2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀

2024CSCO

抗腫瘤藥物

相關肝損傷診療指南解讀2

024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀目

錄CSCO

診療指南證據類別

·

1CSCO

診療指南推薦等級

·

21

概

述

·

32

抗腫瘤藥物相關肝損傷的風險因素

·

63

抗腫瘤藥物相關肝損傷的臨床分型和臨床表型

·

103.1

基于發(fā)病機制的分型·

113.2基于肝臟生物化學異常模式的急性

DIL!

分型·

123.3

臨床表型

·

154

常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現

·

184.1傳統化療藥物的肝毒性·

194.2分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的肝毒性·265

抗腫瘤藥物相關肝損傷的治療前評估、治療期間監(jiān)測和病史采集

·

365.1治療前評估和治療州聞監(jiān)測的項目

·375.2需重點篩查和監(jiān)測的腫瘤患者

·395.3疑似抗腫瘤藥物相關肝損傷患者的早期識別和病史采集

·406

抗腫瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷

·

4

36.1診斷急性DILI

時的肝臟生物化學閾值

·4410

2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀6.2

診斷原則

·

456.3

鑒別診斷

·

456.4用于抗腫瘤藥物-DILI診斷、排除肝損傷其他病因的常用檢

·506.5

因果關系評估·

526.6

嚴重程度分級·

546.7

DILI規(guī)范診斷格式

·

557

急性抗腫瘤藥物相關肝損傷的預后和自然史

·

567.1

急

性DILI事件的臨床結局

·

577.2

急

性DILI的預后及隨訪

·578

抗腫瘤藥物相關肝損傷的治療

·

608.1

治

療目

標

·

6

18.2治

療

原

則

·

6

18.3

停藥和肝損傷治療藥物的迦

·629

免疫檢查點抑制劑(ICls)

肝

毒

性

的

管

理

·

679.1

ICls

治療前評估和治療中監(jiān)測·

699.2

ICls

肝毒性的臨床特點和診斷

·

719.3ICls

肝毒性的管理·

72目錄112024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀目錄10

抗腫瘤藥物相關乙型病毒性肝炎再激活的識別與防治

·

7510.1

導致

HBVr

的藥物風險分類·7710.2

HBVr的

篩

查

·

8

110.3HBVr的抗病毒治療·

8211

抗腫瘤藥物相關肝損傷后的重啟治療和再激發(fā)

·811.1脈沖式/周期性間歇給藥

DILI

患者重啟治沁的建議·8711.2長期持續(xù)給藥DILI

患者重啟治療的建議

8912抗腫瘤藥物相關肝損傷的轉診/協助會診·

9113

抗腫瘤藥物相關肝損傷的預防和風險管

·

9

31

4

研

究

展

望

·

10015

附

錄

·

1

0

3附

錄1

部分抗腫瘤藥物和鑄殊表型DILI/不同組織學表現列舉

·104附

錄

2

針對疑似DILU的標準肝臟生物化學指標的臨床意義

·

105附

錄

3

疑

似DILI

患培建議的病史信息采集·106附

錄

4

RUCAM量

表·

10912

2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀證據特征CSCO專家共識度類別水平來源1A高嚴謹的meta分析、大型隨機對照研究一致共識(支持意見≥80%)1B高嚴謹的meta分析、大型隨機對照研究基本一致共識(支持意見60%～<80%)2A稍低一般質量的meta分析小型隨機對照研究、設計良好的大型回顧性開究、病例-對照研究一致共識(支持意見≥80%)2B稍低一般質量的mcL分析、小型隨機對照研究、設計良好六型回顧性研究、病例-對照研究基本一致共識(支持意見60%～<80%)3低非對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點無共識，且爭議大(支持意見<60%)CSCO

診療指南證據類別2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀推薦等級標準|級推薦1A類證據和部分2A類證據CSCO指南將1A類證據，以及部分妻寂共識度高且在中國可及性好的2A類證據，作為I級推薦。具體為：適應證明確、可及性好、腫瘤治療價值穩(wěn)定，納入

《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生表呆險藥品目錄》的診治措施Ⅱ級推薦1B類證據和部分2A類證CSCO指南將1B類證據，以及部分在中國可及性欠佳，但專家共識度較高的2A類證據，作為從級根薦。具體為：國內外隨機對照研究，提供高級別證據但可及性差或者效分比不高；對于臨床獲益明顯但價格較貴的措施，考慮患者可能獲益，也可位Ⅱ級推薦級推薦2B類證漏焰3類證據對于某些臨床上習慣使用，或有探索價值的診治措施，雖然循證醫(yī)學證據相對不足，但專家組意見認為可以接受的，作為Ⅲ級推薦CSCO

診療指南推薦等級2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀21

概述2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀藥物性肝損傷(drug-induced

liverinjury,DILI)是指由化學藥品、生物制品、中成藥等按處方藥或非處方藥管理的藥品，以及中藥材、天然藥物、保健品、膳食補充劑等產品，或其代謝產物乃至其輔料、污染物、雜質等所導致的肝損傷12。其中，抗腫瘤藥物相關肝損傷主要是指傳統的細胞毒性藥物、激素類藥物、新型靶向或免疫治療藥物等抗腫瘤藥物，以及腫瘤輔助治療藥物通過固有型、特異質型、間接型等不同機制導致的肝損傷。中國普通人群巾

DILI的年發(fā)病率至少為23.80/10萬，高于其他國家，而抗腫瘤藥物及免疫調節(jié)劑導致肝損傷的占比為3.34%,是我國DILI的重要病因3。隨著腫瘤靶向治療、免疫治療等新型抗腫瘤藥物的大量上前，單藥及各種聯合治療方案相繼被不同腫瘤的診療指南推薦，其導致的肝損傷報道也逐漸增多，陰此，抗腫瘤藥物相關肝損傷已成為當前腫瘤臨床實踐所面臨的突出問題和重大挑戰(zhàn)。無論是傳統的化學治療藥物，大分子或小分子靶向藥物，還是免疫檢查點抑制劑(immune

checkpointinhibitors,ICIs)類藥物都可導致肝損傷。在臨床試驗中，不同小分子靶向藥物如酪氨酸激酶抑制劑(TKI)導致所有級別肝損們的發(fā)生率報道不一，可從5%至50%以上4。ICIs

肝毒性的

發(fā)生率取決于類別、劑量，以及是否單藥或聯合治療。單獨使用時，任何級別ICIs

肝毒性的發(fā)生率通

常低于10%

,CTLA-4抑制劑高于DD-1和

PD-L1抑制劑；但是，聯合使用時，無論是聯合其他ICIs

或聯合靶向藥物，任何級別以s肝毒性的發(fā)生率顯著升高.4。抗腫瘤治療中一旦出現肝損傷，不僅可能影響后續(xù)的抗腫瘤治療決策，影響患者預后，嚴重的肝損傷還可導致患者發(fā)生急性肝衰竭，甚至

死亡

。更多腫瘤相關資料、指南、專家共識，請關注微信公眾號“放瘤班”。近年來，國內外多個行業(yè)組織發(fā)布了DILI相關指南，其中《中國藥物性肝損傷診治指南(2023年版)》(“中國指南”)對DILI的監(jiān)測、識別、診斷、臨床管理和風險防控等提出了相應的推薦意見。2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀4概述中國臨床腫瘤學會(CSCO)在新近更新的《中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2023》中對ICIs

