利格列汀片說(shuō)明書(shū)

核準(zhǔn)日期：利格列汀片說(shuō)明書(shū)請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱(chēng)】通用名稱(chēng)：利格列汀片商品名稱(chēng)：歐唐寧?/Trajenta?英文名稱(chēng)：LinagliptinTablets漢語(yǔ)拼音：LigelietingPian【成份】利格列汀?；瘜W(xué)名稱(chēng)：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C25H28N8O2分子量：472.54【性狀】本品為淺紅色圓形雙凸，斜邊薄膜衣片。一面凹刻BI公司標(biāo)志，另一面凹刻“D5”除去包衣后顯白色或類(lèi)白色?！具m應(yīng)癥】利格列汀與二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用，配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制?！疽?guī)格】5mg【用法用量】成人推薦劑量為5mg，每日1次。本品可在天天的任意時(shí)間服用，餐時(shí)或非餐時(shí)均可服用。特殊人群：腎功能不全患者腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量。肝功能不全患者肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量。漏服假如漏掉給藥，建議患者在下次服藥時(shí)不需服用雙倍劑量?！静涣挤从场颗R床實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)由于臨床實(shí)驗(yàn)的條件有很大的不同，因此在一種藥物的臨床實(shí)驗(yàn)中觀測(cè)到的不良反映率并不能直接與另一種藥物的臨床實(shí)驗(yàn)中的發(fā)生率相比，也許也并不能反映臨床實(shí)踐中觀測(cè)到的發(fā)生率。基于十四項(xiàng)安慰劑對(duì)照的研究、一項(xiàng)活性藥物對(duì)照研究和一項(xiàng)重度腎功能不全患者中進(jìn)行的研究評(píng)價(jià)了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。在連續(xù)時(shí)間為18周和24周的三項(xiàng)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)和五項(xiàng)連續(xù)時(shí)間不到18周的補(bǔ)充的安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，進(jìn)行了利格列汀5mg，天天一次，作為單藥治療的研究。在六項(xiàng)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中對(duì)利格列汀與其他降糖藥合用進(jìn)行了研究：兩項(xiàng)與二甲雙胍合用（治療連續(xù)時(shí)間為12周和24周）；一項(xiàng)與磺脲類(lèi)合用（治療連續(xù)時(shí)間為18周）；一項(xiàng)與二甲雙胍和磺脲類(lèi)合用（治療連續(xù)時(shí)間為24周）；一項(xiàng)與吡格列酮合用（治療連續(xù)時(shí)間為24周）；以及一項(xiàng)與胰島素合用（重要終點(diǎn)在24周）。在14項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)的合并數(shù)據(jù)集中，在接受利格列汀(n=3625)的患者中有≥2%的患者發(fā)生并且比在接受安慰劑的患者(n=2176)更常見(jiàn)的不良事件見(jiàn)表1。利格列汀的不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑的相似。表1在安慰劑對(duì)照的利格列汀單藥或聯(lián)合治療研究中，接受利格列汀治療的患者報(bào)告的發(fā)生率≥2%且高于安慰劑的不良反映不良反映患者人數(shù)（%）利格列汀5mgn=3625安慰劑n=2176鼻咽炎254（7.0）132（6.1）腹瀉119（3.3）65（3.0）咳嗽76（2.1）30（1.4）當(dāng)利格列汀與特定降糖藥合用時(shí)利格列汀5mg與安慰劑相比其他不良反映的發(fā)生率為：利格列汀與磺脲類(lèi)合用時(shí)的尿路感染（3.1%比0%）和高甘油三酯血癥(2.4%比0%)；利格列汀與吡格列酮合用同時(shí)的高脂血癥（2.7%比0.8%）和體重增長(zhǎng)(2.3%比0.80%)；利格列汀與基礎(chǔ)胰島素治療合用時(shí)的便秘（2.1%比1%）。