小課堂肺癌靶向治療

非小細(xì)胞肺癌靶向治療進(jìn)展福州總醫(yī)院心胸外科楊鯨蓉（主治醫(yī)師）目的熟悉靶向治療的概念熟悉肺癌靶向治療藥物的療效了解指南中肺癌靶向治療藥物的進(jìn)展目錄Partone概述Partthree指南中的靶向治療Parttwo肺癌驅(qū)動(dòng)基因Partfour小結(jié)PARTONE概述主要內(nèi)容匯總2017年2月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布了中國(guó)最新癌癥數(shù)據(jù)，匯總了全國(guó)347家癌癥登記點(diǎn)的數(shù)據(jù)。全國(guó)每天約1萬(wàn)人確診癌癥；到85歲，一個(gè)人患癌風(fēng)險(xiǎn)36%；肺癌為發(fā)病率、死亡率雙率第一；甲狀腺癌快速上升；40歲之后發(fā)病率快速提升，80歲達(dá)到高峰；中等城市，如重慶、武漢，濟(jì)南癌癥發(fā)病率最低；小城市男性和大城市女性發(fā)病率高；大城市男性：前列腺癌和腸癌風(fēng)險(xiǎn)高；大城市女性：乳腺癌和甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)最高；癌癥死亡率：小城市高，大城市低；死亡率排前的癌癥主要是肺癌和消化系統(tǒng)癌癥。患癌風(fēng)險(xiǎn)36%，肺癌最可怕晚期肺癌治療的演變PresentedByEnriquetaFelipat2015ELCC選擇少：

手術(shù)，放療，化療

肺癌：培美曲塞治療非鱗非小細(xì)胞肺癌臨床腫瘤學(xué)病理腫瘤學(xué)分子腫瘤學(xué)現(xiàn)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)以疾病為指導(dǎo)的治療以病理為指導(dǎo)的治療以分子檢測(cè)為指導(dǎo)的治療驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的靶向治療*中國(guó)未批準(zhǔn)1970198019902000中位生存(月)~6~2-4BSC鉑類單藥化療雙藥聯(lián)合化療靶向治療化療+靶向治療卡鉑*

1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二線1999紫杉醇吉西他濱1998長(zhǎng)春瑞濱

1994泰索帝一線2003吉非替尼

2002／2005一線二線三線未批準(zhǔn)順鉑*

1978~8-102011貝伐單抗*200612+?？颂婺?/p>

2011吉非替尼

一線2010XX+2013阿法替尼*2013克唑替尼*2012化療靶向治療

免疫治療2014阿帕替尼2014奧希替尼20172015

免疫治療

肺癌治療里程碑年表——十年巨變肺癌治療經(jīng)歷了翻天覆地的變化LiT,etal.JClinOncol.2013Mar10;31(8):1039-49.Histology-basedsubtypingMolecular-basedsubtyping病理分期指導(dǎo)下的放/化療驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的靶向治療從化療到TKI治療，患者生活質(zhì)量的改善有目共睹PARTTWO肺癌驅(qū)動(dòng)基因

驅(qū)動(dòng)基因是與癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要基因

不同腫瘤驅(qū)動(dòng)可以有一樣的驅(qū)動(dòng)基因同一病理類型腫瘤驅(qū)動(dòng)基因也可能不一樣

目前已發(fā)現(xiàn)大約87%的不吸煙腺癌的驅(qū)動(dòng)基因。其中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因扮有重要角色，有60%的不吸煙腺癌患者都是受它驅(qū)動(dòng)。另一個(gè)重要基因?yàn)锳LK基因。在不吸煙腺癌患者中占到近20%驅(qū)動(dòng)基因的概念根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因選擇合適的靶向治療助力晚期肺癌患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存中位生存時(shí)間(年)伴驅(qū)動(dòng)突變沒有接受靶向治療的患者(n=313)伴某種驅(qū)動(dòng)突變接受靶向治療的患者(n=264)不伴驅(qū)動(dòng)突變的患者(n=361)P<0.0001JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.NSCLC腫瘤驅(qū)動(dòng)基因KrisMG,etal.ASCO2011.CRA7506.JohnsonBE,etal.IASLCWCLC2011.AbstractO16.01.MassachusettsGeneralHospital,dataonfile;HornL,PaoW.JClinOncol2009;