肝毒性提出了識別方法、分級標準、監(jiān)測和處理意見及重啟治療的管

理建議。但全球范圍內尚無專門針對抗腫瘤藥物相關肝損傷(抗腫瘤藥物-DILI)的診治指南。為提高我國臨床醫(yī)生對抗腫瘤藥物-DILI

的認識，避免診療實踐中的困惑，CSCO

特組織國內相

關領域專家以“中國指南”為指導，在系統總結國內外相關研究進屬的基礎上，力求公正，獨立起草

本指南，以期為我國抗腫瘤藥物-DILI

的監(jiān)測、診斷、治療、預防第檐理提出規(guī)范化推薦，并對相關

學科未來研究方向進行展望。參考文獻[1]中國醫(yī)藥生物技術協會藥物性肝損傷防治技術專業(yè)委員會，中華醫(yī)學會肝病分會藥物性肝病學組.中國藥物性

肝損傷診治指南(2023年版).中華肝臟病雜志，2Ps,31(4):355-384.[2]CHALASANI

NP,MADDUR

H,RUSSO

NW,et

al.ACG

clinical

guideline:Diagnosis

and

management

of

idiosyn-cratic

drug-induced

liver

injury.Am

JGk.srobn

erol,2021,116(5):878-898.[3]SHEN

T,LIU

Y,SHANG

J,et

al.Ircidoncs

and

etiology

ofdrug-induced

liver

injury

in

mainland

China.Gastroenter-ology,2019,156(8):2230-2241.[4]LIX,TANGJ,MAO

Y.Incidence

atd

risk

factors

of

drug-induced

liver

injury.Liver

Int,2022,42(9):1999-2014.202

4CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀概述2

抗腫瘤藥物相關肝損傷的風險因素2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀風險因素宿主非遺傳學因素年齡a、性別a

、酒精b、妊娠b、基礎肝病C、代謝綜合征d、肥

胖d宿主遺傳學因素e種族、蛋白質酪氨酸磷酸酶非受體型22的基因多態(tài)性、HLA和非；LA

多態(tài)性藥物因素藥物劑量、藥物親脂性f、活性代謝產物書、藥物影響膽汁峻鹽輸出泵(BSEP)和線粒體功能h、藥物相互作用i【注釋】a

老年患者發(fā)生膽汁淤積型損傷的風險增加[1-2]。無證據表明女性可增加全因DILI的風險，但對

某些特定藥物，女性風險可能增加[-4]。b

無證據表明長期飲酒可增加全西特異質型DILI(idiosyncratic

DILI,IDILI)

風險，但可增加特定藥物[如對乙酰氨基酚(AFAP)

、

甲氨蝶呤等]的風險[5]。妊娠作為DILI的一般風險因素尚

缺乏證據1,4]。c

基礎肝病可能改變藥物代謝，尤其是伴隨肝功能嚴重受損的肝硬化失代償人群，可影響藥物的

代謝，增加肝毒性的風險[1.3-4]。有研究指出，伴隨基礎肝病患者發(fā)生急性DILI事件后，其肝2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的風險因素損傷更嚴重，而且，6個月內的死亡風險更大。原發(fā)性肝癌(HCC)

患者大多伴有基礎肝病(如

乙型病毒性肝炎),部分患者的HCC發(fā)生在肝硬化基礎上，因此，HCC

患者在接受抗腫瘤藥治療時，應密切監(jiān)測，及早發(fā)現潛在的肝毒性風險。d合并代謝綜合征應該被認為是他莫昔芬和甲氨蝶呤治療患者發(fā)生藥物相關脂肪性肝病(DAFLD)的風險因素，并與嚴重程度相關1.34。e

遺傳易感性可能是DILI的重要決定因素，涉及藥物代諾酶、藥物轉運蛋白和人類白細胞抗原(HLA)

系統等的基因多態(tài)性。HLA

基因多態(tài)性可能

些特定藥物的DILI風險相關；22型蛋

白酪氨酸磷酸酶非受體(PTPN22)

基因的多態(tài)性可能與多種藥物的肝損傷風險相關+6。f

高日劑量(>100mg)

和/或高親脂性，即兩因素法則(RO2),被認為具有潛在肝毒性藥物的特性，可能會增加IDILI風險g體內可產生活性代謝產物的藥物可能在IDLI發(fā)生中起重要作用1.34。h

同時影響三磷酸腺苷(ATP)

依賴性DSEP和線粒體功能的藥物誘發(fā)DILI的風險更高，如環(huán)孢素、波生坦、曲格列酮和伊馬替尼的盯毒性均與其抑制BSEP功能相關1.4i藥物聯合治療或多重用藥時錯車的藥物-藥物相互作用可增加DILI發(fā)生風險，尤其是聯合使用了CYP450酶誘導劑重，不制劑.34。多種抗腫瘤藥物聯合使用治療不同的瘤種已成為臨床的常態(tài)，而且腫瘤患者復雜的全身伴隨疾病(如各種慢病、合并感染、出現除肝臟以外其他臟器的不良反應等),都會增加抗腫瘤藥物以外的合并用藥。因此，在抗腫瘤藥物治療中，不僅要關注不同抗腫瘤藥物聯合治療時的藥物相互作用，也要關注抗腫瘤藥物和其他合并用藥之間的藥物相互作用，以降低抗腫瘤藥物-DILI的風險。更多腫瘤相關資料、指南、專家共識，請關注微信公眾號20效瘦班o抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的風險因素83

抗腫瘤藥物柏關肝損傷的

臨床分型和臨床表型2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀分型定義固有型由藥物或其代謝產物對肝臟的直接毒性造成，與劑量相關，達到一定劑量閾值或暴露水平的個體可發(fā)生肝損傷，具有可預測的特點特異質型僅在接觸該藥物的少數人群發(fā)生，通常被認為與藥物量無關b,且無法根據已知的藥理作用預測，其發(fā)生主要與獨特的宿主特征相關如代謝特異質和免疫特異質間接型藥物通過改變或加劇先前存在的肝臟疾病(劉寢性病毒性肝炎或脂肪肝),或通過改變

患者的免疫系統狀態(tài)而間接導致的肝損傷C【注釋】a

抗腫瘤藥物-DILI的臨床分型和臨床表型與其他藥物導致的DILI一樣。間接型

DILI

是近年提出的新分型，導致肝損傷的機制無潔用任統的固有型或特異質型解釋。bIDILI傳統上被認為與劑量無關。但有研究提出，IDILI

的發(fā)生可能需要達到一定的劑量閾值，

尤其是具有高親脂性的藥物c

抗腫瘤藥物以此機制導致肝損傷常見，如大劑量激素或某些抗腫瘤藥物導致的病毒性肝炎再激

活

、ICIs

肝毒性、藥物誘導的自身免疫樣肝炎(DI-ALH)(如伊馬替尼誘導的自身免疫樣肝炎)甲氨蝶呤加重患者原來脂肪性肝病等均屬于間接型DILI范疇。更多腫瘤相關資料、指南、專家共識，請關注微信公眾號“放瘤班”。2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀3.1

基于發(fā)病機制的分型抗腫瘤藥物相關肝損傷的臨床分型和臨床表型[1-2]a肝細胞損傷型酸開淤積型混合型R值bR≥5R≤22<R<5受損的靶細胞以肝細胞受損為主以肝內膽管細胞受損為主既有肝細胞受損，又有肝或損傷肝外膽管內膽管細胞和/或肝外膽管受損肝臟生物化學