在一項(xiàng)比較利格列汀與格列美脲的對(duì)照研究中，所有患者都同時(shí)接受了二甲雙胍，通過(guò)104周的治療后，接受利格列汀治療的患者(n=776)中，報(bào)告的發(fā)生率≥5%并且高于接受磺脲類(lèi)的患者(n=775)的不良事件有背痛（9.10比8.4%）、關(guān)節(jié)痛(8.1%比6.1%)、上呼吸道感染（8.0%比7.6%）、頭痛（6.4%比5.2%）、咳嗽（6.1%比4.9%）和四肢疼痛（5.3%比3.9%）。在接受利格列汀治療的臨床研究中報(bào)告的其他不良反映有高敏反映（例如蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反映）和肌痛。在臨床實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目中，在接受利格列汀治療的患者中，每暴露1萬(wàn)患者年有15.2例報(bào)告胰腺炎，相比接受對(duì)照治療（安慰劑和活性對(duì)照藥磺脲類(lèi)）的患者中每暴露1萬(wàn)患者年有3.7例報(bào)告。在利格列河最后一次給藥后，此外報(bào)告了3例胰腺炎。低血糖在安慰劑對(duì)照的研究中，接受利格列汀5mg治療的2994名患者中，有199人(6.6%)報(bào)告了低血糖，而在1546名安慰劑治療的患者中，有56名患者(3.6%)報(bào)告。利格列汀單藥治療，或與二甲雙胍或吡格列酮合用時(shí)，低血糖的發(fā)生率與安慰劑是相似的。當(dāng)利格列汀聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類(lèi)給藥時(shí)，792名患者中有181人(22.9%)報(bào)告了低血糖，而在263名接受安慰劑聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類(lèi)的患者中，有39人(14.8%)報(bào)告。總結(jié)的低血糖不良反映是基于所有報(bào)告的低血糖，不需要同時(shí)獲得血糖測(cè)量值，或者說(shuō)，也許有些患者的血糖值是正常的。因此不能擬定所有這些報(bào)告的事件反映的是真正的低血糖事件。在利格列汀與穩(wěn)定劑量的胰島素聯(lián)合治療最長(zhǎng)至52周的研究中(n=1261)，在研究者報(bào)告的低血糖事件方面（定義為所有有癥狀的或無(wú)癥狀的自測(cè)血糖≤70mg/dL的事件），利格列汀組(31.4%)和安慰劑組(32.9%)之間沒(méi)有顯著的差異。在同一時(shí)期內(nèi)，重度低血糖事件（定義為需要?jiǎng)e人幫助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施）在接受利格列汀治療的患著中有11名(1.7%)報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有7名(1.1%)報(bào)告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有3名(0.5%)報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有1名(0.20%)報(bào)告。腎功能不全患者中的使用在133名重度腎功能不全(經(jīng)評(píng)估的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)值<30mL/min）患者中比較了在原有的抗糖尿病治療基礎(chǔ)上增長(zhǎng)利格列汀或安慰劑治療52周。在研究最初12周時(shí)期內(nèi)，原抗糖尿病背景治療需保持穩(wěn)定，涉及胰島素、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)和吡格列酮。在研究剩余的時(shí)期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量。一般而言，涉及重度低血糖在內(nèi)的不良事件的發(fā)生率與其他利格列汀實(shí)驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生率相似。由于在最初12周背景降糖治療保持穩(wěn)定期間無(wú)癥狀的低血糖事件的發(fā)生率升高，導(dǎo)致觀測(cè)到低血糖的發(fā)生率較高（利格列汀63%，相比安慰劑為49%）。10名接受利格列汀治療的患者(15%)和11名接受安慰劑的患者(17%)報(bào)告至少一次經(jīng)證實(shí)的癥狀性低血糖發(fā)作（隨著手指針刺血糖檢測(cè)值≤54mg/dL）。在同一時(shí)期，重度低血糖事件（定義為需要?jiǎng)e人幫助(4采用碳水化合物、胰高血糖素或其他復(fù)蘇措施)在接受利格列汀治療的患者中有3名(4.4%)報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有3名(4.6%)報(bào)告。