遺傳病和人類基因組計劃

關(guān)于遺傳病和人類基因組計劃遺傳病的特征和分類1、第一例遺傳病的發(fā)現(xiàn)

1902年英國醫(yī)生加洛特（A.Garrod）從家族病史，發(fā)現(xiàn)并研究了第一例遺傳病――尿黑酸癥，并發(fā)現(xiàn)該病在家族中的遺傳遵循孟德爾規(guī)律，是由單個隱性基因控制的。第2頁,共51頁，星期六，2024年，5月尤其難得的是，加洛特預(yù)測，尿黑酸病病人缺乏一種酶，而正常人有，加洛特把這種遺傳病癥狀稱為“先天性代謝差錯”。

后來的研究證明加洛特的預(yù)見是對的。第3頁,共51頁，星期六，2024年，5月加洛特的工作推動了對一系列遺傳病的發(fā)現(xiàn)當(dāng)時，對遺傳病的認(rèn)識是：由于某個基因的缺失、突變或異常，導(dǎo)致一定病癥的出現(xiàn)?？梢赃z傳給下一代子女。這類病的遺傳遵循孟德爾規(guī)律。第4頁,共51頁，星期六，2024年，5月2、遺傳病的類型和特征迄今已記錄的遺傳病有6000多種，找到了200多個與遺傳病有關(guān)的基因。根據(jù)基因的位置與病癥，把單基因遺傳病分為三類：第5頁,共51頁，星期六，2024年，5月類型基因在常染基因在常染基因在X－染

色體（隱性）色體（顯性）色體

只有在父母均父母一方有母/女常常是

特攜帶缺陷基因病癥，子女缺陷基因攜

情況下，子女出現(xiàn)病癥的帶者。

征才可能表現(xiàn)病概率為50％，病癥更多出

癥。現(xiàn)在兒子身上。

病苯丙酮尿癥亨廷頓氏病血友病

（PKU）

例纖維性囊泡化(CF)家族性高膽固紅綠色盲

醇血癥肌營養(yǎng)不良癥

鐮刀狀貧血癥

幾種單基因遺傳病第6頁,共51頁，星期六，2024年，5月苯病酮尿癥（PKU）亦是苯丙氨酸代謝紊亂病癥。但是疾病后果的嚴(yán)重程度遠(yuǎn)大于尿黑酸癥。因為腦發(fā)育受阻，嚴(yán)重腦力呆滯，智商0－50。第7頁,共51頁，星期六，2024年，5月白化病是苯丙氨酸代謝途徑中又一種“遺傳病”。也是常染色體隱性遺傳。第8頁,共51頁，星期六，2024年，5月鐮刀狀貧血癥由于紅血球不正常帶來嚴(yán)重后果。

問題在于血紅蛋白

-鏈一個谷氨酸殘基變成了纈氨酸殘基。圖1圖2圖3第9頁,共51頁，星期六，2024年，5月亨廷頓氏病是一種神經(jīng)癥狀疾病，患者出現(xiàn)不由自主動作，漸漸記憶喪失，行為失常，直至行動失控、致死。NancyWexler領(lǐng)導(dǎo)的研究組在委內(nèi)瑞拉西北一個小山村里進(jìn)行調(diào)查并作出富有成效的研究。第10頁,共51頁，星期六，2024年，5月最終找到缺陷基因位于4號染色體。此基因包含一段CAG重復(fù)序列，相當(dāng)于谷氨酸重復(fù)序列。正?；蚝?0－34個CAG拷貝，病人含40以上甚至100個拷貝。亨廷頓氏病是第一個被發(fā)現(xiàn)的顯性遺傳病。第11頁,共51頁，星期六，2024年，5月家族性高膽固醇血癥這種病的患者身體內(nèi)，編碼低密度脂蛋白(LDL)受體的基因突變。