異常以ALT和/或(T顯著升高為主識表現，可伴或不伴ALD、GGT輕度升高，嚴重者可伴總膽紅素和直接膽紅素升高以ALP和/或GGT顯著升高為主要表現，可伴或不伴ALT、AST輕度升高，嚴重者可伴總膽紅素和直接膽紅素升高ALT和/或AST、ALP和/或GGT均顯著升高，嚴重者可

伴總膽紅素和直接膽紅素

升高|級推薦Ⅱ級推薦排級推薦R值b計算R值=(ALT實測值/ALT的ULN)/(ALP實測值/ALP的ULN)(2B類)3.2

基于肝臟生物化學異常模式的急性DILI分型2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的臨床分型和臨床表型12[1-4]a肝細胞損傷型膽汁淤積型混合型臨床表現輕者可無癥狀，重者可出現黃疸，如全身皮膚和/或鞏膜黃染、尿色加深等表現，伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等非特異性消化道癥狀輕者可無癥狀，重者可出現黃疸、糞便顏色變淺成瘙癢輕者可無癥狀，重者可出現肝細胞損傷型和/或膽汁淤積型的臨床表現常見典型表型

列舉類似“急性肝炎”怠性或慢性膽汁淤積可出現肝細胞損傷和膽汁

淤積表現慢性化或延遲

恢復風險低高中基于肝臟生物化學異常模式的急性

DILI

分型(續(xù))2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的臨床分型和臨床表型a適用于急性DILI,

不適用于慢性和特殊表型DILI。是實踐中更為常用的急性DILI分型，有助

于臨床醫(yī)師快速判斷肝損傷是以ALT/AST顯著升高為主要表現的肝細胞損傷型，還是以ALP

顯

著升高為主要表現的膽汁淤積型，抑或ALT/AST和

ALP均旦著升高的混合型?？蔀榕R床醫(yī)師在

建立急性

DILI診斷時如何更有效地鑒別診斷，盡快排除同表現為相同表型的其他病因，具有框

架性的指導意義。bR值通常是以急性DILI事件首次可獲得的異常肝臟背韻化學檢查的結果來計算。ALT缺失時，可用天冬氨酸轉氨酶(AST)

取代進行計算。R流可隨著肝損傷的演變而發(fā)生變化，病程中動態(tài)

監(jiān)測R值，有助于更全面地了解肝損傷的混變。更多腫瘤相關資料、指南、專家共識，請關注微信公眾號“放瘤班”。2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的臨床分型和臨床表型14【注釋】臨床表型臨床特征急性DILIa抗腫瘤藥物相關肝損傷患者的主要表型，多數患者表現為此表型，肝酶在短時間內顯著升高，DILI事件急性發(fā)作慢

性

D

I

L

b部分腫瘤患者為此表型，肝酶長期、反復車，中變升高，類似慢性肝炎或慢性肝病，

與部分DILI的特殊表型有重疊特殊表型DILI特殊表型復雜，涵蓋了常見或柜對少見的肝損傷類型。暴露于特定抗腫瘤藥物的患者可各自表現為不同的經助持殊表型，臨床癥狀、肝酶和或影像學等表現各異【注釋】a通常以ALT/AST

、ALP/GGT等肝酶急性升高為主要表現，類似“急性肝炎”或急性膽汁淤積等，

可伴或不伴非特異性消化道空沃，損傷嚴重者可伴黃疸。少數患者可發(fā)展為急性肝衰竭，此時，

可出現黃疸、凝血功能障德度水、肝性腦病等相關癥狀。b慢性DILI的臨床診斷依據：藥物導致的存在慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化或門靜脈高壓等的實驗室、影像學和組織學證據的慢性肝損傷?？鼓[瘤藥物相關慢性DILI有不同原因：①急性DILI152024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀3.3

臨床表型[2-3]抗腫瘤藥物相關肝損傷的臨床分型和臨床表型后的慢性化演變。急性DILI事件后的6個月或1年，肝臟生物化學指標仍未恢復至正?；蚧€水平，提示急性肝損傷可能轉化為慢性或肝損傷延遲恢復，膽汁淤積型

DILI

患者肝損傷慢性化

或延遲恢復的風險更高；②抗腫瘤藥物較長時間治療后出現的長期、反復肝酶輕度升高，無急性

DILI

發(fā)作，臨床類似慢性肝炎表現，在排除伴隨的基礎肝病或其他病因后，應警惕抗腫瘤藥

物導致慢性DILI

的可能性；③抗腫瘤藥物導致的一些特碑臨床表型，如藥物相關脂肪性肝病、藥物導致的肝纖維化/肝硬化、結節(jié)性再生性增生等。慢(L

DILI的部分患者，即使已停用了可

疑藥物，仍可能進展為不同程度的肝纖維化甚至肝碘c目前已知的特殊表型DILI

包括免疫介導的肝損色(NkESS

綜合征、DI-ALH

、ICIs

肝毒性)、肝

細胞脂肪變(急性脂肪肝、藥物相關脂肪性肝病)、膽管損傷(繼發(fā)性硬化性膽管炎、膽管減少或消失綜合征)、肝臟血管損傷(肝竇陽室綜合征、結節(jié)性再生性增生)和其他(肉芽腫性肝炎、肝纖維化/肝硬化、肝臟腫瘤)等。其臨床表現等可參見“中國指南”。特定抗腫瘤藥物導致的經典特殊表型DILI:ICIs

肝毒性上各類ICIs)

、

藥物相關脂肪性肝病(甲氨蝶呤、他莫昔芬、伊立替康等)、肝竇阻塞綜合征u輿沙利鉑、白消安等)、結節(jié)性再生性增生(白消安、博來霉素等)肝纖維化/肝硬化(甲氨蝶臨)、等(參見附錄1)。2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的臨床分型和臨床表型164

常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀藥物類型風險等級1,2報道的肝損傷臨床表型烷化劑白消安A膽汁淤積型；結節(jié)性再生性焊上·高劑量聯合全身照射、其他烷化劑時可引發(fā)HSA環(huán)磷酰胺肝細胞損傷型，可情黃應；高劑量聯合全身照射或白消安時，可引發(fā)HSOS左旋苯丙氨酸氮芥BHSOS;HB'王激活達卡巴嗪B肝細胞損傷型；可見嚴重而獨特的肝損傷：表現為嚴重腹痛、血流動力學不穩(wěn)定、血清轉氨酶水平和凝血酶原時間迅速只高；高劑量時的HSOS替莫唑胺B混合型；膽汁淤積型；HBV再激活苯達莫司汀C混合型；少數患者可有超敏反應；HBV再激活4.1

傳統化療藥物的肝毒性[1-2]g抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指

南

解

讀常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現2024CSCO抗代謝類藥物甲氨蝶呤A大劑量靜脈治療可致急性肝損傷；小劑量長期治療可引發(fā)或

加重脂肪性肝病、肝纖維化/肝硬化；HBV再激活硫唑嘌呤A膽汁淤積型；混合型；膽管消失綜合征；偶見紫瘢性肝病、肝靜脈閉塞病和結節(jié)性再生性增生等特殊表型巰嘌呤膽汁淤積型；混合型；長期使用可見結節(jié)性再生性增生、藥物類型風險等級報道的肝損傷臨床表型曲貝替定C混合型；肝硬化；伴隨基礎肝病時可見肝衰竭鏈脲佐菌素