威脅生命或需要住院的事件在接受利格列汀治療的患者中有2名(2.9%)報(bào)告，在接受安慰劑的患者中有1名(1.5%)報(bào)告。通過(guò)平均eGFR和肌酐清除率測(cè)定的腎功能在52周治療期間與安慰劑組相比沒(méi)有改變。實(shí)驗(yàn)室檢查接受利格列汀5mg治療的患者中，實(shí)驗(yàn)室檢查的發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑治療的患者是相似的。在利格列汀組更為常見(jiàn)，并且發(fā)生率超過(guò)安慰劑組≥1%的實(shí)驗(yàn)室值變化，有尿酸升高（安慰劑組1.3%，利格列汀組2.7%）。在接受利格列汀治療的患者中，沒(méi)有觀測(cè)到生命體征出現(xiàn)臨床顯著性的變化?！窘伞拷糜趯?duì)利格列汀有過(guò)敏史，諸如蕁麻疹、血管性水腫或支氣管高敏反映的患者?！咀⒁馐马?xiàng)】一般信息本品不能用于治療1型糖尿病患者，也不能用于治療糖尿病性酮癥酸中毒。與已知會(huì)引起低血糖的藥物合用已知促胰島素分泌藥和胰島素會(huì)引起低血糖。在一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中，利格列汀與促胰島素分泌藥（例如，磺脲類(lèi)）合用引起的低血糖發(fā)生率，高于安慰劑。在重度腎功能不全患者中利格列汀與胰島素合用會(huì)引起較高的低血糖的發(fā)生率。因此，與利格列汀合用時(shí)，需要較低劑量的促胰島素分泌藥或胰島素，從而減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。大血管的結(jié)果尚無(wú)臨床研究建立利格列汀或其他降糖藥可以減少大血管風(fēng)險(xiǎn)的確切證據(jù)。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影未進(jìn)行過(guò)對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。但是，應(yīng)提醒患者發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在和磺脲類(lèi)聯(lián)合使用的情況下?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠期在大鼠和家兔中，進(jìn)行了生殖研究。但是，并沒(méi)有在妊娠婦女中進(jìn)行充足的、對(duì)照良好的研究。由于動(dòng)物的生殖研究并不是總能預(yù)測(cè)人類(lèi)的反映，因此除非確有需要外，本品不得在妊娠期間使用。利格列汀在子代器官形成期給予孕鼠，劑量達(dá)30mg/kg，給予孕家兔，劑量達(dá)150mg/kg，并無(wú)致畸性，根據(jù)AUC暴露水平，約為臨床劑量的49和1943倍。在大鼠和家兔中，引起母體毒性的利格列汀劑量，在大鼠中（臨床劑量的1000倍），引起骨骼骨化的發(fā)育延遲以及大鼠的胚胎丟失略有增長(zhǎng)；在家兔中（臨床劑量的1943倍），會(huì)引起胚胎吸取增長(zhǎng)以及內(nèi)臟和骨骼變化。利格列汀從妊娠第6天開(kāi)始，給予雌性大鼠直至哺乳第21天，在母體毒性劑量下（暴露水平＞臨床劑量1000倍），會(huì)引起雄性和雌性后代的體重減輕以及身體和行為發(fā)育遲緩。大鼠暴露水平達(dá)臨床劑量的49倍，在后代中未觀測(cè)到功能、行為或生殖毒性。利格列汀口服給藥，在雌性大鼠和家兔中，可以通過(guò)胚胎到達(dá)胎兒。哺乳期現(xiàn)有的動(dòng)物數(shù)據(jù)表白，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血漿比為4：1。尚不明確該藥物是否會(huì)分泌到人乳汁中。由于許多藥物都會(huì)在人乳汁中分泌，故當(dāng)哺乳的婦女接受利格列汀給藥是必須非常小心。【兒童用藥】尚未建立本品在兒童患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)?！纠夏暧盟帯坷夏昊颊邿o(wú)需調(diào)整劑量。在15項(xiàng)利格列汀的臨床實(shí)驗(yàn)中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg治療：1085名患者（27%）為65歲或以上，而131名患者為（3%）為75歲或以上。在這些患者中，有2566名參與了12項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究：591名（23%）為65歲或以上，82名（3%）為75歲或以上。