調脂防治冠心病首要目標降低LDLC

關于調脂防治冠心病首要目標降低LDLC冠心病發(fā)病因素多因素所致的慢性進展性疾病多因素即為危險因素（riskfactors)冠心病危險因素包括兩大類：不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性別、年齡可控制性：吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖………第2頁,共55頁，星期六，2024年，5月危險因素分類依強度分類：主要（大）、次要（?。┮佬再|分類：因果性（致病性）易感性條件性促發(fā)性伴隨性第3頁,共55頁，星期六，2024年，5月因果性危險因素的確立相關性強：相對危險度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有劑量-效應關系時相順序確切生物學依據充分不同的研究中，結論一致真正源于人體試驗第4頁,共55頁，星期六，2024年，5月冠心病的危險因素諸多但目前只證實膽固醇升高符合上述6點。膽固醇升高是冠心病最重要的危險因素!第5頁,共55頁，星期六，2024年，5月膽固醇與動脈粥樣硬化學說1841年,Vogel證實動脈粥樣斑塊中存在膽固醇。1907年前蘇聯(lián)的病理學家首次提出:膽固醇與AS直接相關。1913年Antischkow和Chalatow首次證實:給兔喂膽固醇,可在短時間內產生AS。第6頁,共55頁，星期六，2024年，5月膽固醇膽固醇＝血漿中總膽固醇（TC）：各類血漿脂蛋白中所含的膽固醇之總和。

TC=LDL-C+HDL-C+VLDL-C第7頁,共55頁，星期六，2024年，5月血漿脂蛋白分類0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直徑(nm)VLDL510VLDL殘粒IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)sLDL第8頁,共55頁，星期六，2024年，5月TC與LDL-C間的關系某患者血脂：TC=5.6mmol/L;HDL-C1.2mmol/L;TG=2.2mmol/L;計算所得（LDL-C＝TC－HDL-C－TG／2.2）：LDL-C=3.4mmol/L。LDL-C約占TC的60%。TC與LDL-C平行一致，但LDL-C更為明確。第9頁,共55頁，星期六，2024年，5月LDL與動脈粥樣硬化LDL顆粒小，可透過內膜，進入動脈內皮下層。巨噬細胞攝入LDL，變成泡沫細胞，后者融合并破裂，釋放出大量膽固醇，構成粥樣斑塊核心（脂質池）。第10頁,共55頁，星期六，2024年，5月膽固醇與冠心病

一致性的、因-果相關性強、有量-效關系、時相性明確的臨床流行病學資料。第11頁,共55頁，星期六，2024年，5月GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關性:

流行病學研究10年冠心病死亡率

(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險因素干預試驗

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險性增加2%第12頁,共55頁，星期六，2024年，5月7個國家男性TC水平和總死亡率的關系05101520253035血清TCmmol/L(mg/dL)冠心病死亡率(%)北歐南歐，地中海地區(qū)美國塞爾維亞南歐，內陸地區(qū)日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)DataarefromtheSevenCountriesStudyof12,467menfromSouthernEuropeanCountries,theUSAandJapan.VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131–136.第13頁,共55頁，星期六，2024年，5月膽固醇水平升高伴隨死亡率增加DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith8–13years’followup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallines

thatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.冠心病死亡相對危險性平均TCmmol/L(mg/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186)

3.53(136)3.54–4.10(137–158)4.11–4.62(159–178)

4.63(179)基線TCmmol/L(mg/dL)第14頁,共55頁，星期六，2024年，5月膽固醇與冠心病源于真正的人體試驗：大規(guī)模臨床試驗第15頁,共55頁，星期六，2024年，5月早期一級預防試驗

(1960－1990)-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+

LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治療組和對照組的變化凈差(P

值指事件).TC*CHD事件*N=入選病例數(shù).WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:飲食/戒煙

N=1,232,P=0.02Upjohn:降膽寧

N=2,278,P￡0.02LRC-CPPT:消膽胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非羅齊

N=4,081,P<0.02第16頁,共55頁，星期六，2024年，5月早期二級預防試驗

（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入選人數(shù);ns=無顯著性差異.TC*CHD事件*CDP:煙酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+煙酸

N=555,P=nsPOSCH:

回腸部分切除術

N=838,P<0.001%+

*治療組和對照組的變化凈差(P

值指事件).第17頁,共55頁，星期六，2024年，5月北歐辛伐他汀生存研究(4S)Lancet,1994;344:1383

對象：4444例35-70歲心絞痛與心肌梗死者，TC5.5-8.0mmol/Ｌ治療：辛伐他汀20mg/d（63%）或

40mg/d(37%),要求使ＴＣ降至5.2-3.0mmol/L

隨訪：5.4年第18頁,共55頁，星期六，2024年，5月4S血脂變化結果治療組TC25%LDL-C35%TG10%HDL-C8%Lancet,1994;344:1383第19頁,共55頁，星期六，2024年，5月4S終點結果死亡原因及例數(shù)總結死亡原因對照組(n=2223)