26:4232–4235.K-rasEGFRB-rafHer2PIK3CAALKMETUnknownUnknown2010：7類腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，未知55%NRASMEK1HER2PIK3CAMETAMPNomutationdetectedKRAS(22%)EGFR(17%)EML4-ALK(7%)Doublemutants(3%)BRAF(2%)AKT12011：10類腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，未知46%FrequencyofdrivergenesinsubgroupsofNSCLCinChineseAnSJ,WuYL.PLoSOneJune2012NSCLC在亞洲人群驅(qū)動(dòng)基因突變譜WuYL,etal.2012PLoSONE7(6):e40109.KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.中國(guó)腺癌(n=347)

不同腫瘤驅(qū)動(dòng)可以有一樣的驅(qū)動(dòng)基因同一病理類型腫瘤驅(qū)動(dòng)基因也可能不一樣

60%左右的肺腺癌患者可發(fā)現(xiàn)基因變異，給予相應(yīng)靶向治療患者獲益AlteredGeneNMedianSurvial(95%CI)EGFR(sensitizing)1404.0years(2.7to5.4)EGFR(other)503.3years(2.2to6.2)ALK734.3years(3.0toNA)KRAS2312.4years(1.9to3.6)TwoDrivers322.0years(1.6to4.6)肺癌的精準(zhǔn)治療極大的提高了患者的生存MGKris,etal.JAMA.2014;311(19):1998-2006LCMC研究2015年1月30日：美國(guó)奧巴馬總統(tǒng)在國(guó)情咨文中正式宣布將“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”項(xiàng)目列為國(guó)策2015年2月26日：美國(guó)學(xué)者Collins和Varmus在NewEnglandJournalofMedicine雜志發(fā)表題為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新計(jì)劃”的文章，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”項(xiàng)目的：短期目標(biāo)是為癌癥治療找到更多更好的治療手段長(zhǎng)期目標(biāo)則是為實(shí)現(xiàn)多種疾病的個(gè)性化治療提供有價(jià)值的信息精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的定義：應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)，結(jié)合患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷，制定具有個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療方案詹啟敏.中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志2015;1(5):1-3.精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)小結(jié)PARTTREE指南中的靶向治療EGFRALKROS1BRAFPD-L1其他靶向藥物第一個(gè)有臨床意義的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因：EGFR神奇藥片開啟了肺癌靶向治療的時(shí)代LynchTJ,etal.NEnglJMed.2004May20;350(21):2129-39.PaezJG,etal.Science.2004Jun4;304(5676):1497-500.IDEAL研究吉非替尼（易瑞沙）得以問世總體n=209ORR(%)P=0.0023Patients(%)ORRDCR54.451.418.419.0010203040506070日本亞組n=10227.5010203040506070MST(Month): 7.61-YearSurvival: 35%PFS(Month): 2.7IDEAL1首次發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI療效與種族相關(guān)，吉非替尼對(duì)亞裔患者更有效FukuokaM,etal.JClinOncol.2003Jun15;21(12):2237-46.250mg500mg非日本亞組n=10610.4磨難—ISEL研究總?cè)巳褐械纳嫫跓o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異中位隨訪：7個(gè)月(范圍3-15)；58%死亡時(shí)間(月)31生存率0246810121416中位,月1年生存率,%Log-rankHR0.89;95%CI0.77,1.02;p=0.087

Cox分析,p=0.030 吉非替尼5.627安慰劑5.1210.00.20.40.60.81.0吉非替尼安慰劑ThatcherN,etal.Lancet.2005Oct29-Nov4;366(9496):1527-37.對(duì)于未經(jīng)選擇患者的靶向治療探索歷經(jīng)了風(fēng)雨N研究設(shè)計(jì)對(duì)照組OS

