/d，用藥1周后改為60mg/隔日，維持三個月。2.強的松無效者對羥基脲可能依然有效，1-2g/d，使白細胞控制在5

109/L左右。3.部分病例對長春新堿、VP-16、IFN-

敏感，甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺的療效不確定。4.格列衛(wèi)：(按2008WHO分類，HES不再是適應(yīng)癥)

小劑量(100mg/d)對FIP1L1/PDGFRA+或PDGFRB基因突變患者有效(起效快，療效持久)。

大劑量(400mg/d)對無PDGFR突變的HES患者有效(可達部分或較短的CR)。S.Coutr′e,SemCancerBiol14(2004)23–31

格列衛(wèi)治療中可以出現(xiàn)T674I突變(類似于CML的T315I)，產(chǎn)生耐藥。其他酪氨酸激酶抑制劑，如PKC412、Sorafenib可能會有效。

以AML或T細胞淋巴瘤起病的患者，格列衛(wèi)治療可以取得長生存。HES和CEL總的5年生存率接近80%。

預(yù)后不良的指標(biāo)：

巨脾、外周血出現(xiàn)原始細胞或骨髓原始細胞比例增高、細胞遺傳學(xué)異常、其他髓系出現(xiàn)造血異常。

第四節(jié)真性紅細胞增多癥PV是一種轉(zhuǎn)化的多能干細胞克隆性擴增引起的疾病，X染色體滅活研究已證明其克隆性。Dameshek于1951年即已把PV歸入CMPDs系列。2001年WHO分類將其歸入CMPD系列，2008分類又命名為MPN疾病。臨床表現(xiàn)

疾病早期的主要癥狀和體征繼發(fā)于紅細胞增多所引起的多血質(zhì)和高粘滯血癥。

1.75%的病例出現(xiàn)輕度脾臟腫大(大多發(fā)生于疾病中晚期，并非由于髓外造血引起，而是由于脾臟紅細胞池的擴增所致)。

2.40%有肝臟腫大

3.15-50%的患者可出現(xiàn)搔癢

4.10%的患者出現(xiàn)蕁麻疹

5.5-10%的患者有痛風(fēng)表現(xiàn)6.10-20%的患者可有出血表現(xiàn)(原因之一是PV患者常出現(xiàn)獲得性的vWF和凝血因子V、XII異常)。

7.血栓形成：單純放血治療的患者在發(fā)病的最初2年內(nèi)15%有血栓發(fā)生的表現(xiàn)，確診后的7年內(nèi)有33%的患者發(fā)生血栓。

血栓發(fā)生與一些因素有關(guān)：年齡大，既往有血栓形成史，單純放血治療及放血頻率高；而與血小板計數(shù)和血小板功能無關(guān)。

疾病分期

紅細胞期：持續(xù)性紅細胞增多，需反復(fù)放血治療，可持續(xù)5-25年。2.衰竭期：可以出現(xiàn)貧血，但血小板增多和白細胞增高持續(xù)存在。脾臟增大，但很少有骨髓纖維化。3.骨髓纖維化期：10%的PV患者可出現(xiàn)骨髓纖維化。當(dāng)出現(xiàn)血細胞減少和進行性脾腫大時，其病程和CIMF相似。4.終末期：35-50%的PV患者死于血栓或出血并發(fā)癥，不到15%的患者死于骨髓纖維化。J.J.Michielsetal./PathologieBiologie55(2007)92–104Pre-polycythaemicstageWHO2008分期

診斷

PV研究協(xié)作組(PVSG)的建議，PV診斷標(biāo)準(zhǔn)分為兩類：

A.

a.紅細胞容量增加(Cr51標(biāo)記法)：男性

36ml/Kg,女性

32ml/Kg；

b.動脈血氧飽和度正常(

92%)；

c.脾臟腫大。B.

a.血小板增多(

400

109/L/

l)；

b.白細胞增多：WBC

12

109/L(排除感染因素)；

c.堿性磷酸酶增高(積分

100，感染發(fā)熱除外)；

d.VitB12或UBBC(未飽和B12結(jié)合力)升高：VitB12

900pg/ml；UBBC

2000pg/ml。

A類標(biāo)準(zhǔn)三條均存在；若無脾大，至少應(yīng)具備B類標(biāo)準(zhǔn)中的兩條即可診斷。

WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)(2001)