LDL受體分布在細(xì)胞表面，功能是把血流中的LDL吸收到細(xì)胞中來。LDL受體蛋白失去功能，便形成高膽固醇血癥，進(jìn)一步造成動脈粥樣硬化。第12頁,共51頁，星期六，2024年，5月血友病患者表現(xiàn)為血凝過程受阻，常常在有傷口時，出血不止。血凝機(jī)制包括一系列蛋白水解酶活化過程的級聯(lián)反應(yīng)。涉及十個左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于Ⅹ－染色體上。血友病正是因為這兩個因子之一的基因發(fā)生突變，所以血友病是基因位于X－染色體的隱性基因遺傳病。第13頁,共51頁，星期六，2024年，5月血友病家族的一個著名的例子是英國維多利亞女王（1819－1901）家族。維多利亞女王身上的血友病缺陷基因—使凝血因子Ⅸ失活—通過皇族通婚，傳遞到普魯士皇室，西班牙王室和俄羅斯王室。

第14頁,共51頁，星期六，2024年，5月常染色體顯性常染色體隱性X-染色體隱性第15頁,共51頁，星期六，2024年，5月遺傳病對人類健康的影響到底有多大？（1）單基因遺傳病的患者在人群中比例不高。以上所說的遺傳病都屬于單基因遺傳病。即病因明確地在于一對基因的突變或缺陷。單基因遺傳病的發(fā)病率較低，幾百分之一至幾萬分之一。第16頁,共51頁，星期六，2024年，5月多基因遺傳?。?/p>

有的病受幾對基因控制，這類遺傳病發(fā)病與否，不但取決遺傳，也在很大程度上受環(huán)境影響。

相當(dāng)一部分常見病或多發(fā)病，如：糖尿病、高血壓、神經(jīng)分裂癥、支氣管哮喘等，都屬多基因遺傳病。

遺傳病還有兩個類型：第17頁,共51頁，星期六，2024年，5月染色體?。?/p>

由于染色體畸變，包括染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)改變所致的遺傳病，稱為染色體病。這種疾病已記錄有500多種，其中，性染色體異常占75％，常染色體異常占25％。如：先天愚型病是因為有三條21號染色體所致。

第18頁,共51頁，星期六，2024年，5月因為有環(huán)境因素的影響，包括：飲食、妊娠、創(chuàng)傷、情緒等，于是，遺傳的影響程度不一，被稱為“遺傳易感性”。第19頁,共51頁，星期六，2024年，5月隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對人類威脅很大或引起嬰兒死亡率甚高的許多傳染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代謝疾病，器質(zhì)性疾病和遺傳病對人類健康的影響相對的增長。第20頁,共51頁，星期六，2024年，5月加上，醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究的深入，使越來越多的代謝疾病和器質(zhì)性疾病中遺傳因素被揭示出來，歸入多基因遺傳病，所以遺傳病對人類健康的威脅益凸現(xiàn)出來。第21頁,共51頁，星期六，2024年，5月二、遺傳病的診斷和治療1、遺傳病的診斷有三個層次（1）檢查特征的異常代謝成份

如：鐮刀狀貧血病血紅蛋白

血友病凝血因子（2）調(diào)查家族病史，以查明遺傳病的遺傳特征第22頁,共51頁，星期六，2024年，5月3）檢查異?；蚴沁z傳病確證的關(guān)鍵步驟。

RFLP技術(shù)的應(yīng)用，使異常基因的檢查有可能從研究實驗室進(jìn)入醫(yī)院。第23頁,共51頁，星期六，2024年，5月2.限制性內(nèi)切酶圖譜多態(tài)性技術(shù)（RFLP）基因突變后，使限制性內(nèi)切酶切點改變，導(dǎo)致電泳條帶的改變。

在RFLP實際操作中，還是要使用放射性探針。第24頁,共51頁，星期六，2024年，5月3、遺傳病的治療遺傳病的治療分為三個層次：

（1）生理水平的治療——對癥治療如：苯丙酮尿癥——限制膳食中苯丙氨酸含量白化病——戴帽子和墨鏡

第25頁,共51頁，星期六，2024年，5月2）蛋白質(zhì)水平治療

向病人體內(nèi)補充缺失的蛋白質(zhì)。

如：血友病－－補充凝血因子Ⅷ。

有時，補充必要的酶也很起作用。纖維性囊泡化病（CF）是美國白色人種中較為常見的遺傳病。病兒從肺、胰腺等處分泌粘液，阻礙呼吸、消化等功能。5歲前可能因呼吸阻礙致死。3、遺傳病的治療第26頁,共51頁，星期六，2024年，5月（3）基因治療

