免疫治療在癌癥中的靶向策略

1/1免疫治療在癌癥中的靶向策略第一部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向T細(xì)胞抑制 2第二部分嵌合抗原受體T細(xì)胞靶向腫瘤抗原 4第三部分腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞靶向腫瘤微環(huán)境 7第四部分腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞靶向抑制性功能 9第五部分樹突狀細(xì)胞靶向增強(qiáng)抗原呈遞 12第六部分溶瘤病毒靶向誘導(dǎo)免疫原性死亡 14第七部分腫瘤疫苗靶向誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng) 16第八部分免疫細(xì)胞工程靶向增強(qiáng)免疫效應(yīng) 18

第一部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向T細(xì)胞抑制免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向T細(xì)胞抑制

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種靶向免疫檢查點(diǎn)分子的藥物，這些分子可以抑制T細(xì)胞的激活和功能。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，它們負(fù)責(zé)識別和攻擊受感染或癌變的細(xì)胞。

免疫檢查點(diǎn)分子的作用

免疫檢查點(diǎn)分子是免疫細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白質(zhì)，它們通過與配體相互作用來抑制T細(xì)胞的激活。常見??的免疫檢查點(diǎn)分子包括：

*PD-1（程序性死亡受體1）

*CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4）

*TIM-3（T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白3）

在正常情況下，免疫檢查點(diǎn)分子有助于防止免疫系統(tǒng)過度激活并攻擊自身組織（自身免疫）。然而，在癌癥中，癌細(xì)胞可以利用免疫檢查點(diǎn)分子來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的機(jī)制

免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷免疫檢查點(diǎn)分子的相互作用來發(fā)揮作用，從而解除對T細(xì)胞的抑制。這使得T細(xì)胞能夠重新激活并攻擊癌細(xì)胞。

靶向PD-1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

*納武利尤單抗（Opdivo）

*帕博利珠單抗（Keytruda）

*塞姆菲利珠單抗（Libtayo）

靶向PD-1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已獲準(zhǔn)用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌和尿路上皮癌。

靶向CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

*伊匹木單抗（Yervoy）

伊匹木單抗是靶向CTLA-4的單克隆抗體，已獲準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。

臨床療效

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療多種癌癥中顯示出顯著的臨床療效：

*提高客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）

*延長總生存期（OS）

*誘導(dǎo)持久的緩解

耐藥性

雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑在癌癥治療中取得了重大進(jìn)展，但耐藥性仍然是一個(gè)主要挑戰(zhàn)。癌細(xì)胞可以通過多種機(jī)制獲得耐藥性，包括：

*喪失PD-L1表達(dá)

*T細(xì)胞耗竭

*免疫supprimression

正在積極研究克服耐藥性的策略，包括：

*聯(lián)合療法，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他免疫療法或靶向治療相結(jié)合

*劑量優(yōu)化，調(diào)整免疫檢查點(diǎn)抑制劑的劑量和給藥方案

*新靶點(diǎn)，探索新的免疫檢查點(diǎn)分子作為治療靶點(diǎn)

結(jié)論

免疫檢查點(diǎn)抑制劑代表了癌癥治療的重大進(jìn)步，它們通過解除對T細(xì)胞的抑制，幫助免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。然而，耐藥性仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步的研究來改善療效和克服耐藥性?？傮w而言，免疫檢查點(diǎn)抑制劑為癌癥患者提供了新的治療選擇，并有望進(jìn)一步提高癌癥的預(yù)后。第二部分嵌合抗原受體T細(xì)胞靶向腫瘤抗原關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)嵌合抗原受體T細(xì)胞靶向腫瘤抗原

1.嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞的構(gòu)造和作用原理：CART細(xì)胞是通過將編碼特定單鏈抗體的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)到T細(xì)胞中而產(chǎn)生的。該抗體具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：一個(gè)靶向特定腫瘤抗原的可變結(jié)構(gòu)域，以及一個(gè)與T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相連的恒定結(jié)構(gòu)域。當(dāng)CART細(xì)胞與表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞接觸時(shí)，可變結(jié)構(gòu)域與抗原結(jié)合，觸發(fā)T細(xì)胞激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的溶解。

2.CART細(xì)胞靶向腫瘤抗原的優(yōu)勢：CART細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，因?yàn)樗鼈兡軌蛱禺愋园邢蚝拖麥缒[瘤細(xì)胞，而不會(huì)對正常細(xì)胞造成顯著損害。此外，CART細(xì)胞具有自我更新和擴(kuò)增的能力，從而可以持久存在于體內(nèi)。

3.CART細(xì)胞靶向腫瘤抗原的挑戰(zhàn)：CART細(xì)胞療法在臨床應(yīng)用中面臨一些挑戰(zhàn)，包括：腫瘤抗原異質(zhì)性、抗原丟失、免疫抑制性微環(huán)境和細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)等毒性反應(yīng)。研究正在進(jìn)行中，以克服這些挑戰(zhàn)并提高CART細(xì)胞療法的有效性和安全性。