辛伐他汀組(n=2221)危險性減低所有CHD死亡18911142%*所有心血管病死亡20713635%*癌癥3533自殺45創(chuàng)傷31其他77所有非心血管病死亡4946所有死亡25618230%**p<0.00001Lancet,1994;344:1383第20頁,共55頁，星期六，2024年，5月冠心病事件復發(fā)研究(CARE)對象：4159例ＴＣ＜6.2mmol/l

有心肌梗死史者（男3583，女576，平均年齡59±9歲）治療：普伐他汀40mg/天隨訪：５年第21頁,共55頁，星期六，2024年，5月CARE血脂變化結果治療組TC20%LDL-C28%TG14%HDL-C5%第22頁,共55頁，星期六，2024年，5月CARE終點結果致死性CHD事件與再發(fā)心肌梗死減少24%腦血管意外事件減少31%非心血管事件總體死亡率和發(fā)生率兩組間無顯著性差異第23頁,共55頁，星期六，2024年，5月普伐他汀對冠心病的長期干預(LIPID)對象：9014名有心肌梗死（64%）或不穩(wěn)

定心絞痛史（36%）者，31-75歲，平均TC5.8mmol/L，LDL-C3.9mmol/LHDL-C0.9mmol/L。治療：普伐他汀40mg/d隨訪：6.1年第24頁,共55頁，星期六，2024年，5月LIPID血脂變化結果治療組

ＴＣ18% LDL-C25% TG12%HDL-C6%第25頁,共55頁，星期六，2024年，5月LIPID終點結果治療組冠心病死亡相對危險下降24%，總死亡率的相對危險下降23%，并可顯著降低腦卒中的發(fā)生率。第26頁,共55頁，星期六，2024年，5月-20-265-33-22-31*-35-30-25-20-15-10-50510ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307.*P<0.0005.?

P=0.042.?

P=0.051.研究對象:6,595男性年齡范圍:45-64歲平均基線TC:272mg/dL平均基線LDL-C:192mg/dL觀察時間:5年干預: 普伐他?。?/p>

40mg/day?TCLDL-CHDL-C非致死性心肌梗死/冠心病死亡冠心病死亡所有原因死亡率WOSCOPS:

西蘇格蘭冠心病一級預防試驗?%+

第27頁,共55頁，星期六，2024年，5月22.615.9/13.27.92.8安慰劑組心肌梗死率/100/5年WOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622他汀類重要臨床試驗CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+膽固醇高冠心病+膽固醇不高無冠心病膽固醇高TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l無冠心病膽固醇不高第28頁,共55頁，星期六，2024年，5月在冠心病防治史上具有里程碑意義的５項大規(guī)模臨床試驗(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１應用他汀類降脂藥物。２追蹤觀察時間長。３治療后血漿TC和LDL-C降低明顯。４冠心病死亡率和致殘率顯著下降。５未見自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病死亡率上升。第29頁,共55頁，星期六，2024年，5月PI=安慰劑;Rx=治療組ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307.4SStudyGroup.Lancet.1995;345:1274-1275.SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009.DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.TonkinA.PresentedatAHAScientificSessions,1997.隨訪平均LDL-C濃度(mg/dL)他汀類臨床試驗中冠心病事件

與LDL-C相關性05101520253090110130150170190210冠心病事件率（％）CARE-RxLIPID-Rx4S-RxCARE-PILIPID-PI4S-PI二級預防一級預防WOSCOPS-PIWOSCOPS-RxAFCAPS/TexCAPS-RxAFCAPS/TexCAPS-PI第30頁,共55頁，星期六，2024年，5月%**??§*可信限未報告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C對冠心病事件

和總死亡率的影響非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率第31頁,共55頁，星期六，2024年，5月心臟保護研究（HPS）

入選條件由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危險性:

心肌梗死或其他冠心病非冠狀動脈的阻塞性疾病，或糖尿病或治療中的高血壓年齡介于40-80歲總膽固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)病人自己的醫(yī)生不認為他汀藥物或維生素是明確適用或禁忌于這些患者 第32頁,共55頁，星期六，2024年，5月辛伐他?。弘S訪期間的血管事件隨訪時間（年）無事件百分比012345675%80%85%90%95%100%辛伐他汀安慰劑危險性下降24%(p<0.0001)第33頁,共55頁，星期六，2024年，5月辛伐他汀治療對中風的作用*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手術，及中風AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.