在65歲及以上的患者和較年輕的患者之間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)總體安全性或有效性的差異。因此對(duì)老年人群并無(wú)劑量調(diào)整建議。雖然利格列汀的臨床研究中未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者之間的差異，但是不能排除某些老年個(gè)體會(huì)更為敏感的也許性。【藥物互相作用】藥代動(dòng)力學(xué)互相作用：藥物互相作用的體外評(píng)估利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中檔克制劑，但是對(duì)其他CYP同功酶并無(wú)克制，也不是CYP同功酶的誘導(dǎo)劑，涉及CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、和4A11。利格列汀是一種P-糖蛋白（P-gp）底物，在高濃度下，可以克制P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)。根據(jù)這些結(jié)果以及體內(nèi)藥物互相作用研究，，認(rèn)為利格列汀在治療濃度下不太也許與其他P-gp底物發(fā)生互相作用。藥物互相作用的體內(nèi)評(píng)估CYP3A4或P-gp的誘導(dǎo)劑（例如，利福平）會(huì)使利格列汀的暴露水平減少到亞治療水平，很也許會(huì)降至無(wú)效的濃度。對(duì)于需要使用這類(lèi)藥物的患者，強(qiáng)烈建議替換利格列汀。體內(nèi)研究表白，與CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT）發(fā)生藥物互相作用的傾向性較低。根據(jù)描述的藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果，沒(méi)有利格列汀的劑量調(diào)整建議。表2合并給藥對(duì)利格列汀系統(tǒng)暴露量的影響合并用藥合并用藥劑量*利格列汀劑量*幾何平均比（使用/不使用合并藥物的比例）無(wú)效應(yīng)=1.0AUC+Cmax利格列汀與以下藥物聯(lián)合使用時(shí)不需要調(diào)整劑量：二甲雙胍850mgTID10mgQD1.201.03格列本脲1.75mg#5mgQD1.021.01吡格列酮45mgQD10mgQD1.131.07利托那韋200mgBID5mg#2.012.96利格列汀與強(qiáng)CYP3A4或P-gp誘導(dǎo)劑（如利福平）合并使用時(shí)也許會(huì)減少利格列汀的療效。強(qiáng)烈建議使用其他替代藥物（參見(jiàn)藥物互相作用）利福平600mgQD5mgQD0.600.56*除非另有注明，多次給藥（穩(wěn)態(tài)）#單次給藥+對(duì)于單詞給藥，AUC=AUC(0~24小時(shí))；對(duì)于多次給藥AUC=AUC(TAU)QD=天天一次BID=天天兩次TID=天天三次表3利格列汀合并給藥的藥物系統(tǒng)暴露量的影響合并用藥合并用藥劑量*利格列汀劑量*幾何平均比（使用/不使用合并藥物的比例）無(wú)效應(yīng)=1.0AUC+Cmax以下合并藥物不需要調(diào)整劑量：二甲雙胍850mgTID10mgQD二甲雙胍1.010.89格列本脲1.75mg#5mgQD格列本脲0.860.86吡格列酮45mgQD10mgQD吡格列酮代謝產(chǎn)物M-III代謝產(chǎn)物M-IV0.940.981.040.860.961.05地高辛0.25mgQD5mgQD地高辛1.020.94辛伐他汀40mgQD10mgQD辛伐他汀辛伐他汀酸1.341.331.101.21華法令10mg#5mgQDR-華法令S-華法令I(lǐng)NRPT0.991.030.93**1.03**1.001.011.04**1.15**乙炔雌二醇和左炔諾孕酮乙炔雌二醇0.03mg和左炔諾孕酮0.150mgQD5mgQD乙炔雌二醇左炔諾孕酮1.011.091.081.13*除非另有注明，多次給藥（穩(wěn)態(tài)）#單次給藥+對(duì)于單次給藥，AUC=AUC(INF)；對(duì)于多次給藥AUC=AUC（TAU）**AUC=AUC(0-168)，對(duì)于藥效動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)Cmax=EmaxINR=國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化率PT=凝血酶原時(shí)間QD=天天一次TID=天天三次【藥物過(guò)量】假如發(fā)生利格列汀過(guò)量，即刻至醫(yī)院就診。還應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的臨床情況采用常用的支持措施（例如，清除腸胃道中未吸取的藥物，進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，以及支持性治療）。