CD19靶向CART細(xì)胞療法

1.CD19作為CART細(xì)胞靶向的理想抗原：CD19是B細(xì)胞分化抗原，在絕大多數(shù)B細(xì)胞惡性腫瘤中表達(dá)。它具有穩(wěn)定的表達(dá)水平，使其成為CART細(xì)胞靶向的理想抗原。

2.CD19靶向CART細(xì)胞療法的臨床成功：CD19靶向CART細(xì)胞療法在治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤方面取得了顯著成功。在臨床試驗(yàn)中，CART細(xì)胞療法顯示出高緩解率和持久的緩解時(shí)間。

3.CD19靶向CART細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)：盡管取得成功，但CD19靶向CART細(xì)胞療法也面臨一些挑戰(zhàn)，例如：腫瘤細(xì)胞脫靶效應(yīng)、抗原丟失和免疫抑制性微環(huán)境。研究正在進(jìn)行中，以解決這些挑戰(zhàn)并提高治療效果。

其他腫瘤抗原靶向CART細(xì)胞

1.探索其他腫瘤抗原靶向：除了CD19，研究人員正在探索其他腫瘤抗原靶向CART細(xì)胞療法，包括靶向?qū)嶓w瘤抗原的CART細(xì)胞。

2.實(shí)體瘤CART細(xì)胞療法的挑戰(zhàn)：實(shí)體瘤CART細(xì)胞療法的開發(fā)面臨比B細(xì)胞惡性腫瘤更復(fù)雜的挑戰(zhàn)，包括：腫瘤異質(zhì)性、抗原表達(dá)水平低和免疫抑制性微環(huán)境。

3.實(shí)體瘤CART細(xì)胞療法的前景：盡管存在挑戰(zhàn)，但實(shí)體瘤CART細(xì)胞療法的前景仍然充滿希望。正在進(jìn)行研究以克服這些挑戰(zhàn)并開發(fā)有效的實(shí)體瘤治療方法。嵌合抗原受體T細(xì)胞靶向腫瘤抗原

嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞免疫治療是一種有前景的癌癥治療方法，涉及改造患者自身的T細(xì)胞，使其能夠特異性靶向并殺傷癌細(xì)胞。通過工程改造，CART細(xì)胞被賦予識別和結(jié)合特定腫瘤抗原的能力。

CART細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能

CART細(xì)胞由T細(xì)胞表面表達(dá)的CAR組成。CAR是一種人工受體，由三個(gè)主要結(jié)構(gòu)域組成：

*抗體識別域：識別并結(jié)合特定腫瘤抗原的抗體片段。

*鉸鏈和跨膜域：將抗體片段連接到T細(xì)胞表面。

*胞內(nèi)信號域：包含T細(xì)胞活化所需的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基序。

當(dāng)CART細(xì)胞與表達(dá)腫瘤抗原的靶細(xì)胞接觸時(shí)，抗體識別域與抗原結(jié)合，觸發(fā)CAR的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域傳遞激活信號。這激活T細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生、增殖和靶細(xì)胞溶解。

靶向腫瘤抗原

靶向腫瘤抗原是CART細(xì)胞免疫治療的關(guān)鍵方面。理想的腫瘤抗原具有以下特征：

*高表達(dá)于癌細(xì)胞：這樣CART細(xì)胞可以特異性靶向癌細(xì)胞。

*低或不表達(dá)于正常細(xì)胞：以最小化脫靶效應(yīng)。

*異質(zhì)性低：以避免抗原丟失或下調(diào)導(dǎo)致耐藥。

一些常用的腫瘤抗原包括：

*B細(xì)胞淋巴瘤2（BCL2）：非霍奇金淋巴瘤（NHL）

*CD19：B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）

*CD20：B細(xì)胞淋巴瘤

*間變性淋巴瘤激酶（ALK）：ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

臨床應(yīng)用

CART細(xì)胞免疫治療已顯示出對治療多種癌癥類型的療效，包括：

*B細(xì)胞惡性腫瘤：B-ALL、NHL

*實(shí)體瘤：NSCLC、黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

在臨床試驗(yàn)中，CART細(xì)胞治療導(dǎo)致了令人印象深刻的緩解率和長期生存。然而，也觀察到一些毒性，例如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。

優(yōu)化CART細(xì)胞治療

正在進(jìn)行研究以優(yōu)化CART細(xì)胞治療，包括：

*改善CAR設(shè)計(jì)：開發(fā)更有效的CAR，具有更高的親和力、特異性和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力。