藥物組OSpINTACT-11093CG±gefitinib 10.99.9/9.9NSINTACT-21037CP±gefitinib 9.99.8/8.7NSTRIBUTE1059CP±erlotinib 10.510.6NSTALENT1172CG±erlotinib 10.010.3NSSPIRIT-1623VC±bexarotene 9.98.7NSSPIRIT-2612CP±bexarotene 9.28.5NSPaz-Aresetal.670CG±aprinocarsen 10.410.0NSAG-3340-017362CG±prinomastat 10.811.5NSBR.18774CG±BMS-275291 9.28.6NSESCAPE926CbP±sorafenib由于死亡率高，三期研究終止

C=順鉑;Cb=卡鉑;G=吉西他濱;P=紫衫醇;V=長(zhǎng)春瑞濱;Gefitinib吉非替尼;Erlotinib=厄洛替尼;bexarotene=貝沙羅汀;sorafenib=索拉非尼轉(zhuǎn)機(jī)——INTEREST研究723593(82.0%)710576(81.1%)N事件數(shù)主要終點(diǎn)的單因素Cox分析HR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)中位生存期

(月)1年生存率7.632%8.034%吉非替尼多西他賽在PP人群中達(dá)到非劣效性723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0月吉非替尼組人數(shù)多西他賽組人數(shù)生存率對(duì)未經(jīng)選擇人群，易瑞沙的療效與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)，而且生活質(zhì)量更高，安全性更好KimES,etal.Lancet.2008Nov22;372(9652):1809-18.ISEL：優(yōu)勢(shì)人群亞組的生存期顯著延長(zhǎng)Cox回歸分析ThatcherN,etal.Lancet.2005Oct29-Nov4;366(9496):1527-37.“優(yōu)勢(shì)人群”亞裔腺癌不吸煙女性0.40.60.81.01.5HR95%Cl安慰劑更好吉非替尼更好腺癌非腺癌不吸煙正/曾吸煙女性男性亞裔非亞裔所有患者11.94.818.15.314.75.112.46.88.0緩解率(%)生存率涅磐重生——IPASS研究開啟肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.001吉非替尼組事件數(shù),97(73.5%)

C/P組事件數(shù),111(86.0%)EGFR突變陽(yáng)性吉非替尼(n=132)

卡鉑/紫杉醇(n=129)048121620240.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存率月EGFR突變陰性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.001吉非替尼組事件數(shù),88(96.7%)

C/P組事件數(shù),70(82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存率吉非替尼(n=91)

卡鉑/紫杉醇

(n=85)月MokTS,etal.NEnglJMed.2009Sep3;361(10):947-57.IPASS研究開啟了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路我們現(xiàn)在必須考慮，非小細(xì)胞肺癌至少有兩種類型：EGFR突變EGFR野生型…

RichardLSchilsky,ASCO主席

“首次有一個(gè)藥物在一線治療的情況下優(yōu)于化療藥物而又沒有化療藥物的毒性。更令人激動(dòng)的是，我們清楚地知道哪一類患者能從該藥物中獲益，醫(yī)療資源能更合理的分配，患者和醫(yī)生對(duì)治療效果更充滿信心”——Prof.NickThatcherIPASS研究結(jié)果得到了另外兩項(xiàng)研究的印證NEJ002研究1WJTOG3405研究21.00.80.60.40.20.00時(shí)間(月)9無(wú)進(jìn)展生存概率1827HR=0.3295%CI=0.236-0.438P<0.001時(shí)間(月)HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001易瑞沙卡鉑+紫杉醇N114110中位PFS(月)10.85.4易瑞沙順鉑+多西他賽N8686中位PFS(月)9.26.31.MaemondoM,etal.NEnglJMed.2010Jun24;362(25):2380-8.2.MitsudomiT,etal.LancetOncol.2010Feb;11(2):121-8.00.20.40.60.81.0010203040從PFS和緩解率看，十項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在

EGFR基因突變陽(yáng)性患者中一線治療的地位研究治療患者例數(shù)中位PFS(月)RR(%)IPASS易瑞沙vs.

卡鉑-紫杉醇132vs.1299.5vs.6.371.2vs.47.3WJTOG3405易瑞沙

vs.順鉑-多西他賽86vs.869.2vs.6.362.1vs.32.2NEJ002易瑞沙vs.