中風類別所有中風

缺血性

出血性

未知任何主要血管事件*降低25%

p<0.0001降低24%

p<0.00010.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4危險性比值和95%可信區(qū)間

辛伐他汀

安慰劑

更好

更好第34頁,共55頁，星期六，2024年，5月解讀這是第一個前瞻性將中風作為終點觀察的降脂臨床試驗。對高危人群積極降脂治療可顯著降低中風的危險性。辛伐他汀對缺血性中風的預防作用明顯。對出血性中風辛伐他汀無作用，但肯定不會增加出血性中風的危險。第35頁,共55頁，星期六，2024年，5月LDL-C基線水平(mg/dL)*<100(n=3421)100<130(n=7068)130(n=10,047)21.0%16.4%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比%安慰劑(n=10,267)辛伐他汀

(n=10,269)HPS:不同LDL基線水平患者的

5年主要血管事件LDL-C<2.6mmol/L者辛伐他汀40mg亦有益處第36頁,共55頁，星期六，2024年，5月解讀基線血膽固醇不高的高危者，辛伐他汀治療同樣獲益：機制尚不清，但證據較為充分。臨床上使用他汀藥物，應特別注重個體的冠心病危險性高低。第37頁,共55頁，星期六，2024年，5月TheAngloScandinavianCardiacOutcomesTrial

盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點試驗（ASCOT）第38頁,共55頁，星期六，2024年，5月1,150事件;~5年高血壓:收縮壓>160

或 舒張壓>10040–79歲3+心血管疾病危險因子左心室肥厚,心電圖異常,2型糖尿病,外周血管疾病,一過性腦缺血,男性,>55歲,微蛋白尿,吸煙,TC/HDL>6,早發(fā)冠心病家族史TC(mmol/L)>6.5<6.5*安慰劑阿托伐他10mgN=~2,500N=~2,500N=~2,500N=~2,500N=~4,500N=~4,500研究設計前瞻性、隨機、開放、雙盲終點(PROBE):2×2析因設計19,342

病人氨氯地平-受體阻滯劑入選病人第39頁,共55頁，星期六，2024年，5月治療目標血壓無糖尿病者：<140/90mmHg糖尿病者：<130/80mmHg降脂治療沒有特定的目標第40頁,共55頁，星期六，2024年，5月血壓變化SBP(mmHg)DBP(mmHg)基線血壓 164/95治療后血壓138/80SeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58Close-outClose-out第41頁,共55頁，星期六，2024年，5月20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)總膽固醇(mmol/L)LDL-C(mmol/L)Years總膽固醇和LDL-C的降低1.3mmol/L1.0mmol/L1.2mmol/L1.0mmol/LSeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58Close-out第42頁,共55頁，星期六，2024年，5月總結和結論在CHD危險不太高的高血壓患者，阿托伐他汀顯著降低主要終點（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）和次要終點中的腦卒中、所有心血管事件和血管重建術，以及所有冠脈事件這些主要心血管事件的顯著降低在較短的隨訪時間（比計劃短近2年）就得到了，并早于其它的他汀試驗心血管事件的降低在預先設定的不同亞組患者沒有顯著差異第43頁,共55頁，星期六，2024年，5月CHD事件的降低與基線膽固醇水平無關，并且在不同膽固醇水平結果一致如果按計劃進行5年，估計CHD事件發(fā)生率會降低近50%在得到顯著心血管益處的同時，沒有增加非心血管疾病的危險性，包括致死性癌癥這些結果將影響今后的降脂指南，尤其是高血壓患者的降脂治療SeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58總結和結論（續(xù)）第44頁,共55頁，星期六，2024年，5月降低LDL-C可改善冠心病

患者的癥狀改善心肌缺血緩解心絞痛改善心功能治療AMI第45頁,共55頁，星期六，2024年，5月無他汀治療(n=14,071)AdaptedfromStenestrandU,WallentinL.JAMA.2001;285:430-436.死亡概率(%)**Adjustedfor43covariates注冊后天數(shù)4003002001000543215.0%3.7%瑞典注冊研究：早期應用他汀類藥治療改善AMI后生存率RR0.75(95%CI,0.63-0.89)P=.001他汀治療

(n=5,528)第46頁,共55頁，星期六，2024年，5月

急性期的他汀類治療穩(wěn)定斑塊,改善心肌缺血1

PravastatinandThrombolyticTherapy2LipidsinCoronaryArteryDisease3ReductionofCholesterolinIschaemiaandFunctionoftheEndothelium4FLuvastatinOnRIskDiminishingafterAcutemyocardialinfarction5 MyocardialIschaemiaReductionwithAggressiveCholesterolLowering研究 開始時間 他汀藥物 結果

PTT1 6h 普伐他汀

冠脈事件L-CAD2 6d 普伐他汀

改善的結果

平均狹窄程度

RECIFE3 10d 普伐他汀

迅速改善內皮功能 MIRACL5 24–96h 阿托伐他汀

心肌缺血事件第47頁,共55頁，星期六，2024年，5月MIRACL: