外科學總論之器官移植

器官移植

OrganTransplantation

徐明清

四川大學華西醫(yī)院肝移植中心全肝移植

OrthotopicLiverTransplantationLDLT示意圖活體肝移植供肝切面圖移植時間表1954

同卵孿生兄弟間腎移植（Murray）1963

同種原位肝移植（Starzl）、肺移植(Hardy)1966

胰腎聯(lián)合移植(Kelly)1967原位心臟移植(Barnard)1968

心肺聯(lián)合移植(Cooley)1968

小腸移植(Detterling)1989

成人-小兒活體肝移植1996

成人-成人活體肝移植移植定義與分類

DefinitionandClassificationTransplantation=

DonorGraft→RecipientDonorGraft=livingcell,tissueandorgan異體移植:供受體不屬于同一個體自體移植：供受體屬于同一個體按供受體分類異體移植分類

按遺傳基因異同分類①同質(zhì)移植術

(syngeneicTr

)：供受體基因相同，無排斥。②同種移植術

(allogeneicTr)：供受體基因不相同，但同一種屬；

有排斥；臨床最常見移植類型③異種移植術(Xenotransplantation):供受體遺傳基因不同種屬。

如豬肝

→人。臨床尚未應用。移植分類

(部位)按移植部位分類①原位移植術

(OrthotopicTr

)：移植物→原來正常解剖位置，如心、肝、肺臟移植。②異位移植術

(HeterotopicTr)：移植物→異常解剖位置，如腎臟、胰腺移植。一般不切除原有器官。③旁原位移植術

(ParatopicTr)：移植物→貼近受者同名器官的位置，不切除原來器官。如旁原位胰腺移植。移植分類(技術)按移植技術分類①血管重建移植術:

移植物切取時血管切斷→移植時血管

(

VascularizedTr)

重建。如心、肝、肺、腎、胰腺移植。②帶蒂移植術

：移植物與供者有血管、淋巴或神經(jīng)相連。

(PedicledTr)

屬自體移植，如皮瓣移植。③游離移植術：移植物與供者分離→移植時無血管吻合

(DissociatedTr)

→受者周圍組織新生血管形成→長入移植物。如游離皮瓣移植、甲狀旁腺移植。

④輸注移植術：移植物制成細胞或組織懸液→輸入受者(InfusedTr)

體內(nèi)。如輸血、骨髓移植、胰島細胞移植。移植分類

(供者來源)按供者來源分類①

胚胎②

新生兒③成人尸體

④

成人活體：腦死亡有心跳尸體：不可逆轉(zhuǎn)的腦干生命中樞功能喪失，有心跳，呼吸機維持呼吸。無心跳尸體：心跳停止時間很短的死亡供者?；铙w親屬(LivingRelated)：有血緣關系?；铙w非親屬(LivingUnrelated)：無血緣關系。移植綜合命名

同種尸體原位肝移植活體親屬原位肝移植活體親屬異位腎移植吻合血管的胎兒甲狀旁腺異位移植移植免疫Definition：一個特異性免疫應答過程，包括T淋巴細胞介導的細胞免疫反應、抗體介導的體液免疫反應。移植免疫應答三階段：識別相活化相效應相移植免疫應答三階段

識別相

LCR

移植抗原活化相LC活化、增殖、分化效應相LC清除外來抗原移植排斥防治組織配型ABO抗原系統(tǒng)相容符合輸血原則預存抗體檢測淋巴毒試驗HLA配型淋巴毒試驗陽性（>10%）有急性排斥、加速性排斥風險HLA-DRHLA-BHLA-A免疫抑制劑一線藥物：

環(huán)孢霉素A(cyclosporineA,CsA)（鈣調(diào)素抑制劑）：他克莫司(Tacrolimus,Prograft)

抑制T細胞活化、增殖二線藥物：皮質(zhì)類固醇激素：甲強龍、強的松霉酚酸酯（MMF，驍悉）

TOR抑制劑：雷帕霉素（有抗腫瘤作用）鈣調(diào)素抑制劑的細胞內(nèi)作用模式IL-2Antigen-presenting

cellAntigenT-cellreceptorPhospholipasePhospholipaseIP3Ca2+IP3Ca2+CnBCaMCalcineurinACnBCaMCalcineurinAFKBPNF-ATcNF-ATcNF-ATnNF-ATnNF-ATnIL-2genemRNAGeneactivationCytoplasmInhibitionTacrolimusNucleusCiclosporinCyclophilinIP3

=inositoltriphosphate;

CnB=calcineurinB;CaM=calmodulin;