遺傳病的根治應(yīng)該是基因治療，但是基因治療的難度很高。

1990年第一例基因治療臨床試驗使腺苷酸脫氨酶（ADA）基因進(jìn)入骨髓細(xì)胞，再送回病人體內(nèi)，治療嚴(yán)重綜合免疫缺失癥（SCID）獲得初步效果。3、遺傳病的治療第27頁,共51頁，星期六，2024年，5月嚴(yán)重綜合免疫缺失癥（SCID）患兒從出生時起就必須生活在隔離室中。第28頁,共51頁，星期六，2024年，5月實施基因治療的必要步驟如下：找到致病基因克隆得到大量與致病基因相應(yīng)的正常基因采取適當(dāng)方法把正?；蚍呕氐讲∪松眢w內(nèi)去進(jìn)入體內(nèi)的正?；驊?yīng)正常表達(dá)第29頁,共51頁，星期六，2024年，5月三、人類基因組計劃

1、人類基因組計劃的啟動

1986年諾貝爾獎獲得者R.Dulbecco提出人類基因組計劃——測出人類全套基因組的DNA堿基序列（1n:3X109bp）第30頁,共51頁，星期六，2024年，5月美國政府決定于1990年正式啟動HGP，預(yù)計用15年時間，投入30億美元，完成HGP。

由國立衛(wèi)生研究院和能源部共同組成“人類基因組研究所（NHGRI）”

逐漸地，HGP擴(kuò)展為多國協(xié)作計劃。參與者包括：歐共體、日本、加拿大、俄羅斯、巴西、印度和中國等國的科學(xué)家。第31頁,共51頁，星期六，2024年，5月2、人類基因組計劃的進(jìn)展?fàn)顩r

（1）截至1998年10月，完成1.8X108bp，占計劃的6％。

（2）完成一系列模式生物全基因組測定。

這些模式生物全基因組測定的完成有重大理論與現(xiàn)實意義。第32頁,共51頁，星期六，2024年，5月理論意義

酵母—第一次揭示真核生物全基因組。

已大致確定：5885個編碼蛋白基因

140個rRNA基因

40個SnRNA

275個tRNA基因

實踐意義病源微生物——病理機(jī)制藥物、疫苗第33頁,共51頁，星期六，2024年，5月（3）DNA測序技術(shù)飛速提高

1998.5.9J.C.Venter等宣布，組建商

業(yè)公司，投入3億美元，3年內(nèi)完成。接著又有若干家公司成立，總共投入資金約幾十億美元，形成“公”“私”并進(jìn)格局第34頁,共51頁，星期六，2024年，5月2000.6完成并公布人類基因組工作草圖。2001年2月16日，人類基因組計劃（HGP）完成

第35頁,共51頁，星期六，2024年，5月同時發(fā)表兩套報告

Science,Vol.291,No.5507

Nature,Vol.409,p.860

Celera等的論文

（Science,2001,291:1304-1351）

<作者274人，其中中國名字57人>

第36頁,共51頁，星期六，2024年，5月3、對人基因組計劃的質(zhì)疑

花這樣大力氣集中做一件事是否值得？是否沖擊了生命科學(xué)其他重要問題的

研究？第37頁,共51頁，星期六，2024年，5月4、人類基因組計劃的重大影響

（1）在HGP推動下，世界大公司投入生物技術(shù)意向劇增。

（2）推動新學(xué)科興起

生物信息學(xué)Bioinformatics

基因組學(xué)Genomics第38頁,共51頁，星期六，2024年，5月苯丙氨酸代謝途徑關(guān)系到三種遺傳病返回尿黑酸病苯丙酮尿癥白化病第39頁,共51頁，星期六，2024年，5月先天愚型病患者有獨特的面部特征先天愚型病患者有獨特的面部特征下圖第40頁,共51頁，星期六，2024年，5月返回嚴(yán)重綜合免疫缺失癥（SCID）患兒從出生時起就必須生活在隔離室中。第41