*提高T細(xì)胞持久性：增加CART細(xì)胞在體內(nèi)存活和功能的時(shí)間。

*管理毒性：制定策略來最小化CRS和ICANS等毒性。

*克服耐藥性：探索方法來防止或克服抗原丟失和CART細(xì)胞耗竭等耐藥機(jī)制。

結(jié)論

嵌合抗原受體T細(xì)胞靶向腫瘤抗原是免疫治療癌癥最有前途的策略之一。通過識別和結(jié)合特定抗原，CART細(xì)胞可以特異性靶向并殺傷癌細(xì)胞，從而導(dǎo)致一些患者的持久緩解。正在進(jìn)行的研究旨在優(yōu)化CART細(xì)胞治療，提高其療效，同時(shí)最大限度地降低毒性。第三部分腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞靶向腫瘤微環(huán)境腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞靶向腫瘤微環(huán)境

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）是存在于腫瘤微環(huán)境（TME）中的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞群，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和髓樣細(xì)胞。TILs在癌癥的發(fā)生、進(jìn)展和治療反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

TILs的類型和功能

*CD8+效應(yīng)T細(xì)胞：識別和殺傷表達(dá)腫瘤特異性抗原的腫瘤細(xì)胞。

*CD4+輔助T細(xì)胞：激活和調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

*調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）：抑制免疫應(yīng)答，促進(jìn)免疫耐受。

*B細(xì)胞：產(chǎn)生抗體，直接或間接靶向腫瘤細(xì)胞。

*NK細(xì)胞：通過釋放細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性顆粒，非特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞。

TILs在TME中的作用

TILs在TME中具有多種功能，包括：

*抗腫瘤免疫應(yīng)答：TILs能夠識別并殺傷腫瘤細(xì)胞，釋放促炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖和激活。

*免疫調(diào)節(jié)：Tregs抑制免疫應(yīng)答，促進(jìn)免疫耐受，防止過度免疫反應(yīng)。

*腫瘤血管生成：TILs釋放血管生成因子，促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤生長提供營養(yǎng)。

*腫瘤轉(zhuǎn)移：TILs可以促進(jìn)或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，具體取決于TILs的類型和激活狀態(tài)。

靶向TILs的治療策略

靶向TILs的治療策略旨在增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，抑制免疫耐受，并改善TME。這些策略包括：

*檢查點(diǎn)抑制劑：PD-1、PD-L1和CTLA-4等檢查點(diǎn)分子抑制T細(xì)胞功能。檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷這些分子，釋放T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

*養(yǎng)子免疫治療：將體外擴(kuò)增的腫瘤特異性T細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，以靶向和殺傷腫瘤細(xì)胞。

*CAR-T細(xì)胞療法：嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞是工程改造的T細(xì)胞，能夠識別和殺傷表達(dá)特定抗原的腫瘤細(xì)胞。

*腫瘤疫苗：激活免疫系統(tǒng)識別和攻擊腫瘤細(xì)胞的抗原。

*免疫調(diào)節(jié)劑：刺激或抑制特定免疫細(xì)胞群，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

TILs作為預(yù)后和治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物

TILs的豐度、類型和激活狀態(tài)與癌癥預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)。高水平的浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞與更好的預(yù)后相關(guān)，而高水平的Tregs與較差的預(yù)后相關(guān)。

此外，TILs可以作為治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。對檢查點(diǎn)抑制劑治療有反應(yīng)的腫瘤通常具有高水平的TILs，表明TILs可能參與這些療法的抗腫瘤活性。

結(jié)論

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞是TME中重要的細(xì)胞群，在癌癥的發(fā)生、進(jìn)展和治療反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。靶向TILs的治療策略有望增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，改善臨床預(yù)后。通過了解TILs的復(fù)雜性，我們可以開發(fā)出更有效和個(gè)性化的癌癥免疫治療方法。第四部分腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞靶向抑制性功能關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞靶向抑制性功能

1.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境中的重要免疫細(xì)胞，具有多種表型和功能，在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.TAMs經(jīng)常表現(xiàn)出抑制性表型，釋放免疫抑制因子，抑制T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的抗腫瘤功能。

3.靶向TAMs的抑制性功能是改善抗癌免疫反應(yīng)和提高治療效果的潛在策略。

TAMs靶向治療策略

1.抑制TAMs募集：通過靶向細(xì)胞因子和趨化因子，阻斷TAMs向腫瘤微環(huán)境的募集。

2.重新極化TAMs：利用靶向因子和藥物誘導(dǎo)TAMs極化為抗腫瘤的M1表型。

3.抑制TAMs免疫抑制功能：靶向免疫抑制因子和受體，阻斷TAMs介導(dǎo)的免疫抑制。

TAMs靶向治療的挑戰(zhàn)

1.TAMs表型異質(zhì)性：TAMs在不同腫瘤類型和進(jìn)展階段表現(xiàn)出不同的表型和功能，使靶向治療變得復(fù)雜。

2.治療窗口窄：TAMs抑制性功能與腫瘤促進(jìn)性功能之間存在微妙平衡，靶向過于全面可能會(huì)導(dǎo)致免疫過激反應(yīng)。

3.耐藥發(fā)展：TAMs可以通過適應(yīng)性機(jī)制對靶向治療產(chǎn)生耐藥性，限制了治療效果的持久性。

TAMs靶向治療的趨勢

1.基于生物標(biāo)志物的靶向治療：通過識別TAMs表型和功能的生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化靶向治療，提高療效和減少毒性。