A1紅細胞容積增加(大于正常均值的25%)或Hb

18.5g/dl(男性)，

16.5g/dl(女性)。

A2無繼發(fā)性紅細胞增生的原因：無家族性紅細胞增

生，無促紅細胞生成素(EPO)增高(缺氧、高氧粘

附性血紅蛋白、截短的EPO受體、腫瘤細胞過度

產(chǎn)生EPO)。

A3脾臟腫大

A4骨髓細胞出現(xiàn)Ph染色體或BCR/ABL融合基因以外

的克隆性遺傳學(xué)異常

A5內(nèi)源性紅系集落的體外形成(EEC)

B1血小板增高

400

109/L

B2WBC

12

109/L

B3骨髓活檢示以紅系和巨核細胞顯著增殖為特點

的全髓增生

B4低血清EPO濃度

滿足A1+A2和A類其他任何1條，或滿足A1+A2和B類任何2條即可診斷PV。

WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)(2008)

主要標(biāo)準(zhǔn)：

A1紅細胞容積增加(大于正常均值的25%)或Hb

18.5g/dl(男性)，

16.5g/dl(女性)。

A2存在JAK2V617F突變或其它功能相似的突變

(如JAK2第12外顯子突變)次要標(biāo)準(zhǔn)：

B1骨髓活檢顯示，紅系、粒系、巨核系三系增生(全髓增殖)。

B2血清EPO水平低于正常參考值

B3內(nèi)源性紅系集落的體外形成(EEC)

滿足兩項主要標(biāo)準(zhǔn)和一項次要標(biāo)準(zhǔn)，或滿足第一項主要標(biāo)準(zhǔn)和兩項次要標(biāo)準(zhǔn)即可確診PV。鑒別診斷

1.與CMPDs的其他疾病鑒別

2.與繼發(fā)性紅細胞增多癥相鑒別。主要鑒別點之

一是PV的紅細胞增生是不依賴于紅細胞生成素

(EPO)的，血清EPO水平正?；驕p低；體外紅細

胞集落培養(yǎng)不需要加用EPO。TefferiA.Leukemia,2008,22:14-22JAK2等基因突變與MPN的發(fā)生密切相關(guān)JAK2是JAK激酶家族(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)中主要的酪氨酸激酶。是MPN理想的候選原癌基因。JAK2V617F突變是與MPN發(fā)生密切相關(guān)的重現(xiàn)性、有功能的突變。JAK2V617F突變主要發(fā)生于髓系腫瘤，但并不局限于某一疾病類型，真紅(PV)的發(fā)生率約95％、ET和PMF的發(fā)生率約50％。CML、AML、MDS的發(fā)生率不到5％。造血干細胞、非髓系細胞(B和T淋巴細胞)，甚至NK細胞均發(fā)現(xiàn)了JAK2V617F突變。不同的基因突變所導(dǎo)致的細胞增殖不盡一致：JAK2V617F突變主要表現(xiàn)為紅系增殖，MPLW515L突變主要與血小板增多(和骨髓網(wǎng)狀纖維增多)有關(guān)。JAK2V617F激活下游信號途徑，包括STAT途徑、細胞外信號調(diào)控激酶/分裂原激活的蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶(PI-3)/蛋白激酶B(AKT)途徑。JAK2突變和年齡的關(guān)系(2008EHA)年齡(y)PVETTotal40例數(shù)152338V617F7(46.6%)13(56%)20(52.6%)40-60例數(shù)234467V617F14(60.8%)28(63.6%)42(62.6%)60-75例數(shù)443983V617F30(68.2%)26(66.6%)56(67.4%)75例數(shù)331750V617F29(87.8%)15(82.3%)43(86%)