D急性肝衰竭甲芐肼D肝細胞損傷型塞替派

D

肝細胞損傷型左其他烷化劑聯用時，可引發(fā)HSOS門靜脈高壓癥、HSOS;罕見肝惡性腫瘤2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀傳統化療藥物的肝毒性(續(xù))常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現20藥物類型風險等級

.2報道的肝損傷臨床表型硫鳥嘌呤A膽汁淤積型；混合型；結節(jié)性再生性增生；紫癜性肝??；肝靜脈閉塞病氟尿嘧啶A肝細胞脂肪變；肝硬化氟尿苷A肝細胞損傷型；膽汁淤和型，肝動脈輸注患者中，可見繼發(fā)性硬化性膽管炎阿糖胞苷C肝細胞損傷型；膽汁淤積型吉西他濱C伴隨慢性肝病或腫瘤肝轉移患者中可見膽汁淤積型肝損傷、HSOS

.HB

V再激活植物堿(衍生物)及其他天然產物伊立替康B肝細胞脂肪變和脂肪性肝病長春新堿C與烷化劑、放療聯用可增加HSOS風險依托泊苷C肝細胞損傷型；與烷化劑、放療聯用可引發(fā)HSOS212024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀傳統化療藥物的肝毒性(續(xù))常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現抗腫瘤抗生素普卡霉素A肝細胞損傷型；缺血性肝炎或HSOS所致急性肝衰竭多柔比星B急性損傷；蒽環(huán)類抗生素可能增加其他化療藥物的毒性；

聯合抗腫瘤方案可引起HSOS絲裂霉素B商劑量或聯用其他抗腫瘤治療時可引起HSOS更生霉素C肝細胞損傷型；可見特殊表現肝損傷：肝病相關血小板減少癥；HSOS米托蒽醌D膽汁淤積型；超敏反應：DRESS博來霉素D包含該藥物的化療方案可能與HBV再激活和HSOS有關藥物類型風險等級1.2報道的肝損傷臨床表型多西他賽(肝細胞損傷型；膽汁淤積型；輸注超敏反應，伴急性肝壞死；與其他抗腫瘤藥物聯用可與HSOS、HBV再激活有關輸注超敏反應，伴急性奸于死；與其他抗腫瘤藥物聯用可與

HSOS、HBV再激沼人2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀傳統化療藥物的肝毒性(

續(xù)

)常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現22紫杉醇1

)藥物類型戊柔比星伊達比星風險等級1.2報道的肝損傷臨床表型通常不會直接引起肝酶升高或明顯的肝損傷急性肝損傷少見；蒽環(huán)類抗主素可能增加其他化療藥物的毒性內分泌藥物他莫昔芬環(huán)丙孕酮依西美坦阿那曲唑奧曲肽氟他胺A多見肝細胞損傷型；1T見膽汁淤積型及混合型；肝衰竭B多見脂肪肝和脂肪性肝??；少見特異性肝損傷，伴膽汁淤積型或混合型，偶見超敏反應、紫瘢性肝病、肝細胞癌B多數為肝細胞損傷型，少數為混合型或膽汁淤積型；自身免疫性肝炎樣損傷罕見C膽汁淤積型；偶見肝衰竭C肝細胞損傷型或混合型C可見急性肝損傷；長期治療與膽結石形成有關傳統化療藥物的肝毒性(續(xù))常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀EE3奧沙利鉑AHSOS、作節(jié)性再生性增生順鉑C偶晁脂肪性肝病；HBV再激活；HSOS卡鉑D急性肝損傷極罕見；與高劑量烷化劑聯用時可見HSOS;HBV再激活藥物類型風險等級

1.2報道的肝損傷臨床表型尼魯米特C急性肝損傷罕見：肝細胞損傷型門冬酰胺酶

A肝細胞脂肪變；膽汁淤積型；肝衰竭2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀傳統化療藥物的肝毒性(

續(xù)

)常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現24生物反應調節(jié)劑白細胞介素-2膽汁淤積型鉑類藥物其他C注：1.風險等級表示肝損傷的可能性等級，A=

充分已知因素(weli(i:avicause);B=高風險因素(highlylikely

cause);C=風險因素(probable

cause);D=可能因素(possibllusicr);E=低風險因素(unlikelycause);E=

未經證實的疑似因素(unprovenbutsuspectedcauseof

clinicallvioparsntliverinjury)。2.部分低風險及未經證實風險的常用抗腫瘤藥物未列于上表，芴物肝損傷具體發(fā)生風險詳見藥品說明書。HSOS.肝竇阻塞綜合征；HVOD.肝小靜脈閉塞病；HIS.

肝病-血小板減少綜合征。更多腫瘤相關資料、指南、專家共識，請關注做信公眾號“放瘤班”。報道的肝損傷臨床表型膽汁淤積型急性肝損傷，可伴藥物熱；接受羥基脲和抗逆轉錄

病毒療法的HIV/AIDS

患者中，可導致肝衰竭和死亡252024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀風險等級C傳統化療藥物的肝毒性(

續(xù)

)常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現藥物類型羥基脲藥物類型風險等級,2報道的肝損傷臨床表型表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼B肝細胞損傷型，常見戶結厄洛替尼B肝細胞損傷型；膽冷型積型；免疫介導肝損傷阿法替尼D免疫介導肝損怡；肝衰竭罕見奧希替尼D尚未閉確，少見血清轉氨酶升高BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼B急性肝損傷：多數為肝細胞損傷型，少見膽汁淤積型和混合型；急性肝衰竭；HBV再激活尼洛替尼最初為肝細胞損傷型，可演變?yōu)閲乐氐哪懼俜e型；吉爾伯特綜合征；嚴重腫瘤溶解綜合征少見博舒替尼D急性肝損傷少見：肝細胞損傷型4.2

分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的肝毒性[1-2]2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現26藥物類型風險等級1,2報道的肝損傷臨床表型達沙替尼D急性肝損傷少見：肝細胞損傷型；HBV再激活EML-4/ALK激酶抑制劑克唑替尼C急性肝損傷少見：肝細腔損傷型，可伴黃疸；急性肝衰竭罕見塞瑞替尼D急性肝損傷：表型體征尚未明確；免疫介導肝損傷；肝衰竭

罕見阿來替尼D急性肝損傷少見：表型特征尚未明確洛拉替尼E急性肝損傷罕見布格替尼E急性肝損傷罕見絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑恢制考比替尼D急性肝損傷：表型未明確，可伴黃疸司美替尼E急性肝損傷罕見272024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的肝毒性(續(xù)

)常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現奧拉帕利E少見血海轉氨酶升高，未報道明顯肝損傷盧卡帕利E常見血清轉氨酶升高，未報道明顯肝損傷尼拉帕利E常見血清轉氨酶升高，未報道明顯肝損傷Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑伊布替尼D

急性肝損傷罕見：肝細胞損傷型；肝衰竭罕見；HBV

再激活索拉非尼3肝細胞損傷型，部分病例可見肝衰竭藥物類型

風險等級

12

報道的肝損傷臨床表型肝細胞損傷型；急性肝衰竭；在罕見腫瘤患者中引起高氨血癥

和腦病分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的肝毒性(

續(xù)

)多聚ADP核糖聚合酶(PARP)