2.TAMs抑制性功能的組合靶向：同時(shí)靶向多種抑制性機(jī)制，提高治療效率并克服耐藥性。

3.與其他免疫療法的聯(lián)合治療：結(jié)合TAMs靶向治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑或其他免疫療法，增強(qiáng)協(xié)同抗腫瘤作用。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞靶向抑制性功能

概述

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，在腫瘤進(jìn)展和免疫抑制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。TAMs通常具有促腫瘤表型，釋放促腫瘤因子，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，靶向TAMs的抑制性功能是免疫治療中一個(gè)有前景的策略。

TAMs的極化

TAMs可分為兩種主要類型：M1類和M2類。M1型TAMs具有促炎表型，釋放促炎因子，如白細(xì)胞介素（IL）-12和腫瘤壞死因子（TNF）-α。M2型TAMs具有抗炎表型，釋放抗炎因子，如IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β。在腫瘤微環(huán)境中，TAMs通常被極化為M2型，這有利于腫瘤生長和進(jìn)展。

TAMs抑制性功能的靶點(diǎn)

TAMs的抑制性功能涉及多個(gè)分子途徑，包括：

*信號傳導(dǎo)通路：PI3K/Akt、MEK/ERK和STAT3途徑在TAMs的極化和抑制性功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。抑制這些通路可以恢復(fù)TAMs的抗腫瘤活性。

*表面受體：CD47、CD206和PD-L1等表面受體在TAMs的免疫抑制活性中至關(guān)重要。阻斷這些受體可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*細(xì)胞因子：IL-10和TGF-β等細(xì)胞因子在TAMs的極化和抑制性功能中起著至關(guān)重要的作用。中和或抑制這些細(xì)胞因子可以減少TAMs的促腫瘤作用。

靶向TAMs抑制性功能的治療策略

多種治療策略已被開發(fā)來靶向TAMs的抑制性功能，包括：

*抗體療法：抗CD47、抗CD206和抗PD-L1抗體已被證明可以阻斷TAMs的抑制性信號并提高抗腫瘤活性。

*小分子抑制劑：PI3K、MEK和STAT3抑制劑已顯示出抑制TAMs極化和抗腫瘤活性的能力。

*細(xì)胞因子療法：IL-12和IFN-γ等細(xì)胞因子可以極化TAMs為M1型并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*疫苗療法：靶向TAMs相關(guān)抗原的疫苗可以誘導(dǎo)抗TAMs抗體反應(yīng)并抑制TAMs的抑制性功能。

臨床應(yīng)用

靶向TAMs抑制性功能的治療策略目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估。一些早期研究表明了promising的結(jié)果。例如，抗CD47抗體在實(shí)體瘤患者中顯示出抗腫瘤活性。此外，PI3K抑制劑在復(fù)發(fā)性/難治性淋巴瘤患者中顯示出改善療效。

結(jié)論

靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的抑制性功能是免疫治療中一個(gè)有前景的策略。通過阻斷TAMs的抑制性信號、重新極化為M1型或抑制促腫瘤因子，我們可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)并改善癌癥患者的預(yù)后。然而，進(jìn)一步的研究是必要的，以優(yōu)化這些策略并提高它們的臨床療效。第五部分樹突狀細(xì)胞靶向增強(qiáng)抗原呈遞樹突狀細(xì)胞靶向增強(qiáng)抗原呈遞

樹突狀細(xì)胞(DC)是免疫系統(tǒng)中強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞，在先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。通過靶向DC，我們可以增強(qiáng)抗原呈遞，從而改善癌癥免疫治療的療效。

DC功能和靶向策略

DC負(fù)責(zé)吞噬、處理和呈遞抗原，激活T細(xì)胞和B細(xì)胞。通過靶向DC，我們可以提高抗原攝取、加工和呈遞的效率，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

策略1：細(xì)胞因子和免疫刺激劑

細(xì)胞因子，如GM-CSF、IL-2和IL-12，可以激活和成熟DC，使其具有更好的抗原呈遞能力。免疫刺激劑，如多聚肌胞胞苷酸(poly-IC)和CpG核苷酸，可以激活Toll樣受體(TLR)，誘導(dǎo)DC成熟和抗原呈遞。

策略2：表面受體拮抗劑

PD-1和CTLA-4等表面受體可以抑制DC功能。使用拮抗劑阻斷這些受體可以釋放DC的抑制，從而提高抗原呈遞。

策略3：抗體介導(dǎo)的DC靶向

抗體可以靶向DC上的特定表面標(biāo)志物，例如CD40、CD80和CD86?？贵w偶聯(lián)物可以遞送免疫刺激劑或抗原，以激活和靶向DC。

策略4：納米技術(shù)

納米顆?？梢苑庋b免疫刺激劑或抗原，并通過靶向DC表面受體將其遞送到DC。納米技術(shù)可以提高抗原攝取和呈遞效率，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估了DC靶向策略在癌癥免疫治療中的作用。例如：

