下肢深靜脈血栓的抗凝治療方法和選擇

下肢深靜脈血栓的抗凝治療方法和選擇深靜脈血栓形成(deepvenousthrombosis,DVT)是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾?。０l(fā)生于下肢。下肢深靜脈血栓脫落可引起肺動脈栓塞（pulmonaryembolism,

PE），DVT與PE統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism,

VTE），是同種疾病在不同階段的表現(xiàn)形式。DVT的主要不良后果是PE和血栓后綜合征（postthromboticsyndrome,PTS），它可以顯著影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡。下肢深靜脈血栓的分期急性期是指發(fā)病14天以內(nèi)亞急性期是指發(fā)病15-30天發(fā)病30天以后進入慢性期發(fā)病6個月以后進入后遺癥期下肢深靜脈血栓的臨床癥狀急性下肢DVT主要表現(xiàn)為患肢的突然腫脹、疼痛等，體檢患肢呈凹陷性水腫、軟組織張力增高、皮膚溫度增高，在小腿后側(cè)和/或大腿內(nèi)側(cè)、股三角區(qū)及患側(cè)髂窩有壓痛。發(fā)病1-2周后，患肢可出現(xiàn)淺靜脈顯露或擴張。血栓位于小腿肌肉靜脈叢時，Homans征和Neuhof征呈陽性。嚴重的下肢DVT，患者可出現(xiàn)股青腫．是下肢DVT中最嚴重的情況，由于髂股靜脈及其屬支血栓阻塞，靜脈回流嚴重受阻，組織張力極高，導(dǎo)致下肢動脈受壓和痙攣，肢體缺血。臨床表現(xiàn)為下肢極度腫脹、劇痛、皮膚發(fā)亮呈青紫色、皮溫低伴有水皰，足背動脈搏動消失，全身反應(yīng)強烈，體溫升高。如不及時處理，可發(fā)生休克和靜脈性壞疽。靜脈血栓一旦脫落，可隨血流漂移、堵塞肺動脈主干或分支，根據(jù)肺循環(huán)障礙的不同程度引起相應(yīng)PE的臨床表現(xiàn)。下肢深靜脈血栓的臨床癥狀慢性期可發(fā)展為PTS，一般是指急性下肢DVT6個月后，出現(xiàn)慢性下肢靜脈功能不全的臨床表現(xiàn)，包括患肢的沉重、脹痛、靜脈曲張、皮膚瘙癢、色素沉著、濕疹等，嚴重者出現(xiàn)下肢的高度腫脹、脂性硬皮病、經(jīng)久不愈的潰瘍。在診斷為下肢DVT的最初2年內(nèi)，即使經(jīng)過規(guī)范的抗凝治療，仍有約20%-55%的患者發(fā)展為PTS，其中5%-10%的患者發(fā)展為嚴重的PTS。從而嚴重影響患者的生活質(zhì)量。急性下肢深靜脈血栓形成的體征治療方法抗凝治療溶栓治療手術(shù)取栓機械血栓清除術(shù)抗凝治療抗凝是DVT的基本治療，可抑制血栓蔓延、利于血栓自溶和管腔再通，降低PE發(fā)生率和病死率。藥物的選擇：皮下注射低分子量(lowmolecularweight,LMW)肝素、黃達肝癸鈉、或普通肝素(unfractionatedheparin,UFH)；口服凝血因子Ⅹa抑制劑利伐沙班或阿哌沙班、華法林、凝血因子Ⅱa抑制劑阿加曲班抗凝藥物的使用普通肝素：劑量個體差異較大，使用時必須監(jiān)測凝血功能，一般靜脈持續(xù)給藥。起始劑量為80-100U／kg靜脈注射，之后以10-20U·k-1·h-1