利格列汀不太也許可以通過(guò)血液透析或腹膜透析清除。在健康受試者中開(kāi)展的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，利格列汀單次給藥劑量達(dá)600mg(相稱(chēng)于推薦日劑量的120倍)，沒(méi)有與藥物劑量相關(guān)的臨床不良藥物反映。在人類(lèi)中沒(méi)有600mg以上劑量的使用經(jīng)驗(yàn)?！九R床實(shí)驗(yàn)】進(jìn)行了利格列汀單藥以及與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮和胰島素聯(lián)合治療的研究。在10項(xiàng)評(píng)價(jià)利格列汀控制血糖療效的雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床有效性研究中，總計(jì)有3648名2型糖尿病患者被隨機(jī)化，接受了至少12周的利格列汀暴露。在這些研究中，總的民族/種族分布約為白人69%，亞洲人29%，黑人2.5%，其中涉及西班牙裔/拉丁裔16%。52%的患者為男性?；颊叩目傮w平均年齡為57歲（范圍為20~91歲）。此外，在1551名二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，進(jìn)行了一項(xiàng)為期104周的活性藥物（格列美脲）對(duì)照的研究，以及在133名有重度慢性腎功能不全（eGFR＜30mL/min）的2型糖尿病患者中進(jìn)行了一項(xiàng)為期52周的安慰劑對(duì)照的研究。在2型糖尿病患者中，利格列汀治療能使糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG），以及餐后2小時(shí)血糖（PPG）較安慰劑產(chǎn)生臨床顯著性的改善。與二甲雙胍和一種磺脲類(lèi)進(jìn)行聯(lián)合治療（二甲雙胍和磺脲類(lèi)聯(lián)合治療基礎(chǔ)上加用利格列汀）總共有1058名2型糖尿病患者參與了一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)價(jià)利格列汀聯(lián)合一種磺脲類(lèi)和二甲雙胍的有效性。在這項(xiàng)研究者，患者最常用的磺脲類(lèi)藥物為：格列美脲（31%），格列本脲（31%）和格列齊特（26%）。接受磺脲類(lèi)和二甲雙胍治療的患者被隨機(jī)分組，接受利格列汀5mg或安慰劑添加治療，均為天天給藥一次。在研究期間未能達(dá)成特定血糖控制目的的患者將接受吡格列酮補(bǔ)救治療。測(cè)定的血糖終點(diǎn)涉及HbA1c和FPG.與安慰劑相比，利格列汀與一種磺脲類(lèi)和二甲雙胍合用，能使HbA1c和FPG產(chǎn)生記錄學(xué)顯著性的改善（表4）。在整個(gè)研究人群中（接受利格列汀合并磺脲類(lèi)和二甲雙胍的患者），HbA1c相對(duì)于安慰劑較基線(xiàn)平均減少0.6%，F(xiàn)PG減少為13mg/dL。接受利格列汀5mg治療的患者有5.4%、接受安慰劑治療的患者有13%需要補(bǔ)救治療。兩個(gè)組間體重相對(duì)于基線(xiàn)的變化沒(méi)有顯著差異。表4利格列汀與二甲雙胍和磺脲類(lèi)合用的安慰劑對(duì)照研究中的血糖參數(shù)*檢測(cè)參數(shù)利格列汀5mg+二甲雙胍+SU安慰劑+二甲雙胍+SUHbA1c（%）患者人數(shù)n=778n=262基線(xiàn)（平均值）8.28.1相對(duì)于基線(xiàn)的變化（校正均值***）-0.7-0.1與安慰劑的差異（校正均值）（95%CI）-0.6（-0.7，-0.5）--到達(dá)HbA1c＜7%的患者[n（%）]**217（29.2）20（8.1）FPG（mg/dL）患者人數(shù)n=739n=248基線(xiàn)（平均值）159163相對(duì)于基線(xiàn)的變化（校正均值***）-58與安慰劑的差異（校正均值）（95%CI）-13（-18，-7）--SU=磺脲類(lèi)*采用研究期間的最后觀測(cè)值的全分析人群**利格列汀5mg+二甲雙胍+SU，n=742；安慰劑+二甲雙胍+SU，n=247***HbA1c：ANCOVA模型包含治療作為分類(lèi)效應(yīng)，以及以基線(xiàn)HbA1c作為連續(xù)協(xié)變量。FPG：ANCOVA模型包含治療作為分類(lèi)效應(yīng)，以及以基線(xiàn)HbA1c和基線(xiàn)FPG作為連續(xù)協(xié)變量。腎功能不全總共有133名2型糖尿病患者參與了一項(xiàng)為期52周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)價(jià)利格列汀在同時(shí)患有2型糖尿病和重度慢性腎功能不全患者中的有效性和安全性。