NF-ATc=cytoplasmiccomponentfactorofactivatedT-cells;NF-ATn=nuclearcomponent免疫抑制劑誘導藥物：抗IL-2R單抗-----舒萊、賽尼哌抗LC球蛋白（ALG）、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）沖擊藥物：抗CD3單克隆抗體---OKT3------

抗人LC表面分子CD3單克隆抗體多克隆抗體免疫抑制劑副作用腎毒性：肌酐、尿素氮升高肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸骨髓抑制：白細胞、血小板高血壓糖尿病：血糖升高精神癥狀：躁狂、抑郁神經(jīng)毒性骨質(zhì)疏松多毛癥新生腫瘤免疫抑制治療基本原則聯(lián)合用藥：減少單一藥物劑量、減輕副作用、增加協(xié)同作用。二聯(lián)用藥：一種一線藥物+

一種二線藥物三聯(lián)用藥：一種一線藥物+

二種二線藥物器官切取與保存器官切取灌洗保存UW液或HTK液灌洗熱缺血時間不超過10分鐘血供停止到冷灌注開始冷缺血時間冷灌注開始到血供恢復單純低溫保存(0~4℃)肝移植至2009年本中心完成肝移植744（LDLT230）From:http://

(HongKong)WestChinaLTXCenterDatafrom

:http://

(HongKong)華西肝移植中心資料尸肝移植569例活體肝移植260例適應癥IndicationinWCLT345(54.6%)242(38.3%)45(7.1%)肝移植術前病人評分系統(tǒng)

UNOS(unitednetworkfororgansharing)評分器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡評分MELD(modelofend-stageliverdisease)評分終末期肝病模式評分歐美肝癌病人的肝移植標準

Milan標準

1.

單個腫瘤直徑小于5cm2.

腫瘤數(shù)量少于3個，最大腫瘤直徑<3cm3.

無血管侵犯

4.1、3、5年存活率87%、78%、71%UCSF標準

1.

單個腫瘤直徑<6.52.2-3結節(jié)，最大直徑<4.5cm，全部<8cm3.

無血管侵犯

4.1、5年存活率90%、75%Pittsburgh改良TNM標準美國腫瘤研究小組改良TNM標準供肝切取與保存

經(jīng)腸系膜上靜脈和腹主動脈插管向供肝雙重灌注4℃UW液供4000ml。切斷肝上和肝下下腔靜脈、胰頭、腸系膜上靜脈、腹腔干動脈，切取供肝，4℃UW液保存。供肝植入

經(jīng)典原位全肝移植背馱式原位全肝移植原位部分肝移植活體肝移植減體積肝移植劈離式肝移植活體肝移植歷史回顧

1988Raia(brazil)A-CLDLTleftlobeStrong(Australia)A-CLDLTsuccessYamaoka(Japan)A-CLDLTrightlobe1993Makuuch(Japan)A-ALDLTleftlobeSTFan(H.K.)A-ALDLTrightlobewithMHV1997Wachs(USA)A-ALDLTrightlobew/oMHV2001SGLee(Korea)A-ALDLTwithdualgrafts如何保證LDLT供體安全

是否包含肝中靜脈（國際爭論）包肝中、受體有足夠的肝臟,但供體危險增加。不包肝中,

供體安全，受體往往不夠。我院采用不包肝中三維CT測量體積（50例）供體殘肝體積

包肝中GV/SLV<30%（10例）<35%（25例）不包肝中<30%（0例）<35%（5例）認為供體殘肝>35%，安全肝移植術后常見并發(fā)癥

手術相關并發(fā)癥肝動脈血栓形成門靜脈血栓形成、狹窄膽道并發(fā)癥：膽漏、狹窄非手術并發(fā)癥

排斥反應：急性排斥、慢性排斥感染：肺部感染、腹腔感染：細菌、病毒、真菌

LDLT門靜脈分支走向及吻合術式------Transplantation,2002,Vol.73,No12LDLT解剖變異門靜脈重建右半肝門靜脈分支常見4種構成形態(tài)：華西圖片華西104例LDLT門靜脈重建術式

——2007年9月止----XuMQ,YanLN.TransplantProceeding,2008門靜脈狹窄及處理門靜脈支架植入治療門靜脈狹窄膽道并發(fā)癥Biliaryreconstruction“Achillesheel”complication15%-30%Bileleak7.3%-13.5%Stricture6.8%-24.3%Biliaryreconstruction