卡鉑-紫杉醇114vs.11410.8vs.5.473.7vs.30.7OPTIMAL厄洛替尼vs.卡鉑-吉西他濱82vs.7213.1vs.4.683vs.36First-Signal易瑞沙vs.順鉑-吉西他濱26vs.168.0vs.6.384.6vs.37.5EURTAC厄洛替尼

vs.順鉑-多西他賽/吉西他濱86vs.879.7vs.5.258vs.15LUX-Lung3阿法替尼

vs.順鉑-培美曲塞230vs.11511.1vs.6.956vs.23LUX-Lung6阿法替尼vs.

順鉑-吉西他濱242vs.12211.0vs.5.666.9vs.23ENSURE厄洛替尼vs.順鉑-吉西他濱110vs.10711.0vs.5.562.7vs.33.6CONVINCE?？颂婺醰s.培美曲塞-順鉑148vs.137296dvs.219d64.8vs.33.8ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.TKI化療TKI化療緩解率無(wú)進(jìn)展生存約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療到今天，EGFRTKI的地位已不容質(zhì)疑試驗(yàn)名稱表皮生長(zhǎng)因子受體TKI例數(shù)表皮生長(zhǎng)因子受體突變緩解率(%)無(wú)進(jìn)展生存期

(月)總生存(月)IPASS吉非替尼121726171vs.47p<0.0019.5vs.6.3HR=0.48(0.36–0.64)21.6vs.21.9HR=1.0(0.76–1.33)First-SIGNAL吉非替尼3094285vs.38p=0.0028.0vs.6.3HR=0.544(0.27–1.10)27.2vs.25.6HR=1.04(0.50–2.18)NEJ002吉非替尼22422474vs.31p<0.00110.8vs.5.4HR=0.30(0.22–0.41)30.5vs.23.6WJTOG-3405吉非替尼17217262vs.32p<0.00019.6vs.6.6HR=0.52(0.38–0.72)35.5vs.38.8HR=1.185(0.76–1.83)OPTIMAL厄洛替尼15415483vs.36p<0.000113.7vs.4.6HR=0.16(0.10–0.26)22.7vs.28.9

HR=1.04(0.69–1.58)EURTAC厄洛替尼17317358vs.159.7vs.5.2HR=0.37(0.25–0.54)19.3vs.19.5

HR=1.04(0.65–1.68)ENSURE厄洛替尼21721762.7vs.33.611.0vs.5.5HR=0.34(0.22-0.51)26.3vs.25.5HR=0.91(0.63-1.31)LUX-Lung3阿法替尼34534556vs.23p<0.00111.1vs.6.9,

HR=0.58(0.43–0.78)28.2vs28.2HR=0.88(0.66-1.17)LUX-Lung6阿法替尼36436467vs.23p<0.000111.0vs.5.6,

HR=0.28(0.20–0.39)23.1vs23.5HR=0.93(0.72-1.22)LeeDH.PharmacolTher.2017Feb4.pii:S0163-7258(17)30015-3.眾多權(quán)威指南推薦吉非替尼

一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLCEGFR敏感突變/ALK融合的檢測(cè)應(yīng)在患者診斷為晚期NSCLC時(shí)立即進(jìn)行推薦吉非替尼用于EGFR敏感突變患者一線治療推薦吉非替尼用于EGFR敏感突變患者一線治療推薦EGFR-TKI用于EGFR敏感突變患者一線治療推薦吉非替尼用于EGFR敏感突變患者一線治療所有腺癌患者及鱗癌優(yōu)勢(shì)人群*均建議進(jìn)行EGFR檢測(cè)推薦晚期肺腺癌及腺鱗混合型患者都進(jìn)行EGFR檢測(cè)非鱗癌晚期NSCLC患者都應(yīng)進(jìn)行EGFR檢測(cè)鱗癌優(yōu)勢(shì)人群指不吸煙或小標(biāo)本或腺鱗混合型組織1.中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì).中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1.2.NSCLCNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)Version5.2017.3.LeighlNB,etal.