估計(jì)的[基于MDRD公式]GFR值<30mL/min的患者有資格參與研究。根據(jù)基線(xiàn)HbA1c值（≤8%或>8%）和背景抗糖尿病治療（胰島素或任何與胰島素的合并治療、磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)作為單藥治療和毗格列酮或任何其他非DPP-4克制劑的藥物）進(jìn)行分層隨機(jī)。在研究的最初12周，背景抗糖尿病治療保持穩(wěn)定，涉及胰島素、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)和毗格列酮。在研究剩下的時(shí)期，允許調(diào)整抗糖尿病背景治療的劑量。在實(shí)驗(yàn)的基線(xiàn)時(shí)，62.5%的患者接受胰島素單獨(dú)治療作為背景糖尿病治療，12.5%的患者接受磺脲類(lèi)單獨(dú)治療。治療12周后，根據(jù)使用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）的分析，利格列汀5mg與安慰劑相比有記錄學(xué)顯著的HbA1c的改善，與安慰劑相比經(jīng)校正的平均改變?yōu)?0.6%（95%置信區(qū)間為-0.9，-0.3。在最初12周之后，允許對(duì)抗糖尿病背景治療進(jìn)行調(diào)整，療效可維持52周，基于使用LOCF的分析，與安慰劑相比經(jīng)校正的HbA1c相對(duì)基線(xiàn)的平均改變?yōu)?0.7%（95%置信區(qū)間為-1.0，-0.4）?！舅幚矶纠怼克幚碜饔美窳型∈嵌幕拿?（DPP-4）克制劑，DPP-4可以降解腸促胰島素激素樣多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）。利格列汀可以升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴(lài)性的方式刺激胰島素釋放，減少循環(huán)中的胰高血糖素水平。這兩種腸促胰島素激素都參與了葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生理調(diào)節(jié)。一天中腸促胰島素分泌維持較低的基礎(chǔ)水平，進(jìn)餐后立即升高。在葡萄糖水平正?；蛏叩臈l件下，GLP-1和GIP能增長(zhǎng)胰腺β-細(xì)胞胰島素的生物合成和分泌。此外，GLP-1還能減少胰腺α細(xì)胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量減少。藥效學(xué)利格列汀能與DPP-4進(jìn)行可逆的結(jié)合，從而升高腸促胰島素激素濃度。利格列汀促進(jìn)胰島素的分泌作用呈葡萄糖依賴(lài)性，同時(shí)能減少胰高血糖素分泌，從而更好的調(diào)節(jié)體內(nèi)的葡萄糖平衡。在體外，利格列汀在接近治療暴露水平下，可以選擇性地與DPP-4結(jié)合，選擇性地克制DPP-4，但是并不克制DPP-8或DPP-9活性。心臟電生理在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、4-治療組交叉的研究中，36名健康受試者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg（推薦劑量的20倍），莫西沙星和安慰劑給藥。在推薦劑量5mg或100mg劑量，均未觀測(cè)到QTc的升高。在100mg劑量，利格列汀的峰血漿濃度水平大約是5mg劑量給藥后峰濃度的38倍。毒理研究遺傳毒性利格列汀Ames實(shí)驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性在大鼠生育力與初期胚胎發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)中，利格列汀劑量為10、30、240mg/kg（暴露量約為臨床劑量5mg/天的943倍），未見(jiàn)對(duì)初期胚胎發(fā)育、交配、生育力以及受孕的不良影響。致癌性大鼠2年致癌性實(shí)驗(yàn)中，利格列汀劑量為6、18和60mg/kg（高劑量暴露量約為臨床劑量的418倍），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增長(zhǎng)。小鼠2年致癌性實(shí)驗(yàn)中，利格列汀劑量為8、25、80mg/kg，雄性動(dòng)物與雌性動(dòng)物在劑量分別高達(dá)80mg/kg或25mg/kg時(shí)（暴露量分別約為臨床劑量的35、270倍）未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增長(zhǎng)，但雄性小鼠在劑量為80mg/kg（暴露量約為臨床劑量的215倍）時(shí)可見(jiàn)淋巴瘤發(fā)生率增長(zhǎng)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】在健康受試者和2項(xiàng)糖尿病患者中，研究了利格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。