*一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明，GM-CSF和多聚肌胞胞苷酸的聯(lián)合治療在晚期黑色素瘤患者中改善了免疫反應(yīng)和生存期。

*一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)表明，靶向CD40的抗體與ipilimumab聯(lián)合治療在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中誘發(fā)了持久的抗腫瘤反應(yīng)。

*一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)表明，納米顆粒遞送的抗原可以激活DC并誘導(dǎo)黑色素瘤患者的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

結(jié)論

樹突狀細(xì)胞靶向增強(qiáng)抗原呈遞是癌癥免疫治療中一項(xiàng)有前途的策略。通過使用細(xì)胞因子、免疫刺激劑、表面受體拮抗劑、抗體和納米技術(shù)，我們可以提高DC功能，從而增強(qiáng)抗原呈遞，激活免疫反應(yīng)并改善癌癥的治療效果。持續(xù)的臨床研究正在探索DC靶向免疫治療的最佳方法，以進(jìn)一步提高癌癥患者的治療效果。第六部分溶瘤病毒靶向誘導(dǎo)免疫原性死亡溶瘤病毒靶向誘導(dǎo)免疫原性死亡

溶瘤病毒是一種對癌細(xì)胞具有選擇性殺傷作用的活病毒。相較于傳統(tǒng)化療藥物，溶瘤病毒通過多重機(jī)制誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，同時(shí)激活免疫反應(yīng)，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

溶瘤病毒的腫瘤選擇性殺傷

溶瘤病毒的腫瘤細(xì)胞選擇性歸因于其對癌細(xì)胞特異性受體或靶標(biāo)的識別，例如突變的oncoprotein或癌胚抗原。這種特異性結(jié)合激活病毒復(fù)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞裂解。溶瘤病毒對正常細(xì)胞的損傷最小，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈@些受體。

免疫原性死亡誘導(dǎo)

當(dāng)溶瘤病毒感染癌細(xì)胞時(shí)，它們引發(fā)一系列事件，導(dǎo)致免疫原性死亡。這包括：

*腫瘤相關(guān)抗原釋放：溶瘤病毒復(fù)制和癌細(xì)胞裂解釋放腫瘤相關(guān)抗原(TAA)，這些抗原可以被抗原呈遞細(xì)胞(APC)攝取和加工。

*APC激活：TAA與APC表面的主要組織相容性復(fù)合物(MHC)分子結(jié)合，促使APC成熟并激活。

*T細(xì)胞活化：激活的APC將TAA呈遞給T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞活化和增殖。

*細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷：活化的CTL識別并殺死表達(dá)TAA的癌細(xì)胞，通過釋放穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒性分子。

*自然殺傷(NK)細(xì)胞活化：溶瘤病毒感染可誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化，NK細(xì)胞通過釋放穿孔素和顆粒酶以及釋放促炎細(xì)胞因子來介導(dǎo)非MHC限制性腫瘤細(xì)胞殺傷。

協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)

溶瘤病毒誘導(dǎo)的免疫原性死亡與直接的腫瘤選擇性殺傷相結(jié)合，產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng)。被溶瘤病毒感染的癌細(xì)胞釋放的TAA激活免疫細(xì)胞，針對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)擴(kuò)大，導(dǎo)致更有效的腫瘤殺傷。

臨床應(yīng)用

溶瘤病毒已在多種癌癥類型的臨床試驗(yàn)中顯示出前景。例如：

*腺病毒5型(Ad5)：Ad5是最廣泛研究的溶瘤病毒，已在多種實(shí)體瘤中顯示出活性，包括肺癌、前列腺癌和黑色素瘤。

*皰疹病毒類型1(HSV-1)：HSV-1是一種多能溶瘤病毒，對廣泛的癌癥類型有效，包括腦癌和頭頸癌。

*痘苗病毒：痘苗病毒是一種大尺寸溶瘤病毒，已在黑色素瘤和肝癌中顯示出抗腫瘤活性。

結(jié)論

溶瘤病毒靶向誘導(dǎo)免疫原性死亡是一種有前途的癌癥治療策略。通過結(jié)合直接的腫瘤細(xì)胞殺傷和免疫激活，溶瘤病毒可以產(chǎn)生強(qiáng)大的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評估溶瘤病毒與其他治療方式的組合，有望改善癌癥患者的預(yù)后。第七部分腫瘤疫苗靶向誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【腫瘤疫苗靶向誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)】

1.腫瘤疫苗的設(shè)計(jì)旨在激活特異性免疫細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞(DC)和T細(xì)胞，靶向腫瘤細(xì)胞特異性抗原。

2.通過抗原遞呈和共刺激信號的傳遞，腫瘤疫苗誘導(dǎo)DC成熟，促進(jìn)T細(xì)胞活化和增殖。

3.腫瘤疫苗的有效性取決于抗原的選擇、遞送方式和免疫佐劑的使用，以優(yōu)化免疫反應(yīng)。

【免疫佐劑增強(qiáng)免疫反應(yīng)】

腫瘤疫苗靶向誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)