治療原則

1.降低紅細胞容量，控制紅系造血。

2.70歲以下的患者有以下情況時可用羥基脲控制全髓造血。

a.有血栓病史、有發(fā)生血栓并發(fā)癥的高危因素或需經(jīng)常

放血治療者(至少2月一次)。

b.脾腫大，有自覺癥狀者。

c.全身癥狀明顯(如頑固性搔癢、骨骼觸痛、體重下降)。

3.70歲以上患者用骨髓抑制性藥物或放射性磷控制全髓造血。

BarbuiT.Blood.2013;122(13):2176-

臨床治療

1.放血：紅細胞壓積維持在42-47%。

2.羥基脲15-30mg/Kg/d，該藥需連續(xù)應(yīng)用，可以減少早期嚴

重栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，改善生存。

3.放射性磷(P32)：2-5mCi，可每12周重復(fù)。P32治療可減少血

栓并發(fā)癥，但可能增加急性白血病、淋巴瘤、皮膚腫瘤和胃

腸道腫瘤的發(fā)生。

4.烷化劑：包括瘤可寧、馬利蘭和馬法蘭等。目前已不作為PV

常規(guī)用藥。

5.

-IFN:3-5MU(百萬單位)，3-5次/周，可以控制紅細胞容量

和血小板數(shù)。

6.Anagrelide(阿那格雷)：血小板功能抑制劑，可以減少血

小板計數(shù)，不抑制紅系和粒系造血。劑量：0.5-1.0mg，4

次/日。

7.雙溴丙基哌嗪：哌嗪類衍生物。0.1mg/Kg/天，用藥1.5-3

月有90%的患者可取得緩解。

8.格列衛(wèi)：血小板衍生因子(PDGF)與PV患者骨髓纖維化的發(fā)

生有關(guān)。開始劑量400mg/d，若持續(xù)血小板增高、脾大持續(xù)

存在或仍需放血治療劑量可加至800mg/d。

9.抗血小板藥物：如阿司匹林等，小劑量阿司匹林(100mg/d)

用于無禁忌癥的患者，可以明顯減少血栓發(fā)生率。JAK2抑制劑與MPNJAK2激酶的小分子抑制劑：根據(jù)是否主要靶向JAK2激酶(包括JAK2V617F)將這類藥物分為兩類

(1)I類—JAK2選擇性的；

(2)II類—非JAK2選擇性的，主要針對非MPN的適應(yīng)癥(在MPN患者同樣可產(chǎn)生脫靶的JAK2激酶抑制作用)。APardanani.Leukemia,2008,22,23–30PV的臨床-血液學(xué)反應(yīng)定義(ELN2009)

治療反應(yīng)分級定義

完全反應(yīng)(CR)(1)不放血的情況下HCT45%，和

(2)Plt400x109/L，和

(3)WBC10x109/L，和

(4)影像學(xué)檢查脾臟大小正常，和

(5)無疾病相關(guān)的癥狀

部分反應(yīng)(PR)不完全滿足CR標(biāo)準(zhǔn)，如不滿足不放

血情況下HCT45%或3條其他標(biāo)準(zhǔn)

無反應(yīng)(NR)不滿足PR標(biāo)準(zhǔn)的其他治療反應(yīng)Blood.2009;113:4829-4833

預(yù)后

PV的預(yù)后和診斷時的年齡(超過60歲預(yù)后不良)、白細胞計數(shù)(增高預(yù)后差)及治療密切相關(guān)。

未治療的PV患者半數(shù)在診斷后18個月內(nèi)死亡，主要死亡原因為栓塞。

放血或放血加化療藥物治療可使生存期延長到10年以上。約10%的患者在15年后發(fā)生轉(zhuǎn)變，50%的患者在20年后發(fā)生轉(zhuǎn)變，這些轉(zhuǎn)變與治療無關(guān)。

目前無充分的證據(jù)表明羥基脲或馬利蘭治療會導(dǎo)致PV或ET向白血病的轉(zhuǎn)變。

2005年FinazziG等報道1638例PV患者，中位隨訪8.4年，1.3%的患者轉(zhuǎn)AML。發(fā)生轉(zhuǎn)變的危險因素主要有年齡大、診斷時白細胞計數(shù)較高。TefferiA.Am.J.Hematol.2012,87:285-293第五節(jié)原發(fā)性血小板增多癥

原發(fā)性血小板增多癥(ET)以骨髓巨核細胞異常增生和周血血小板異常增多為特點。為一種克隆性多能干細胞疾病，主要見于中老年人。病理機制

體外培養(yǎng)ET患者的巨核細胞存在自主生長趨勢。ET患者TPO水平可正?；蛟龈?，而血小板的c-MPL蛋白和mRNA表達明顯減低或缺如。說明c-MPL內(nèi)在的轉(zhuǎn)錄缺陷可能是受體表達下降的原因，從而導(dǎo)致了TPO的無效清除。

臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

就診時2/3的患者無癥狀，1/3的病例可有脾臟腫大或縮小，肝臟一般不大；10-15%的患者可有搔癢。不同程度的血栓或出血是最常見的表現(xiàn)，血栓最常見于靜脈(尤其是脾靜脈)；出血最常見于皮膚和粘膜。

堿性磷酸酶(NAP)積分正常，積分增高常預(yù)示向PV轉(zhuǎn)變；NAP積分減低少見。血清維生素B12和UBBC水平常正常。

診斷與鑒別診斷

目前尚無能確診ET的檢查，診斷主要是排除性的。體外巨核細胞集落的自主性生長、細胞遺傳學(xué)或其他克隆性標(biāo)記異常、骨髓巨核細胞增多有助于診斷。

1．PVSG1997年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)

I血小板計數(shù)

600

109/L；

IIHCT

0.46，或紅細胞容量正常(男性36ml/Kg，女性

32ml/Kg)；

III骨髓鐵染色或血清轉(zhuǎn)鐵蛋白正?；蚱骄t細胞體積正常；

IVPh染色體或bcr/abl基因重排陰性；

V骨髓膠原纖維

A.無

B.占

1/3的活檢面積，且無明顯脾腫大

VI無骨髓增生異常綜合征的細胞遺傳學(xué)或形態(tài)學(xué)

證據(jù)；

VII無反應(yīng)性血小板增多的原因。

ET患者又分為高危組和低危組：

(1)符合以下幾點即考慮高危組：年齡超過60歲；血小板

1000

109/L；有血栓或出血史者。

(2)其他為低危組。2．2001年WHO制定的ET診斷標(biāo)準(zhǔn)

陽性標(biāo)準(zhǔn):

(1)血小板計數(shù)持續(xù)

600

109/L；

(2)骨髓活檢標(biāo)本顯示巨核細胞系增

生，同時伴有大的、成熟巨核細

胞數(shù)量的增加。排除標(biāo)準(zhǔn):

(1)無PV的證據(jù)：紅細胞容積正?；騂b

18.5g/dl(男性)，

16.5g/dl(女性)；骨髓鐵染色，血清鐵蛋白或MCV正常；若不能滿足上述條件，鐵實驗性治療不能使紅細胞容積或Hgb水平升至PV的范圍。

(2)無CML的證據(jù)：無Ph染色體和BCR/ABL融合基因。

(3)無慢性特發(fā)性骨髓纖維化的證據(jù)：無膠原纖維存在，網(wǎng)狀纖維很少或缺如。(4)無MDS的證據(jù)：無del(5q)、t(3;3)(q21;q26)、

inv(3)(q21q26)，無明顯的粒細胞增生異常，小巨核細胞罕見。

(5)無反應(yīng)性血小板增多的證據(jù)：無肯定的炎癥或感染，無肯定的腫瘤，非脾切除術(shù)后。

鑒別診斷:

ET應(yīng)與繼發(fā)性血小板增多鑒別，繼發(fā)性血小板增多常見原因：感染及炎癥性疾病、腫瘤、急性失血、各種溶血性貧血、化療或免疫性血小板減少恢復(fù)期、脾切除術(shù)后、缺鐵性貧血等。2008年WHO關(guān)于ET診斷標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)的血小板計數(shù)≥450x109/L(在診斷過程中持續(xù))。骨髓活檢顯示巨核系增殖伴巨大成熟的巨核細胞增多。無中性粒細胞明顯增殖或核左移，無紅系增殖。不符合WHO有關(guān)PV、PMF、CML、MDS或其它髓系腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。存在JAK2V617F或其他克隆標(biāo)記；如果缺乏JAK2V617F，則應(yīng)無反應(yīng)性血小板增多的原因。DiagnosisofessentialthrombocythemiarequiresmeetingallfourmajorcriteriaBarbuiT.Blood.2013;122(13):2176

治療

ET的治療應(yīng)根據(jù)危險度分組治療。

(一)低危組

低危組患者一般不會發(fā)生致死性的血栓并發(fā)癥，對于無全身癥狀者、年輕患者一般不用化療。阿司匹林抗凝治療可減少血管并發(fā)癥，無禁忌癥和/或副作用的情況下，急性期可用100-300mg/天，動脈血栓的預(yù)防劑量為75-100mg/天。

(二)高危組

1.