健康受試者單次口服5mg劑量后，血漿峰濃度大約在給藥后1.5小時(shí)（Tmax）發(fā)生；平均血漿曲線(xiàn)下面積（AUC）為139nmol·h/L，最大血漿濃度（Cmax）為8.9nmol/L。利格列汀的血漿濃度以至少二相的方式消除，終末半衰期較長(zhǎng)（>100小時(shí)），這與利格列汀與DPP-4進(jìn)行可飽和的結(jié)合有關(guān)。半衰期較長(zhǎng)并不會(huì)引起藥物的蓄積。通過(guò)5mg劑量利格列汀多次口服可以擬定，利格列汀蓄積的有效半衰期約為12個(gè)小時(shí)。每日給藥1次以后，5mg利格列汀在第3次給藥以后達(dá)成了穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在穩(wěn)態(tài)時(shí)達(dá)成的Cmax和AUC與第一次給藥相比，增長(zhǎng)了1.3倍。利格列汀AUC的受試者自身變異系數(shù)和受試者間變異系數(shù)都較?。ǚ謩e為12.6%和28.5%）。在1～10mg劑量范圍內(nèi)，利格列汀的血漿AUC以低于劑量比例的方式增長(zhǎng)。利格列汀在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)通常與2型糖尿病患者相似。吸取利格列汀的絕對(duì)生物運(yùn)用度約為30%。高脂餐能使Cmax減少15%，使AUC增長(zhǎng)4%；這一效應(yīng)并無(wú)臨床相關(guān)性。利格列汀可以在進(jìn)食或空腹條件下服用。分布健康受試者單次靜脈注射5mg利格列汀后穩(wěn)態(tài)的表觀分布容積均值約為1110升，這表白利格列汀在組織中有廣泛的分布。利格列汀的血漿蛋白結(jié)合率呈濃度依賴(lài)性，血漿蛋白結(jié)合率從1nmol/L時(shí)的99%左右降至≥30nmol/L時(shí)的75%～89%，這表白結(jié)合DPP-4的飽和度隨著利格列汀濃度的增長(zhǎng)而升高。在DPP-4完全飽和的高濃度時(shí)，仍有70%～80%的利格列汀與血漿蛋白結(jié)合，因此血漿中有30%～20%的利格列汀處在非結(jié)合狀態(tài)。具有腎或肝功能不全的患者血漿結(jié)合未受影響。代謝口服給藥后，大部分（約90%）的利格列汀以原型排泄，表白代謝是次要的消除途徑。吸取的利格列汀有一小部分代謝為無(wú)藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物，其穩(wěn)態(tài)暴露水平為格列汀的13.3%。排泄健康受試者口服[14C]利格列汀后，在4天給藥期間內(nèi)，大約有85%的放射性通過(guò)腸肝系統(tǒng)（80%）或尿液（5%）消除。穩(wěn)態(tài)時(shí)的腎清除約為70mL/min。特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)腎功能不全進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)價(jià)利格列汀5mg劑量在患有不同限度的慢性腎功能不全男性和女性患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。此項(xiàng)研究納入6名腎功能正常（肌酐清除率[CrCl]≥80mL/min）的健康受試者，6名輕度腎功能不全2型糖尿病患者（CrCl：50至<80mL/min），6名中度腎功能不全患者（30至<50mL/min），10名重度腎功能不全（<30mL/min）的2型糖尿病患者，以及11名腎功能正常的患者。通過(guò)測(cè)量24小時(shí)尿肌酐清除率測(cè)量肌酐清除率，或者根據(jù)Cockcroft-Gault公式用血清肌酐進(jìn)行估算。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，輕度腎功能不全患者的利格列汀暴露水平與健康受試者具有可比性。在中度腎功能不全患者中，穩(wěn)態(tài)時(shí)利格列汀的暴露量高于健康受試者（AUCz,ss增長(zhǎng)了71%,Cmax增長(zhǎng)46%）。暴露水平的增高并未隨著著蓄積半衰期、終末半衰期的延長(zhǎng)或蓄積系數(shù)的增長(zhǎng)。利格列汀的腎排泄低于給藥劑量的S%，不受腎功能減少的影響。重度腎功能不全的2型糖尿病患者，穩(wěn)態(tài)暴露水平比腎功能正常的2型糖尿病患者增加了大約40