靜脈泵入，以后每4-6小時根據(jù)激活的部分凝血酶原時間（activatedpartialthromboplastintime，APTT）再做調(diào)整，使其延長至正常對照值的1.5-2.5倍。肝素可引起血小板減少癥（hepaticinducedthrombocytopenia，HIT），常于應(yīng)用肝素5d后出現(xiàn)，在使用的第3-10天復(fù)查血小板計數(shù)，如血小板計數(shù)較應(yīng)用前下降>30%-50%，或應(yīng)用肝素5d后血小板計數(shù)進行性下降至（8-10）×109／L以下，應(yīng)高度懷疑，此時可行相關(guān)抗體的實驗室檢測進行確診，HIT診斷一旦成立，應(yīng)立即停用，改為非肝素抗凝劑（如阿加曲班、利伐沙班等）治療。抗凝藥物的使用低分子肝素（如那屈肝素、依諾肝素鈉、低分子肝素鈣等）：出血不良反應(yīng)少，HIT發(fā)生率低于普通肝素，使用時大多數(shù)患者無需監(jiān)測。臨床按體重給藥，每次100U/kg，每12小時1次，皮下注射，腎功能不全者慎用。低分子肝素孕婦可以使用。抗凝藥物的使用維生素K拮抗劑（如華法林）：是長期抗凝治療的主要口服藥物，效果評估需監(jiān)測凝血功能的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio，INR）。治療劑量范圍窄，個體差異大，藥效易受多種食物和藥物影響。治療初始常與低分子肝素聯(lián)合使用．建議劑量為2.5-6.0mg/d，2-3d后開始測定INR，當(dāng)INR穩(wěn)定在2.0-3.0、并持續(xù)24h后停低分子肝素，繼續(xù)華法林治療。華法林對胎兒有害，孕婦禁用?？鼓幬锏氖褂媚蜃英鷄抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）：在國內(nèi)，利伐沙班已經(jīng)被批準(zhǔn)用于DVT的預(yù)防和治療，該藥的33%通過腎臟代謝，輕、中度腎功能不全的患者可以正常使用。單藥治療急性DVT與其標(biāo)準(zhǔn)治療（低分子肝素與華法林合用）療效相當(dāng)。推薦用法：前三周15mgBid，維持劑量為20mgQD?？鼓幬锏氖褂弥苯幽敢种苿ㄟ_比加群酯）：兩項研究納入已經(jīng)完成至少3個月達比加群或華法林治療的有復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，分別將延長療程（6-36個月）的達比加群與華法林比較(RE-MEDY研究，2856例患者)、與安慰劑比較（RE-SONATE研究，1343例患者）。與華法林治療組相比，達比加群治療組的VTE復(fù)發(fā)率相近（1.8%vs1.3%），嚴重或有臨床意義出血的發(fā)生率顯著更低（5.6%vs10.2%），但急性冠脈綜合征發(fā)生率顯著更高（0.9%vs0.2%）。與安慰劑組比較，達比加群治療組的VTE復(fù)發(fā)率較低（0.4%vs5.6%），但嚴重或有臨床意義出血的發(fā)生率更高（5.3%vs1.8%）。成人推薦的劑量為每次150mg，每日2次?？鼓幬锏氖褂媚蜃英騛抑制劑（阿加曲班）：靜脈用藥，分子量小，能進人血栓內(nèi)部，對血栓中凝血酶抑制能力強于肝素，主要適用于急性期、HIT及存在HIT風(fēng)險的患者。門診抗凝或住院抗凝不是所有急性DVT患者都需要被收入院進行全身抗凝治療。決定是否門診治療DVT，應(yīng)取決于患者對風(fēng)險-收益比的理解、偏好和臨床情況。