引言

腫瘤疫苗是一種免疫治療策略，旨在誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，以消除癌細(xì)胞并預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。腫瘤疫苗靶向癌癥特異性抗原，激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生針對腫瘤細(xì)胞的抗體和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。

腫瘤抗原靶向

腫瘤抗原是表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面或內(nèi)部的分子，與正常細(xì)胞不同，可被免疫系統(tǒng)識別。腫瘤疫苗靶向這些腫瘤抗原，誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，以區(qū)分腫瘤細(xì)胞和健康組織。

疫苗平臺(tái)

用于腫瘤疫苗的平臺(tái)包括：

*樹突狀細(xì)胞疫苗：利用樹突狀細(xì)胞（免疫系統(tǒng)抗原呈遞細(xì)胞）負(fù)載腫瘤抗原，刺激特異性T細(xì)胞應(yīng)答。

*重組蛋白疫苗：含有人工合成的腫瘤抗原，誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。

*核酸疫苗：利用編碼腫瘤抗原的DNA或RNA片段，通過轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。

*病毒載體疫苗：利用減毒或滅活的病毒作為載體，攜帶腫瘤抗原基因，在宿主體內(nèi)引發(fā)免疫反應(yīng)。

免疫應(yīng)答機(jī)制

腫瘤疫苗誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)通過以下機(jī)制：

*抗原呈遞：疫苗中的腫瘤抗原被呈遞給免疫細(xì)胞，特別是樹突狀細(xì)胞。

*T細(xì)胞激活：呈遞的抗原與T細(xì)胞受體結(jié)合，激活特異性T細(xì)胞，包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和輔助性T細(xì)胞（Th）。

*細(xì)胞殺傷：CTL對表達(dá)腫瘤抗原的癌細(xì)胞進(jìn)行直接殺傷。

*抗體介導(dǎo)免疫：Th細(xì)胞幫助B細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤抗體，中和癌細(xì)胞或介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）。

*免疫記憶：疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生記憶細(xì)胞，提供持續(xù)保護(hù)，防止腫瘤復(fù)發(fā)。

臨床應(yīng)用

腫瘤疫苗已在多種癌癥中進(jìn)行了臨床評估，包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和前列腺癌。一些疫苗已獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，并在臨床上用于治療特定類型癌癥。

結(jié)論

腫瘤疫苗靶向誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，是一種有前途的免疫治療方法，用于治療各種癌癥。通過靶向腫瘤抗原和利用不同的疫苗平臺(tái)，腫瘤疫苗可以激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，直接殺傷癌細(xì)胞并預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。隨著研究的不斷深入和新平臺(tái)的開發(fā)，腫瘤疫苗有望為癌癥患者帶來更好的治療效果。第八部分免疫細(xì)胞工程靶向增強(qiáng)免疫效應(yīng)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法

1.CART細(xì)胞療法是一種通過將嵌合抗原受體（CAR）基因?qū)隩細(xì)胞，使其獲得特異性識別和殺死癌細(xì)胞的能力。

2.CAR結(jié)構(gòu)包括單鏈抗體片段、轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)信號域，可賦予T細(xì)胞腫瘤特異性識別和激活功能。

3.CART細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤，如急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等，展現(xiàn)出顯著療效。

T細(xì)胞受體（TCR）改造

1.TCR改造旨在增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤抗原的識別能力。

2.TCR工程包括使用親和力更高的TCR，或設(shè)計(jì)多特異性TCR識別多種腫瘤抗原。

3.TCR改造T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中具有潛力，可克服腫瘤抗原異質(zhì)性，提高治療效果。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）擴(kuò)增和改造

1.TILs是存在于腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)T細(xì)胞，具有識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

2.TILs可通過體外擴(kuò)增和基因改造，增強(qiáng)其抗腫瘤活性和持效性。

3.TILs改造療法在黑色素瘤、肺癌等實(shí)體瘤中取得一定療效，成為癌癥免疫治療的重要策略。

自然殺傷（NK）細(xì)胞工程

1.NK細(xì)胞是一種先天免疫細(xì)胞，可識別和殺傷癌細(xì)胞，但其抗腫瘤活性有限。

2.NK細(xì)胞工程包括增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷功能，或使其特異性識別腫瘤抗原。

3.NK細(xì)胞工程療法在血液系統(tǒng)惡性和實(shí)體瘤中均展現(xiàn)出治療潛力，有望成為免疫細(xì)胞治療的新選擇。

髓系細(xì)胞改造

1.髓系細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞（DCs）和巨噬細(xì)胞，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。

2.髓系細(xì)胞工程可增強(qiáng)其抗原呈遞和激活T細(xì)胞的能力，或使其特異性識別腫瘤抗原。

3.髓系細(xì)胞改造療法有望改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

細(xì)胞因子工程

1.細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的關(guān)鍵分子，可促進(jìn)T細(xì)胞增殖、活化和功能。