Ourstrategy:1.Intra-opecholangiography2.D-Dreconstraction3.Highhilardissection4.Fixedsurgicalteam5.Microsurgicaltechnique123123活體右半肝聯(lián)合尸體左肝外葉移植LNYan.LiverTranspl2006,12:1557術后180天尸肝活體肝經(jīng)過改進，提供了足夠的肝臟容量；充分保證供、受體安全；解決了國際上活體肝移植領域的一個難題；活體雙左肝移植活體肝移植中，若受體體重、身高大，而供體小；為了滿足受體的需要，過多切除供肝將造成供體發(fā)生危險；從兩個供體身體上分別切取較小部分肝臟，可減小供體風險，又可提供受者所需足夠大小的肝臟；但是，手術難度大，并發(fā)癥多，不利于推廣；術后180天SGLee(2001)dualgraftLDLTusing2leftlobeLNYan(2006)dualgraftLDLTusing2leftlobe

布-加氏征可導致肝硬化、肝功能衰竭；因肝靜脈和下腔靜脈狹窄，常規(guī)治療方法效果差；因肝靜脈狹窄，過去無法使用活體肝臟移植治療；布-加氏征LDLT布-加氏征LDLT

在國際上首創(chuàng)活體肝移植聯(lián)合心包下腔靜脈阻斷、下腔靜脈置換方法，治療布-加氏征。肝移植排斥反應超急性排斥反應急性排斥反應慢性排斥反應—

慢性失功能

肝臟—

“免疫特惠器官”同種肝移植排斥反應是由于受者的免疫系統(tǒng)識別供肝的同種異體抗原所引起的一系列免疫反應，最終造成移植肝功能喪失。肝移植超急性排斥的常見原因ABO血型不合：

個別臨床肝移植可以克服ABO血型不合，但ABO不匹配的移植肝在最初30天內(nèi)丟失的危險度比ABO匹配的移植高（11/24,46%vs4/38,11%）.移植肝超急排無法治療，只能再次肝移植.

超急排斥移植肝：移植肝出血、充血、水腫、壞死，肝實質(zhì)內(nèi)IgG和抗體沉積—抗體介導的排斥反應.★我們臨床數(shù)例AB型肝→O型肝癌受體，成功存活1年余.急性排斥反應(Acuterejection)最常見的類型受者Ｔ細胞→識別供者同種異體抗原→T細胞活化、增殖、分化→引發(fā)系列免疫反應及效應反應，破壞移植肝。主要損害部位：肝內(nèi)膽管上皮細胞、肝內(nèi)肝動脈和門靜脈分支血管內(nèi)皮細胞。Berman移植肝急性排斥反應病理：匯管區(qū)淋巴細胞、中性粒細胞及嗜酸性細胞浸潤，膽管炎癥和損傷，門靜脈或中央靜脈內(nèi)皮細胞炎癥。發(fā)生于移植后1-２周。肝移植急性排斥急性排斥膽管上皮細胞及血管內(nèi)皮細胞

損害機制MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ類分子：膽管上皮細胞及血管內(nèi)皮細胞表面富含MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ類分子，而肝細胞表面只表達少量MHC-Ⅰ分子，不表達MHC-Ⅱ類分子。急性排斥反應肝細胞表面的Ⅰ類分子表達上調(diào)；但將肝細胞與致敏Ｔ細胞IFN-gamma等共同培養(yǎng)并不能誘導其Ⅱ類分子表達。損害嚴重時，肝細胞受累，肝細胞壞死，AST、ALT升高。急性排斥臨床診斷主要臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、精神萎靡、食欲減退、頭痛、肝區(qū)疼痛、黃疸加深，膽汁引流量明顯減少，膽汁顏色變淡、質(zhì)變稀。總膽紅素（TB）急劇升高，或AST、ALT升高。AR發(fā)生前1-2d血清游離IL-2R明顯升高，CD4/CD8比值減小，膽汁IL-2R也可升高，血液和膽汁中ICAM-1均可明顯升高。而感染時，只有血液中ICAM-1升高，而膽汁中ICAM-1則不升高無移植肝膽管并發(fā)癥：吻合口狹窄、肝內(nèi)膽管彌漫性狹窄。肝穿組織學證據(jù)：匯管區(qū)淋巴細胞浸潤、肝內(nèi)膽管上皮炎、靜脈炎、肝細胞壞死。肝穿刺活檢診斷AR肝穿刺活檢術是確診AR的唯一手段