門診抗凝或住院抗凝當(dāng)患者有以下所有特征時，可考慮門診治療血流動力學(xué)穩(wěn)定出血風(fēng)險低沒有腎功能不全在家里已有一個針對抗凝治療給藥和監(jiān)測的實用系統(tǒng)（如良好的生活條件、照料者支持、電話聯(lián)系方便、如果病情惡化時知道并能夠重返醫(yī)院）門診抗凝或住院抗凝對于有以下情況的患者，不適合門診治療重度DVT[如，髂股DVT、股青腫(phlegmasiaceruleadolens,PCD)]并發(fā)癥狀性PE抗凝治療的出血風(fēng)險高有需要住院治療的共存疾病或其他因素有抗凝禁忌的患者對于急性近端DVT患者，若存在抗凝治療禁忌證，或者臨床醫(yī)生估計抗凝治療出血風(fēng)險超過PE風(fēng)險，應(yīng)立即置入下腔靜脈濾器。對于有抗凝禁忌證的急性遠端DVT患者，可采用超聲檢查進行監(jiān)測。有抗凝禁忌的患者抗凝的絕對禁忌證包括：活動性出血嚴重的出血素質(zhì)近期計劃或緊急的高出血風(fēng)險手術(shù)/操作嚴重創(chuàng)傷急性顱內(nèi)出血(intracranialhemorrhage,ICH)有抗凝禁忌的患者抗凝的相對禁忌證包括：多處胃腸道毛細血管擴張導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性出血顱內(nèi)或脊髓腫瘤大的腹主動脈瘤伴重度高血壓穩(wěn)定的主動脈夾層近期計劃的或緊急的低出血風(fēng)險手術(shù)/操作有出血風(fēng)險的患者的抗凝選擇血小板減少并不都是抗凝治療的禁忌證（比如血小板計數(shù)>50,000/μL的患者）。因成功消融動脈瘤等情況而有顱內(nèi)出血史的患者可能適合抗凝治療，但是否給予抗凝應(yīng)視個體情況而定，需權(quán)衡栓塞事件的風(fēng)險與反復(fù)出血的風(fēng)險。對于年齡較大的患者(如>65歲)，若有多次跌倒史，且存在不只一項會增加出血風(fēng)險的因素，如果可以應(yīng)避免抗凝。此類患者的出血風(fēng)險高，或者若發(fā)生出血則出現(xiàn)非常嚴重后果的風(fēng)險高。因此，對這類人群的抗凝選擇應(yīng)該更加謹慎，要仔細權(quán)衡預(yù)防VTE的益處與出血風(fēng)險。對于最近發(fā)生輕微出血（如，鼻出血）或大量月經(jīng)出血的患者，一般不認為其出血風(fēng)險高，因此對該人群通?？砂踩貞?yīng)用抗凝?？鼓幬锏倪x擇影響急性深靜脈血栓患者抗凝藥物選擇的因素（抗凝藥物選擇表）因素首選抗凝劑合格評語癌癥低分子肝素（LMWH）如果是：剛被診斷出來癥狀嚴重的廣泛靜脈血栓形成的轉(zhuǎn)移性癌；嘔吐;正在進行癌癥化療。避免腸外治療利伐沙班、阿哌沙班VKA、達比加群和依度沙班（艾多沙班）需要初始胃腸外治療。優(yōu)選每日1次口服治療利伐沙班、依度沙班、維生素K拮抗劑肝臟疾病和凝血功能障礙LMWH如果因肝臟疾病導(dǎo)致INR升高，則禁用DOACs；VKA難以控制，INR可能不能反映抗血栓形成作用。腎臟疾病和肌酐清除率＜30mL/min維生素K拮抗劑（VKA）DOACs和LMWH禁用于嚴重腎功能損害。DOACs的劑量與腎功能損害水平相關(guān)，不同的DOAC和司法管轄區(qū)又有所不同。冠狀動脈疾病VKA、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班（艾多沙班）與VKA相比，達比加群更容易發(fā)生冠狀動脈事件。這在其他DOACs中沒有出現(xiàn)過，并且它們已證明對冠狀動脈疾病有效。由于出血會增加，在使用抗凝劑的患者應(yīng)盡可能避免抗血小板治療。消化不良或消化道出血史VKA、阿哌沙班達比加群增加消化不良。與VKA相比，達比加群