2.細(xì)胞因子工程旨在優(yōu)化細(xì)胞因子的作用，或設(shè)計(jì)新型細(xì)胞因子增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

3.細(xì)胞因子工程療法有望提高免疫療法的療效和持效性，為癌癥免疫治療提供新的治療選擇。免疫細(xì)胞工程靶向增強(qiáng)免疫效應(yīng)

免疫細(xì)胞工程是指利用基因編輯、生物技術(shù)或化學(xué)合成等方法，對免疫細(xì)胞進(jìn)行改造和增強(qiáng)，以提高其識別、攻擊和清除癌細(xì)胞的能力。它為免疫治療領(lǐng)域提供了新的靶向策略，有望改善癌癥患者的預(yù)后。

嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞

CART細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞工程技術(shù)，它涉及將來自T細(xì)胞的T細(xì)胞受體與來自單克隆抗體的可變域相結(jié)合，產(chǎn)生嵌合受體。該受體識別癌細(xì)胞表面特定的抗原，激活T細(xì)胞并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的靶向細(xì)胞毒性。

CART細(xì)胞已在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤中顯示出顯著療效。例如，在復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者中，CART細(xì)胞治療可達(dá)到80-90%的完全緩解率。此外，CART細(xì)胞還顯示出對多種實(shí)體瘤的治療潛力，包括黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肺癌。

T細(xì)胞受體(TCR)T細(xì)胞

TCRT細(xì)胞工程是一種類似于CART細(xì)胞的方法，但它利用天然TCR識別癌細(xì)胞抗原。該方法涉及從患者或供體中分離TCR，將其克隆并導(dǎo)入T細(xì)胞中，以賦予T細(xì)胞識別特定抗原的能力。

TCRT細(xì)胞技術(shù)在治療實(shí)體瘤方面特別有前途，因?yàn)閷?shí)體瘤通常表達(dá)的抗原數(shù)量和異質(zhì)性較少。在黑色素瘤患者中，靶向糖脂抗原GD2的TCRT細(xì)胞治療已顯示出持久的緩解和改善的總生存期。

自然殺傷(NK)細(xì)胞工程

NK細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的一部分，可以識別并殺死受感染或異常細(xì)胞。NK細(xì)胞工程旨在增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性，使其能夠更有效地靶向癌細(xì)胞。

NK細(xì)胞工程的常用策略包括：

*表達(dá)嵌合受體：類似于CART細(xì)胞，可以將嵌合受體克隆到NK細(xì)胞中，以識別特定的癌細(xì)胞抗原。

*增強(qiáng)內(nèi)源性受體：利用基因編輯技術(shù)，可以增強(qiáng)NK細(xì)胞中內(nèi)源性受體的功能，從而提高其對癌細(xì)胞的識別和殺傷能力。

*細(xì)胞因子工程：通過基因修飾來提高NK細(xì)胞釋放細(xì)胞因子的能力，可以增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)抗癌免疫反應(yīng)。

NK細(xì)胞工程在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤中顯示出潛力。在急性髓系白血病(AML)患者中，表達(dá)CD19CAR的NK細(xì)胞治療已顯示出有希望的早期結(jié)果。此外，NK細(xì)胞工程已用于靶向?qū)嶓w瘤，例如乳腺癌和胰腺癌。

其他免疫細(xì)胞工程策略

除了CART細(xì)胞、TCRT細(xì)胞和NK細(xì)胞外，還有其他免疫細(xì)胞類型正在探索免疫細(xì)胞工程，包括：

*樹突狀細(xì)胞(DC)：DC是抗原呈遞細(xì)胞，可以激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)。DC工程涉及將抗原或免疫調(diào)節(jié)劑導(dǎo)入DC中，以增強(qiáng)其抗癌活性。

*巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞是吞噬細(xì)胞，可以吞噬和清除癌細(xì)胞。巨噬細(xì)胞工程可賦予巨噬細(xì)胞識別特定抗原或釋放免疫調(diào)節(jié)因子的能力。

*中性粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中數(shù)量最多的白細(xì)胞。中性粒細(xì)胞工程旨在增強(qiáng)其抗腫瘤活性，以靶向癌細(xì)胞并介導(dǎo)細(xì)胞毒性。

挑戰(zhàn)和展望

雖然免疫細(xì)胞工程靶向策略在癌癥治療中顯示出巨大的潛力，但仍存在一些挑戰(zhàn)需要克服，包括：

*毒副作用：免疫細(xì)胞工程療法可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，例如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)。

*持久性：免疫細(xì)胞工程療法的長期持久性是一個(gè)挑戰(zhàn)。需要進(jìn)一步的研究來提高輸注細(xì)胞的存活率和功能。

*成本：免疫細(xì)胞工程療法通常需要定制制造，成本較高。需要探索降低制造成本的方法，以使其更廣泛地可用。

盡管面臨這些挑戰(zhàn)，免疫細(xì)胞工程靶向策略仍然是癌癥治療中一個(gè)令人興奮的領(lǐng)域。通過持續(xù)的研究和改進(jìn)，這些策略有望為癌癥患者提供新的有效的治療選擇。關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)主題名稱：PD-1/PD-L1通路