AR時的主要病理特征為：以單核細胞為主的匯管區(qū)浸潤伴門靜脈、中央靜脈內(nèi)皮炎，早期可見膽管內(nèi)皮損傷。應該強調(diào)的是門靜脈的炎性浸潤尚不能診斷AR，因有一些因素也能引起門靜脈浸潤，當炎性細胞浸潤至門靜脈壁和膽管壁、致內(nèi)皮細胞和膽管上皮細胞肥大、核增大則是AR的特征性表現(xiàn)。急性排斥反應治療激素沖擊治療：甲強龍500mg/d,iv,３天后減量。普樂可復／環(huán)孢霉素、驍悉、皮質(zhì)激素三聯(lián)治療。OKT3治療：直接對抗ＣＤ３—Ｔ細胞受體的單克隆抗體，顯著降低淋巴細胞總數(shù)。多克隆抗淋巴細胞制劑：抗淋巴細胞血清(ALS)、抗淋巴細胞球蛋白(ALG)、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)

—非常有效，但感染與后期惡性腫瘤發(fā)生率高。慢性排斥(Chronicrejection)

－慢性失功(Chronicdisfunction)

發(fā)生率：10－20％。每年由于移植物慢性失功造成的移植肝丟失約2000例發(fā)生時間：移植后幾個月病理特征：膽管消失+閉塞性動脈內(nèi)膜炎分子學檢測：移植肝內(nèi)TGF-β、IL-1β和caspase-1表達增高治療：現(xiàn)有免疫制劑無效，再次肝移植

膽管消失綜合征進行性肝內(nèi)小膽管破壞，肝動脈二、三級分子血管內(nèi)膜及內(nèi)膜下泡沫樣巨噬細胞進行性浸潤，導致阻塞性動脈炎→小葉間膽管缺血壞死。移植肝慢性失功FIG.3.(A)ThelatestageofCRintheperivenularareasischaracterizedbysevere(bridging)perivenularfibrosiswithatleastfocalcentralto-centralorcentral-to-portalbridging.(B)Highermagnificationoftheportaltractshowinglossofbileducts,whichaffectedvirtuallyalloftheportaltractsinthisbiopsy.(C)Highermagnificationofacentralveinshowingtotalobliterationofthelumen.GVHD肝功能正常

高燒、皮疹、骨髓進行性抑制：WBC、Plt進行性下降：其臨床特征皮疹、骨髓衰竭是非特異性的,很難與藥物反應及病毒感染鑒別。消化道出血感染皮疹活檢:T細胞浸潤（

確診）GVHD是指移植物中的淋巴細胞識別宿主的主要組織相容性復合物(MHC)抗原進而增殖分化,并對含有該MHC抗原的宿主組織和器官進行免疫攻擊,引起宿主的全身性疾病。肝移植后GVHD形式有兩種:一是GVHD體液反應,以ABO血型不同器官移植相關的免疫性溶血性貧血及發(fā)熱為特征,臨床癥狀輕微,具有自限性;二是GVHD細胞免疫反應,供體來源的具有免疫活性的淋巴細胞克隆性擴增,引起針對受體組織的破壞性細胞免疫反應,其靶組織為皮膚、消化道和骨髓。臨床上所見的GVHD多為后者。少見但預后極差。急性GVHD發(fā)生于移植后3個月內(nèi),通常在2--6周。GVHD靶器官是皮膚、肝臟、免疫系統(tǒng)及胃腸道。GVHD病理皮膚基底部細胞液化壞死，真皮小血管炎及血管周圍炎，彌漫性淋巴細胞浸潤（*100）肝移植耐受

------免疫特惠器官通常情況下，同種肝臟移植后排斥反應的發(fā)生率及程度遠比其它實質(zhì)臟器低，且與骨髓移植、脾臟移植以及全血或白細胞輸注后一樣，可誘導受者對供者其它易排斥的器官，如心、腎、皮膚等產(chǎn)生免疫耐受。雖然這些現(xiàn)象普遍存在，但其原因尚不清楚。肝移植耐受主要解釋1.肝臟的解剖學因素有關肝臟體積較大，有雙重血液供應，以及肝竇內(nèi)皮細胞間隙較大，可以耐受宿主免疫系統(tǒng)的攻擊。但這可能只是問題的一面，尚不能解釋許多現(xiàn)象，如用射線處理大鼠供肝以除去其內(nèi)白細胞，則移植后本可耐受的狀態(tài)不復存在，也不能解釋移植后受者免疫系統(tǒng)發(fā)生的一系列變化。肝移植耐受主要解釋2.與肝臟分泌大量可溶性MHC-Ⅰ類抗原，封閉受者循環(huán)抗體有關但給動物輸注大量供者MHC-Ⅰ類分子，對移植的肝、腎并無保護作用。顯然這一理由也不充分。3.與肝臟枯否細胞(kupffercells,KCs)對抗原與抗體復合物的清除有關。4.與肝臟含大量的非成熟ＤＣ(imDC)有關

imDC能誘導異基因應答T細胞的低反應性，延長移植器官的生存期。移植肝DCmDCimDC腎移植1960年吳階平院士率先實行我國第一例人體腎移植。20世紀70年代腎移植全國正式展開。

腎移植指征

凡是慢性腎功能不全發(fā)展至終末期，均可用腎移植治療。為了提高腎移植存活率，臨床上選擇合適的患者較為嚴格，一般從病情、原發(fā)病種類、年齡等方面考慮。血肌酐(Scr）＞1326μmol/L，肌酐清除率Ccr＜5mL/min是腎移植的基本依據(jù)。腎移植適應癥從原發(fā)病來講，最常見的原發(fā)病是原發(fā)性腎小球腎炎，其次是慢性腎盂腎炎、間質(zhì)性腎和囊性腎病。年齡雖然不是選擇的主要指標，但以在12-55歲的青壯年為好。

腎移植配型ABO血型相容供受者淋巴細胞毒性試驗<10%HLA配型：

HLA-DR、HLA-B、

HLA-A

HLA配型好：10年生存率65%---接近同卵孿生間移植

HLA配型差：10年生存率30%腎移植手術

腎移植是把一個健康的腎臟植入病人右下腹的髂窩內(nèi)因為右側髂窩的血管較淺，手術時容易與新腎臟血管接駁。一般多選擇髂內(nèi)動脈進行吻合，如果右髂內(nèi)動脈管腔內(nèi)出現(xiàn)動脈硬化、管腔狹小，術后恐血流量不足，亦可以與病人髂外動脈作吻合。心、肺移植心肺移植心肺移植

人類心臟移植開始于1967年---南非Barnard1963年Hardy實施首例肺臟移植術，1968年Cooley實施首例心肺聯(lián)合移植。僅在80年代初才被接受為終末期心臟病的治療方法心臟移植ABO血型相同淋巴細胞毒試驗<10%供受體體重相差在20%以內(nèi)。肺移植

自2002年9月以來,我國共施行肺移植30余例，大部分病例存活，其中部分病例未見文章及新聞報道。肺移植適應癥

從原則上講，凡合并肺部感染的各種晚期肺實質(zhì)或肺血管疾病只要心功能尚好，或右心功能可以恢復，不合并嚴重的冠心病或心辦膜病等，都是雙肺移植的適應癥.

單肺移植適應證1、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)①肺氣腫;②a1-抗胰蛋白酶缺陷2、晚期纖維性肺部疾?、偬匕l(fā)性肺纖維化;

②

家庭性肺纖維化;③藥物/中毒性肺纖維化3、原發(fā)性肺動脈高壓(右心功能正常)肺移植的絕對禁忌證

(1)單肺移植患者>65歲,雙肺移植者>55歲;

(2)左心功能不佳;

(3)不可逆的肝腎疾病;

(4)明顯的肺外全身性疾病,如膠原性疾病;

(5)活動性肺外感染,有惡性腫瘤;

(6)病情危重,不能耐受手術;

(7)患者與家屬不配合。

心肺聯(lián)合移植的主要適應癥⑴無法糾正的復雜心內(nèi)畸形和左向分流型的晚期病例；⑵終末期原發(fā)性肺動脈高壓伴右心功能衰竭；⑶肺纖維化、慢性阻塞性肺氣腫伴右心功能衰竭。供體供者的評估包括檢測心臟功能和大小、肺部狀況、ABO血型相容性、組織配型等。通過灌注心肺保護液與低溫保存，一般供體心臟缺血時間不超過4小時，肺臟缺血時間不超過6小時，因此獲取器官之地不宜距離醫(yī)院過遠。心肺聯(lián)合移植術式的優(yōu)點⑴切除全部心肺病變，避免殘肺感染、肺功能不良等影響；⑵保留冠脈和支氣管間側支循環(huán)，氣管吻合口愈合較快；⑶術后血流動力學、呼吸功能恢復快，生活質(zhì)量較高

治療后注意事項

(1)排斥反應的治療

(2)控制感染

肺是體內(nèi)惟一對外開放的臟器，移植后應用廣譜抗生素預防或治療感染，其他如霉菌感染、巨細胞病毒（CMV）感染則用相應的藥物治療。

術后排斥心臟移植術后排斥反應監(jiān)測的金標準是心內(nèi)膜心肌活檢。心臟慢性排斥反應主要是供體心臟冠脈粥樣硬化，多在術后6-12月出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為無痛性心肌缺血或心肌