抑制劑2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀多靶點酪氨酸激酶抑制劑常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現28HBV再激活罕見阿可替尼舒尼替尼DB藥物類型風險等級報道的肝損傷臨床表型瑞戈非尼B肝細胞損傷型；混合型；急性肝衰竭；HSOS、假性肝硬化罕見帕唑帕尼C混合型，可伴黃疸其他蛋白激酶抑制劑培西達替尼B膽汁淤積型；混合型；可見膽管減少或消失綜合征侖伐替尼D急性肝損份與肝衰竭罕見細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑哌柏西利C假性肝硬化罕見；結節(jié)性再生性增生；HSOS瑞波西利肝細胞損傷型，可伴黃疸泛素-蛋白酶體抑制劑硼替佐米C膽汁淤積型；急性肝衰竭少見o2024CSC

O

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的肝毒性(續(xù))常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現藥物類型風險等級1,2報道的肝損傷臨床表型卡非佐米D急性肝損傷與肝衰竭罕見·表型特征尚未明確磷脂酰肌醇-3-激酶(Pi3K)抑制劑艾德拉尼D急性肝損傷及肝行期.表型特征尚未明確；可能存在HBV再激活組蛋白脫乙酰酶抑制劑羅米地辛CHEV再激活；EBV再激活貝林司他D膽汁淤積型罕見；急性肝衰竭罕見血管生成抑制劑沙利度胺B急性肝損傷：多為膽汁淤積型，可導致膽管消失綜合征；急性肝衰竭罕見；HBV再激活分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的肝毒性(續(xù))2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現30藥物類型風險等級1.2報道的肝損傷臨床表型來那度胺C急性肝損傷：多為膽汁淤積型，可導致膽管消失綜合征；急性肝衰竭罕見；HBV再激活：泊馬度胺D急性肝衰竭罕見：表型特征所不明確；HBV再激活抗HER-2單抗/偶聯藥物恩美曲妥珠單抗B急性肝損傷及肝衰站；可見HSOS;長期使用可出現非肝硬化門靜脈高寫癥；輕至中度肝纖維化；結節(jié)性再生性增生；假性肝硬化曲妥珠單抗C肝損傷罕見：表型特征尚不明確抗CD20單抗利妥昔單抗AHBV再激活；其他病毒再激活及其他機會性感染引起的急性肝炎奧妥珠單抗HBV再激活312024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的肝毒性(續(xù))常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現抗CD33單抗吉妥珠單抗

A常見血清轉氨酶升高；ISOS維布妥昔單抗說明書中提及可致死的嚴重肝毒性，應注意監(jiān)測帕博利珠單抗A免度介導肝損傷：肝細胞損傷型、膽汁淤積型肝損傷或混合型；膽管損傷或膽管炎，可導致膽管消失綜合征；門靜脈炎癥；結節(jié)性再生性增生；肉芽腫性肝炎；肝衰竭；HBV再激活免疫介導肝損傷：肝細胞損傷型、膽汁淤積型肝損傷或混合型；

膽管損傷或膽管炎，可導致膽管消失綜合征；門靜脈炎癥；

結節(jié)性再生性增生；肉芽腫性肝炎；肝衰竭；HBV再激活藥物類型

風險等級

報道的肝損傷臨床表型臨床顯著的HSOS,可導致多器官衰竭分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的肝毒性(

續(xù)

)2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀A奧加伊妥珠單抗常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現32抗CD22

抗體偶聯藥物免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗a,b藥物類型風

險

等

級

2報道的肝損傷臨床表型伊匹木單抗A免疫介導肝損傷：肝細胞損傷型或混合型，膽汁淤積型罕見；膽管損傷或膽管炎，可導致膽管消失綜合征；門靜脈炎癥；HBV再激活度伐利尤單抗B免疫介導肝損傷：肝細胞枯仞型、膽汁淤積型肝損傷或混合型；膽管損傷或膽管炎可導致膽管消失綜合征；門靜脈炎癥；結節(jié)性再生性增生；肉芽腫性肝炎；肝衰竭；HBV再激活阿替利珠單抗B免疫介導任損傷：肝細胞損傷型、膽汁淤積型肝損傷或混合型；膽管損傷或膽管炎，可導致膽管消失綜合征；混合型肝損傷；門靜脈炎癥；乙型病毒性肝炎再激活注：1.風險等級表示肝損傷的可能性琴級，A=充分已知因素(wellknowncause);B=高風險因素

(highlylikely

cause);C=風險因素(probably\quse);D=可能因素(possible

cause);E=低風險因素(unlikely

cause);E'=未經證實的疑似因素(unprovenLtsispectedcauseof

clinicallyapparentliverinjury)。2.部分低風險及未經證實風險的常用抗腫瘤藥物未列于上表，藥物肝損傷具體發(fā)生風險詳見藥品說明書。HSOS.肝竇阻塞綜合征；HVOD.

肝小靜脈閉塞??；HTS.肝病-血小板減少綜合征。分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的肝毒性(

續(xù)

)2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現a

ICIs

肝毒性為免疫介導的肝損傷，屬于間接型

DILI3,可發(fā)生于首次使用后任意時間，最常出現在首次用藥后8~12周，接受CTLA-4抑制劑(聯合或不聯合PD-1抑制劑)的患者出現肝毒

性的時間相對更早。確切機制尚不清楚，過度免疫激活造后類似自身免疫性的炎癥反應，是目

前推測的可能機制，遺傳易感性可能起重要作用45。b

肝毒性的發(fā)生率差異很大，為0.7%~16%,取決于ICis

的神類、劑量及是否使用聯合治療。任何級別的肝毒性發(fā)生率在PD-1抑制劑中最低，在H)4.抑制劑和標準劑量CTLA-4

抑制劑中居中，在CTLA-4/PD-1抑制劑聯合治療和高劑量CT.A-4

抑制劑治療中最高；G?4

肝毒性的總發(fā)

生率為0.6%~11%,高劑量CTLA-4

抑制劑更常見。ICIs

聯

合TKI

相對ICIs

單藥或聯合貝伐珠

單抗發(fā)生肝損傷的概率和嚴重程度可能據陽。ICIs

肝毒性可能的風險因素包括接受器官移植者、伴隨自身免疫性疾病者、既往使用其他類別ICIs

出現免疫相關不良事件(immune-related

adverseevents,irAEs)者、接受高劑量ICh

尤其是高劑量CTLA-4

抑制劑者、接受不同ICIs

或

ICIs

和

靶向藥物聯合治療的患者更多腫瘤相關資料、指南、行家共識，請關注微信公眾號“放瘤班”。2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀常見抗腫瘤藥物報道的肝損傷臨床表現34【注釋】5

抗腫瘤藥物相關肝損傷的治療前評估、治療期間監(jiān)測

和病史采集2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀注：*.治療前需評估的項目；**.治療前需評估、治弓期間需常規(guī)監(jiān)測的項目?！咀⑨尅縜詳細了解患者既往抗腫瘤藥治療史及治療后的反應，有利于后續(xù)抗腫瘤藥物的合理選擇[1-2]。對