傳統(tǒng)的細胞毒藥物

(1)羥基脲：初始劑量15-20mg/Kg/天，血小板數(shù)控

制在400

109/L左右為最佳(中性粒細胞計數(shù)不

應(yīng)過度減低)。羥基脲的主要副作用是白血病轉(zhuǎn)

變的危險性增加(發(fā)生率可達3.5-10%)，多在治

療4-10年后出現(xiàn)。

(2)馬利蘭：常用劑量為2-4mg/天，根據(jù)血小板計

數(shù)調(diào)整劑量；血小板正常后改為間斷用藥。(3)雙溴丙基哌嗪：是哌嗪類衍生物，是治療

ET的另一有效藥物。常用劑量0.1mg/Kg/

天，用藥1.5-3月有90%的患者可達血液學(xué)

完全緩解,往往需維持治療。10年血栓發(fā)

生率約15%，和羥基脲相似；10年急性

白血病轉(zhuǎn)變的危險性為3%。2.其它藥物

(1)干擾素(IFN)：種具有抗增殖作用，無致突變作用

的藥物(孕產(chǎn)婦可以應(yīng)用)；還有拮抗血小板衍化

生長因子的作用。用藥劑量：3MU/天，連續(xù)用藥3

個月90%的患者血小板計數(shù)可降至600

109/L以下；

維持治療逐漸減量，停藥后病情易反復(fù)。

(2)Anagrelide(阿那格雷，Ag)：血小板聚集功能抑

制劑，不抑制紅系和粒系造血。劑量：2-2.5mg/

日，口服。60-93%的患者有效，中位起效時間3-4

周(有用藥24個月才起效的報道)。對羥基脲耐藥

者仍有68%的患者對阿那格雷有效。需連續(xù)用藥。200446thASHMRCPT1比較了羥基脲和Anagrelide(均與阿斯匹林聯(lián)合)治療ET的結(jié)果(共809例患者)。

Hu+AspAg+Asp

動脈血栓1737

靜脈血栓143

出血822MF轉(zhuǎn)變516MDS/AML轉(zhuǎn)變64OS無差異ET的轉(zhuǎn)歸ET患者預(yù)后較好，中位生存時間10-15年，5年無事件生存率超過80%。ET可以向CIMF轉(zhuǎn)變，5年發(fā)生率約2.7%，10年為8.3%，15年為15.3%。不到5%的患者有轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML或MDS的可能(主要與細胞毒藥物的應(yīng)用有關(guān))。PV的臨床-血液學(xué)反應(yīng)定義(ELN2009)

治療反應(yīng)分級定義

完全反應(yīng)(CR)(1)不放血的情況下HCT45%，和

(2)Plt400x109/L，和

(3)WBC10x109/L，和

(4)影像學(xué)檢查脾臟大小正常，和

(5)無疾病相關(guān)的癥狀

部分反應(yīng)(PR)不完全滿足CR標(biāo)準(zhǔn)，如不滿足不放

血情況下HCT45%或3條其他標(biāo)準(zhǔn)

無反應(yīng)(NR)不滿足PR標(biāo)準(zhǔn)的其他治療反應(yīng)BarosiG.Blood.2009;113:4829-4833ET患者的臨床-血液學(xué)治療反應(yīng)定義

反應(yīng)分級定義

完全反應(yīng)(CR)(1)血小板計數(shù)

400109/L，和

(2)無疾病相關(guān)癥狀，和

(3)影像學(xué)脾臟不大，和

(4)白細胞計數(shù)

10109/L

部分反應(yīng)(PR)不滿足CR標(biāo)準(zhǔn)；但血小板計

數(shù)600109/L或較治療前基礎(chǔ)

水平下降超過50%

無反應(yīng)(NR)不滿足PR的任何治療反應(yīng)Blood.2009;113:4829-4833

ET和PV治療后組織學(xué)反應(yīng)定義

ETPV

骨髓組織學(xué)緩解骨髓組織學(xué)緩解

無巨核細胞的形態(tài)異常增生程度正常(年齡調(diào)整)