關(guān)鍵要點(diǎn)：

1.程序性死亡受體1(PD-1)是一種免疫檢查點(diǎn)受體，在T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞上表達(dá)。

2.PD-1與配體PD-L1結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活和抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.PD-1/PD-L1抑制劑靶向該通路，阻斷PD-1和PD-L1的相互作用，從而增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性。

主題名稱：CTLA-4通路

關(guān)鍵要點(diǎn)：

1.細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)是一種免疫檢查點(diǎn)受體，在調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用。

2.CTLA-4與B7家族配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活和增殖。

3.CTLA-4抑制劑通過阻斷CTLA-4與配體的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞活性，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

主題名稱：LAG-3通路

關(guān)鍵要點(diǎn)：

1.淋巴細(xì)胞激活基因3(LAG-3)是一種免疫檢查點(diǎn)受體，在調(diào)節(jié)T細(xì)胞抑制和免疫耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.LAG-3與MHC-II分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

3.LAG-3抑制劑通過阻斷LAG-3與配體的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞活性，改善抗腫瘤免疫應(yīng)答。

主題名稱：TIGIT通路

關(guān)鍵要點(diǎn)：

1.受T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM域(TIGIT)的調(diào)控是PD-1家族中的另一成員，在免疫抑制中發(fā)揮作用。

2.TIGIT與CD155和CD112配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

3.TIGIT抑制劑通過阻斷TIGIT與配體的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞活性，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

主題名稱：IDO途徑

關(guān)鍵要點(diǎn)：

1.吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)是一種酶，催化色氨酸降解為色氨酸代謝物，包括犬尿氨酸（Kyn）。

2.IDO抑制劑靶向腫瘤細(xì)胞中的IDO，阻斷色氨酸降解，減少Kyn產(chǎn)生，從而增強(qiáng)T細(xì)胞活性。

3.IDO抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療顯示出協(xié)同抗腫瘤作用，有望改善癌癥治療效果。

主題名稱：組合策略

關(guān)鍵要點(diǎn)：

1.針對不同免疫檢查點(diǎn)受體的組合策略可以協(xié)同作用，增強(qiáng)T細(xì)胞活性，克服免疫抵抗。

2.例如，PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑的聯(lián)合治療已被證明具有顯著的抗腫瘤療效。

3.組合策略還包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療、放療或靶向治療的結(jié)合，以進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞靶向腫瘤微環(huán)境

這項(xiàng)策略旨在利用腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)來識別和殺傷癌細(xì)胞，從而改善癌癥患者的預(yù)后。

主題名稱：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的異質(zhì)性

*關(guān)鍵要點(diǎn)：

*TILs具有高度異質(zhì)性，包括效應(yīng)T細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞。

*不同類型的TILs在抗腫瘤免疫反應(yīng)中具有不同的作用，這取決于它們的激活狀態(tài)和功能。

*了解TILs的異質(zhì)性對于開發(fā)針對特定亞群的免疫治療策略至關(guān)重要。

主題名稱：TILs與腫瘤微環(huán)境的相互作用

*關(guān)鍵要點(diǎn)：

*TILs與腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)劑相互作用。

*這些相互作用可以抑制TILs的抗腫瘤功能，促進(jìn)腫瘤生長和進(jìn)展。

*通過靶向腫瘤微環(huán)境，免疫治療可以增強(qiáng)TILs的活性和持久性。

主題名稱：增強(qiáng)TILs功能

*關(guān)鍵要點(diǎn)：

*激活TILs的策略包括釋放檢查點(diǎn)抑制劑、刺激促炎因子和增強(qiáng)T細(xì)胞信號傳導(dǎo)。

*通過結(jié)合多種激活策略，可以增強(qiáng)TILs的抗腫瘤功能并提高免疫治療的療效。

*優(yōu)化TILs的功能對于實(shí)現(xiàn)持久的抗腫瘤反應(yīng)至關(guān)重要。

主題名稱：TILs靶向遞送

*關(guān)鍵要點(diǎn)：

*靶向遞送策略旨在將免疫治療劑特異性遞送至TILs。

*納米技術(shù)和抗體-藥物偶聯(lián)物已用于增強(qiáng)TILs的靶向。

*提高TILs靶向性和遞送效率可以增強(qiáng)免疫治療的效力。

主題名稱：TILs工程

*關(guān)鍵要點(diǎn)：

*TILs工程涉及改造TILs以增強(qiáng)其抗腫瘤功能。

*CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù)可用于修改TILs的靶向性和細(xì)胞溶解能力。

*工程化TILs具有提高免疫治療療效的巨大潛力。

主題名稱：TILs介導(dǎo)的免疫記憶

*關(guān)鍵