于在既往抗腫瘤藥物治療中出現畢有總膽紅素顯著升高或臨床黃疸的嚴重肝損傷患者，ALT

、AST、ALP、GGT、TBil

等肝的生物化學指標升高達常見不良事件術語評定標準(CTCAE)4

級的患者，因再次暴露后有可能導致更嚴重甚至致命的肝損傷，應嚴格避免再次使用相同的抗腫

瘤藥物。肝臟生物化學指標升高達CTCAE

3級的患者是否可重啟相同的抗腫瘤治療方案，目前

有爭議，應評估獲益/風險后做出謹慎決策1。需指出的是，在抗腫瘤藥物導致肝損傷的嚴重|級推薦級

推

薦Ⅲ級推薦”肝生化檢查d乙型病毒性肝炎標志物既往抗腫瘤藥治療史及反應a

伴隨基礎肝病b“凝血酶原時間或國際標準化比值

(INR)e影像學檢查8風險因素h伴隨全身性疾病5.1

治療前評估和治療期間監(jiān)測的項目32024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的治療前評估、治療期間監(jiān)測和病史采集[1-2]程度分級標準中，通常是按照抗腫瘤藥物臨床試驗中的CTCAE

對單個肝臟生物化學指標進行分級評估，此分級不同于國際通用的DILI嚴重程度分級標準，可能無法真正反映肝臟不良事件的臨床嚴重程度3。b仔細評估腫瘤患者是否存在基礎肝病，以及針對基礎肝病目前的治療方案和治療效果，不僅有利于了解患者是否存在特定抗腫瘤藥物的肝毒性風險(如伴脂肪肝的患者，使用甲氨蝶呤、他莫昔芬、伊立替康等可能增加藥物相關脂肪性肝病風險；,西且，

一旦在抗腫瘤藥物治療中監(jiān)測到肝損傷發(fā)生時，有助于鑒別肝損傷的真正病因。有劑，已是示，伴隨基礎肝病，尤其是肝功能嚴重受損的肝硬化失代償患者，發(fā)生急性DILI

事他乙個月內的死亡風險增加4,因此，對伴基礎肝病患者，應謹慎處方肝毒性風險較大的抗腫瘤藥物，并制訂更為密切的監(jiān)測方案，以早期識別潛在的肝毒性。c

腫瘤患者某些全身性疾病，如休克，感朵、膿毒血癥等，也可能出現肝損傷，治療前的評估有助于抗腫瘤藥物的合理選擇和治療中出現肝損傷時的鑒別診斷。d每次抗腫瘤藥物治療前，所有患者應接受完整肝臟生物化學檢查(至少包括ALT

、AST

、ALP

、GGT

、TBil

、DBil、白蛋勻；以獲得基線數據。治療期間的常規(guī)監(jiān)測，也應開展上述肝臟生物化學指標的檢查1-2指標的臨床意義見附錄2。e

嚴重肝損傷時應加測，結合TBil

、DBil和白蛋白，有助于了解、評估肝功能受損的情況。f

見“抗腫瘤藥物相關乙型病毒性肝炎再激活的識別與防治”部分。g有助于抗腫瘤藥物治療中出現肝損傷時的鑒別診斷。對腫瘤肝臟轉移或肝外膽管浸潤風險較大者，以及原發(fā)性肝癌(HCC)

、膽道或壺腹部腫瘤患者，應在抗腫瘤藥物治療前常規(guī)做腹部CT2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的治療前評估、治療期間監(jiān)測和病史采集38需重點篩查和監(jiān)測的腫瘤患者存在特定抗腫瘤藥物已知的肝損傷風險因素而又需要使用診藥物冶療者既往暴露曾導致CTCAE3級以下肝損傷而后續(xù)又需要使用該藥物治療者

需接受包含ICIs的聯合抗腫瘤治療方案的患者伴隨基礎肝病，尤其是肝功能嚴重受損的肝便化患者HCC患

者或

MRI

增強，以獲得基線數據1.5-6。h評估患者是否存在特定抗腫瘤藥物已知的藥物和宿主相關風險因素，有助于抗腫瘤藥物的合理選

擇[1,5]。ICIs

肝毒性風險評估見

“ICIs

肝毒性的管理”部分?？赡馨l(fā)生藥物相互作用的多藥聯合治療患者a曾發(fā)生過DILI的患者，尤其是免覆介導的

DILI患者b5.2

需重點篩查和監(jiān)測的腫瘤患者392024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的治療前評估、治療期間監(jiān)測和病史采集[1,7]基線肝酶異常者，用藥后出現肝酶較可莎得的基線平均水平升高超過1倍，且無法用基礎肝病

解釋者肝損傷病因不明C,

尤其是已排庭其他常見病因者長期接受甲氨蝶呤等抗腫溜藥物治療的患者，肝酶長期、反復輕中度升高，病因不明確者C更多腫瘤相關資料、指南、專家共識，請關注微信公眾號“放瘤班”。a不僅需關注多種抗腫瘤藥物聯合使用的潛在藥物相互作用，還需關注抗腫瘤藥物和其他用于治

療患者伴隨疾病藥物(如合并感染時的抗生素等)聯合使用時潛在的藥物相互作用。b

包括其他藥物導致的DILI,特別是同類別的其他抗腫瘤藥物暴露后曾導致了DILI的患者。5.3

疑似抗腫瘤藥物相關肝損傷患者的早賜識別和病史采集監(jiān)測中出現下述情況，臨床上應懷疑抗腫瘤藥物-DL1

的可能性：用藥后出現肝酶升高達到診斷急性

DILI

時約肝臟生物化學閾值b,

或出現非特異性肝病相關癥狀者抗腫瘤藥物相關肝損傷的治療前評估、治療期間監(jiān)測和病史采集2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀40【注釋】[1,5]a【注釋】a監(jiān)測中達到上述標準之一者，應按疑似抗腫瘤藥物-DILI患者進行管理并進入診斷和鑒別診斷流

程。詳細、完整的包括可疑抗腫瘤藥物應用史在內的病史采集對評估因果關系，最終建立抗腫瘤藥物-DILI診斷至關重要。通常，DILI

事件發(fā)生于暴露某一特定可疑藥物的6個月內，但也

有例外。因此，在抗腫瘤藥物治療中，所有疑似患者一旦監(jiān)測到肝損傷發(fā)生，至少需采集的病

史信息可參考“中國指南”(附錄3)。在病史采集中，需仔細平沾可疑的抗腫瘤藥物暴露與肝損傷事件是否存在明確、合理的時效關系，除此之外，尚易平估和排除腫瘤肝臟轉移/膽道浸潤

而造成的肝損傷、圍手術期肝損傷、合并其他肝膽系疾病(急性病毒性肝炎、伴隨的基礎肝病、膽道疾病等)造成肝損傷、合并其他全身性疾病造成肝損傷、其他合并用藥造成肝損傷等的可能性。鑒于患者通常不會主動告知，臨床醫(yī)師應對疑似抗腫瘤藥物-DILI患者仔細了解、詢問與DILI事件可能存在時效關系的其他各種化學藥品、生物制劑、中草藥和保健品等可疑藥物應用史，以及可能的化學毒物接觸或暴露史b見“抗腫瘤藥物-DILI的診斷和鑒別論斷”部分。c

肝損傷病因不明或與基礎肝病鑒知冷斷有困難者，建議肝病?？漆t(yī)生會診/協助診治?？鼓[瘤藥物相關肝損傷的治療前評估、治療期間監(jiān)測和病史采集2024CSC