和無網(wǎng)狀纖維ET和PV分子學(xué)治療反應(yīng)定義

完全反應(yīng)(CR)任何分子學(xué)異常均轉(zhuǎn)為陰性

部分反應(yīng)(PR)(1)較基線水平下降

50%(基線水平突變

位點50%的患者)或

(2)較基線水平下降25%(基線水平突變

位點50%的患者)

無反應(yīng)(NR)不滿足PR的任何治療反應(yīng)ET和PV的危險度分組低危組

(1)不伴血小板增多的低危組：年齡

60歲，無血栓史。

(2)伴血小板增多的低危組：年齡

60歲，血小板1000x109/L高危組：年齡

60歲和/或有血栓史。(對羥基脲耐藥或不耐受的高危組)。TefferiA.AmJHematol,2012,87:285ET和PV按危險度分組治療危險度分組ETPV妊娠期治療低危組小劑量-小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林阿司匹林+放血+放血(PV)高危組小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林

+羥基脲+放血+羥基脲+放血(PV)+IFN高危組小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林小劑量阿司匹林(羥基脲耐藥+IFN(65歲)+IFN+放血(65歲)+放血(PV)+IFN或不耐受)或馬利蘭(65歲)或馬利蘭(65歲)Thrombocythemiaandpolycythemiainpatientsyoungerthan20yearsatdiagnosis:clinicalandbiologicfeatures,treatment,andlong-termoutcomeGionaF.Blood.2012;119(10):2219-222764例<20的MPN(Ph-)患者，其中：

34例散發(fā)性的血小板增多癥(ST)

16例遺傳性血小板增多癥(HT)

11例散發(fā)的PV

3例遺傳性PV。

47.5%的ST患者檢出JAK2V617F突變，HT未發(fā)現(xiàn)JAK2突變。15/16例HT患者發(fā)現(xiàn)MPLS505A突變，ST患者未發(fā)現(xiàn)。

27%的SP患者發(fā)現(xiàn)JAK2V617F突變。

隨訪124個月(兒童患者應(yīng)用細胞毒藥物更多)，5%的患者發(fā)生血栓，無進展為白血病或骨髓纖維化的患者，血小板增多癥患者流產(chǎn)率為14%。第七節(jié)無法分類的慢性骨髓增殖性腫瘤CMPNs,U只適用于具有骨髓增殖性疾病的臨床、實驗室和形態(tài)學(xué)特征的病例，但這些病例不符合任一CMPNs種類的標(biāo)準(zhǔn)或兼有兩個/或兩個以上疾病的特征。

無Ph染色體或BCR/ABL融合基因重排。CMPNs,U可以分為以下兩組疾病的一種：

(1)PV、PMF或ET的初始階段，就診時疾病特征尚不典型；

(2)CMPNs的晚期階段：嚴重的纖維化、骨質(zhì)硬化或向更嚴重的情況轉(zhuǎn)變導(dǎo)致無法肯定疾病。

若患者處于CMPNs的早期而無法分類，應(yīng)繼續(xù)隨訪4-6月，以期得到足夠的資料明確診斷。資料不充分或骨髓取材不滿意時，不要倉促下CMPNs,U的診斷。

另外，需要注意的是許多其他血液病和非血液系統(tǒng)惡性腫瘤(如淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤等)可以侵犯骨髓，引起反應(yīng)性改變(包括纖維化和骨質(zhì)增生)。

CMPNs診斷時需做的實驗室檢查

形態(tài)學(xué)病理學(xué)遺傳學(xué)分子生物學(xué)

CML++++

CNL+++-

CEL/HES++++

PV+/??++

PMF++++-

ET++?-

CMPN/Un++?-Tefferi,A.etal.Nat.Rev.Clin.Oncol.2009,6:627–637MPN的基因突變突變?nèi)旧w定位突變頻率JAK2V617F9p24PV96%，ET55%，PMF65%JAK2(12外顯子)

9p24PV3%MPL1p34ET3%MPN相關(guān)的MPL

PMF10%，BP-MPN5%

突變(涉及外顯子10)TET24q24PV16%，ET5%，PMF17%BP-MPN17%ASXL120q