O

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀416

抗腫瘤藥物相關肝損傷的

診斷和鑒別診斷2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀診斷急性

DILI

時，肝臟生物化學閾值需達到以下3個標準之一：1

ALT≥5×ULN2

ALP≥2×ULN

(尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾事引起的ALP水平升高)3ALT≥3×ULN

同時

TBil≥2×ULN【注釋】a

肝臟生物化學閾值標準僅適用于急性

DiL1

時的診斷，不適用于慢性和特殊表型DILI的臨床診

斷。對于未達上述閾值標準而因果發(fā)系平估為藥物引起者，可界定為藥物引起的肝臟生物化

學異常，在抗腫瘤藥物治療中出現未：達上述閾值標準的肝酶輕度升高，盡管多數情況下是一種

適應性反應，部分患者繼續(xù)接受抗腫瘤治療肝酶可自行恢復正常，但對這些患者應加強監(jiān)測和

隨訪，以了解其演變和預后，b抗腫瘤藥物導致的有些慢性程特殊表型DILI,

如長期接受低劑量甲氨蝶呤治療導致脂肪性肝病、

肝纖維化甚至肝硬化的感者，病程中可無急性肝損傷的發(fā)作，而表現為用藥后出現的肝酶長期、

反復輕中度升高，或通過影像學發(fā)現存在脂肪肝或肝硬化的征象，因此，這些患者肝臟生物化

學通常無法達到上述急性DILI

時的閾值水平12。6.1

診斷急性DILI時的肝臟生物化學閾值2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷44[1-2]a,b6.2

診斷原則DILI

的診斷缺乏特異性的診斷生物標志物，目前仍是基于詳細病史采集、臨床癥狀和體征、血

清生化學、影像學和組織學等的排他性策略。根據藥品不良反應/事件關聯性評價的原則，建立診斷

最終很大程度上依賴于1:①藥物暴露或停藥與肝臟生物化學的改變有明確、合理的時效關系；

②肝損傷的臨床和/或病理表現(型)與可疑藥物已知的肝毒性一致；③停藥或減少劑量后肝損傷顯

著改善或恢復正常；④再次用藥后肝損傷再次出現；⑤排除了肝隕價的其他病因和基礎肝病的活動或復發(fā)，且無法用其他合并用藥/治療手段、原發(fā)疾病進展來解。更多腫瘤相關資料、指南、專家共識，請關注微信公眾號“改瘤班”。6.3

鑒別診斷[1-5]6.3.1

抗腫瘤藥物-DILI的總體鑒別思溶a,b——其他原因導致的肝損傷一

藥物性肝損傷抗腫瘤治療監(jiān)測中發(fā)生肝損傷·抗感染藥物·中草藥·保健品及膳食補充劑等452024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀腫瘤相關肝臟相關疾病

系統性疾病抗腫瘤藥導致的

肝損傷抗腫瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷伴隨用藥導致

的肝損傷排

除

圍

傷

其他病B鑒別乙肝再激活已排除已排除·

·

·a

抗腫瘤藥物治療中出現肝損傷的病因復雜。排除腫瘤疾病進展、全身伴隨疾病等肝損傷病因是建立抗腫瘤藥物-DILI

診斷的第一步。即使上述病因都已排除，患者肝損傷很可能由藥物導致，

但鑒于腫瘤患者往往合并用藥眾多，到底是抗腫瘤藥物還是合并用藥導致了DILI

事件，尚需

進一步甄別，因此，臨床醫(yī)師應仔細評估、排查合并用藥物導致肝損傷的可能性，確定合并用

藥

與DILI

事件是否存在明確、合理的時效關系，以準輔屬應抗腫瘤藥物-DILI

診

斷

1

。

此

外

，

抗腫瘤藥物導致的乙型病毒性肝炎再激活盡管也屬子社所瘤藥物-DILI

范疇，但其治療和管理有其特殊性，臨床醫(yī)師在鑒別時也應進行專門的訐聲。b

盡管尚缺乏高質量的證據，但鑒于腫瘤患考有別于其他患者的特定原發(fā)疾病情況，以及不同腫瘤患者可能存在的復雜的全身伴隨疾病，對疑似抗腫瘤藥物-DILI

患者應排除可能導致肝損傷的

腫瘤相關或全身疾病相關病因?。2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷46【注釋】抗腫瘤治療中出現急性肝損傷基線肝臟生化是否正常?是肝臟生化滿足以下任意1條：1.ALT≥5×ULN;2.ALP≥2×ULN;3.ALT≥3×ULN,

且TBil≥2×ULN排除肝損傷的可能病因腫瘤相關·肝臟轉移·肝外膽管阻塞·圍手術期肝損傷·副腫瘤綜合征疑似慢性和

特殊表型DILI否肝臟生化較可獲得的基線平的

水平升高超過1倍而無認用基礎

肝病解釋·無法解釋的肝臟生化持續(xù)性

升高·無法解釋的脂肪肝、肝纖維

化或隱源性肝硬化等6.3.2

疑似抗腫瘤藥物-DILI患者的發(fā)現系統性疾病·休克或缺血性事件

·感染或膿毒血癥2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷抗腫瘤治療中發(fā)現慢性肝損傷肝臟相關疾病

·詳見6.3.年疑似急性DILI1.急性病毒性肝

炎感染(如HAV,

HBV,HCV,HEV

等

)2.AIH1.非嗜肝病毒感

染(如CMV,EBV,

HSV等)2.缺血性肝損傷、

急性Budd-Chiari

綜合征和Wilson's

病等1.膽道疾病

或病變2.PBC印總管言石、

P3C或胰膽管惡性腫瘤對伴陽用藥法行西鋁oJCAM量表和/或專家意見對抗腫瘤治療

進行因果關系

評估RUCAM量表和/或專

家意見伴隨用藥導致的肝損傷抗腫瘤治療導致的肝損傷乙肝再激活?支持肝損傷

歸因于藥物

的信息：1.同時出現

肝外損傷表

現，如皮疹

腎臟損傷等

2.有相同/同

類可疑藥物導

致的DILI史6.3.3

抗腫瘤藥物-DILI的診斷和鑒別流程a病因不明確或診斷困難者：

●肝臟專科會診或轉診●肝穿刺疑似急性DILI計算R值R-ALT/ULNALP/ULN是否有其他伴隨用藥

(如抗感染藥物、中

草藥等)?2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀表現為相

同表型的

其他競爭

性病因抗腫瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷如臨床

懷疑，

進一步

排除疑似慢性和特殊表型DILI已

排

除48R≤2膽汁淤積型R≥5肝細胞型排除競爭性病因里系評2<R<5混合型首先

排除a

肝細胞損傷通常以ALT/AST

升高為主要表現，可造成肝細胞損傷的其他常見病因：急性甲型、

乙型、丙型、戊型病毒性肝炎，以及自身免疫性肝炎(AIH),在疑似肝細胞損傷型和混合型

DILI

的鑒別診斷時需常規(guī)排除；非嗜肝病毒感染(CMV

、EBV

、HSV)

、

缺血性肝損傷、急性布-加

綜合征(Budd-Chiari

syndrome)

和肝豆狀核變性等少見病因，觀患者具體情況選擇排查。膽汁

淤積通常以ALP/GGT升高為主要表現，可造成膽汁淤積的其且學見病因：膽道疾病或病變，以

及原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC),在疑似膽汁淤積型

DILI

前考剛診斷時需常規(guī)排除；膽總管結石、PSC

或胰膽管惡性腫瘤等，視患者縣體情況選擇排真-4更多腫瘤相關資料、指南、專家共識，請關注微信公入號“放瘤班”。抗腫瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療【注釋】指南解讀49影像學檢查[35]超聲所有疑似DILI思可的常規(guī)檢查CT/MRI或超聲內鏡疑似抗腫瘤藥物-DILI患者建議增強CT/MRI檢查，超聲內鏡視情況而定MRCP/ERCP視情況而定，如需排除膽總管結石、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)和胰H管總性腫瘤等組織學檢查f1,35]肝活組織檢查(下稱“肝活檢”)符合肝活檢指征者a,有助于鑒別診斷并評估組織學損傷的范圍和嚴重程度等評估和監(jiān)測肝損傷的實驗室檢查

11肝臟生物化學檢查至少包括ALT、AST、ALP、GGT.13il、DBil、白蛋白6.4

用于抗腫瘤藥物-DILI診斷、排除肝損傷其他病因的

常用檢查[1,3-5]凝血酶原時間或國際標準化比儲

√

INR),損傷嚴重者尤應檢查，有助于肝功能受損情況的評估2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷50凝血功能排除其他常見病因的評估和實驗室檢查甲

型

、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎抗HAV(IgM);HbsAg、抗HBc、HBV

DNA;抗HCV、HCV

RNA;抗HEV(IgM和IgG)CMV、HSV、EBV感染抗CMV(IgM和IgG);抗HSV(IgM和IqC);抗EBV(IgM和IgG)自身免疫性肝炎ANA和ASMA等，IgG、IgM、IgA原發(fā)性膽汁性膽管炎AMA、AMA-M2,IgG、IgM、Ig酒精性肝病飲酒史、AST/ALT、GGT、MCV非酒精性脂肪性肝病超聲缺氧/缺血性肝病病史：急性或慢性充性性心力衰竭、低血壓、缺氧和肝靜脈阻塞；超聲或MRI膽道疾病超聲或MRI、ERCP(視情況而定)威爾遜病銅藍蛋白血色素沉著癥鐵蛋((轉鐵蛋白飽和度注：HAV.甲型肝炎病毒；IgM.免質球蛋白M;HBsAg.乙型肝炎表面抗原；抗-HBc.乙型肝炎核心抗體；HBV.

乙型肝炎病毒；HCV.丙型肝炎病毒；HEV.戊型肝炎病毒；IgG.免疫球蛋白G;CMV.

巨細胞病毒；HSV.單純皰疹病毒；

EBV.EB病毒；ANA.抗核抗體；ASMA.抗平滑肌抗體；AMA.抗線粒體抗體；GGT.γ-谷氨酰轉移酶；MCV.平均

紅細胞容積；MRI.磁共振成像；ERCP.內鏡下逆行胰膽管造影術；DILI.藥物性肝損傷。C12024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀用于抗腫瘤藥物-DILI

診斷、排除肝損傷其他病因的常用檢查(續(xù)

)抗腫瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷【注釋】a下述情況建議肝活檢，并請肝病?？茣\/協助診治1:①其他競爭性病因無法排除，尤其是AIH仍無法排除；②停用可疑藥物后肝酶仍持續(xù)升高，或ALT在30~60天、ALP

在180天內，未下降>50%者；③持續(xù)肝酶升高超過180天者；④伴隨基礎肝病，病因無法甄別者；⑤器官移

植后出現的肝損傷；⑥疑似ICIs肝毒性但無法確定。[1,3-4,6]a6.5

因果關系評估|級推薦級推祿用級推薦RUCAM量表b專家意見C2024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷52【注釋】a疑似抗腫瘤藥物-DILI患者在排除了肝損傷的其他病因和其他藥物導致的肝損傷后，應綜合所有

已獲得的病史和實驗室檢查等信息，進行因果關系評估。因果關系評估是界定肝損傷是否由藥

物引起，建立DILI診斷的關鍵和必要步驟。根據“中國指南”,目前可用于臨床實踐的因果關

系評估方法包括RUCAM因果關系評估量表和專家意見1。b

RUCAM因果關系評估量表是經典的DILI因果關系評估方法，向對疑似患者提供系統性、框

架性評估指導意見，可作為臨床實踐中因果關系評估的正及方法。然而，該量表存在缺陷，機械應用可能會造成誤診或漏診，尤其是在TCM/HBS

LJI1、多種可疑藥物導致的DILI、伴

隨

基礎肝病的DILI

等臨床場景中，此時，應結合其他工具如專家意見進行綜合評估[1,34]。完整

RUCAM量表見附錄4。c

專家意見是重要的DILI因果關系評估方法之一，被認為是“金標準”。對疑似DILI的個體患者，

專家意見是在綜合考慮所有目前已知的棍天信息后做出的專業(yè)判斷，其優(yōu)勢是可進行更細致、

深入的鑒別診斷，有助于考慮不同的或少見的DILI特殊表型。專家意見的因果關系評估標準可

參照下述標準：明確，可能性>43%;極可能，可能性為75%~95%;很可能，可能性為50%~

74%;可能，可能性為25%%,不太可能，可能性<25%[1.6]更多腫瘤相關資料、指南、專家共識，請關注微信公眾號“放瘤班”。532024CSCO

抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷分級分級標準1級(輕度肝損傷)ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TPjl-2×ULN2級(中度肝損傷)ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN旦TBil≥2×ULN,或有癥狀性肝炎3級(重度肝損傷)ALT≥5×ULN或ALP≥2×UN4IBil≥2×ULN,或有癥狀性肝炎并達到下述任何1項：·INR≥1.5●腹水和/或肝性腦病，病程<26周，且無肝硬化·DILI導致的其他琴官功能衰竭4級(致命)因DILI死亡或需接受肝移植才能存活注

：ALF.急性肝衰竭?！咀⑨尅縜在抗腫瘤藥物-DILI

的嚴重程度分級標準中，通常是按照抗腫瘤藥物臨床試驗中的常見不良事件術語評定標準(CTCAE)對單個肝臟生物化學指標進行分級評估5.7,不同于上述國際通用的DILI

嚴重程度分級標準，因此，CTCAE

分級可能無法真正反映肝臟不良事件的臨床嚴重程度。2024CSCO抗腫瘤藥物相關肝損傷診療指南解讀6.6

嚴重程度分級急

性DILI

診斷建立后，需對其嚴重程度進行評估，可按以下國際DILI

專家工作組標準

a?？鼓[瘤藥物相關肝損傷的診斷和鑒別診斷54[1]中國醫(yī)藥生物技術協會藥物性肝損傷防治技術專業(yè)委員會，中華醫(yī)學會肝病分會藥物性肝病學組.中國藥物性肝損傷診治指南(2023年版).中華肝臟病雜志，20E3.JJ

(4):355-384.[2]European

Association

for

the

Study

ofthe

Liver.EASL

cinatcal

practice

guidelines:Drug-induced

liver

injury.JHepatol,2019,70(6):1222-1261.[3]CHALASANINP,MADDUR

H,RUSSO

MW,et

l.ACG

clinical

guideline:Diagnosis

and

management

of

idiosyn-cratic

drug-induced

liver

injury.Am

J

Gauroentorol,2021,116(5):878-898.[4]DEVARBHAVIH,AITHAL

G,TREEPEA.'ERTSUK

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liver

injury:Asia

Pacific

Association

ofStudy

of

Liver

consensus

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Int,2021,15(2):258-282.[5]樊代明，陸偉，張寧寧，等.肝臟保士-‘中國腫瘤整合診治技術指南(CACA)”叢書.天津：天津科學技術出版社，2023.

[6]ROCKEYDC,SEEFFLB,ROCHONJ,etal.Causalityassessmentindrug-inducedl