藥品生產環(huán)境與廠房設施、設備（制藥企業(yè)GMP課件）

藥品生產企業(yè)對環(huán)境的要求廠房--指生產、儲存、檢驗所需的空間場所；設施--向該空間場所提供條件并使其狀態(tài)符合要求的裝置或措施。藥品生產企業(yè)廠房設施主要包括：廠區(qū)建筑物實體（含門、窗），道路，綠化草坪，圍護結構；生產廠房附屬公用設施，如：潔凈空調和除塵裝置，照明，消防噴淋，上、下水管網絡，生產工藝用水和潔凈氣體網絡等。一、外環(huán)境要求生產環(huán)境包括廠區(qū)外環(huán)境、車間環(huán)境和廠房公共系統(tǒng)等幾方面，選擇好合適的環(huán)境才能進行廠區(qū)的布局設計和建設。按照GMP的要求，應當根據廠房及生產防護措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應當能夠最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險。環(huán)境因素成為藥品生產企業(yè)廠址選擇的首要因素。

防止混批、混雜、污染、交叉污染GMP的核心是什么？一個十萬元的噴嚏?（一）廠址選擇的基本原則1.藥品生產企業(yè)的廠址宜選擇在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域。如：無明顯異味；無空氣、土壤和水的污染源、污染堆等。2.藥品生產企業(yè)的廠址應遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉、堆場等嚴重空氣污染，水質污染，振動或噪聲干擾的區(qū)域。如不能遠離嚴重空氣污染區(qū)時，則應位于其最大頻率風向上風側，或全年最小頻率風向下風側。3.藥品生產企業(yè)的潔凈廠房新風口與市政交通干道近基地側道路紅線之間距離不宜小于50m。4.水、電、燃料、排污、物資供應和公用服務條件較好或所存在的問題在目前和今后發(fā)展時能有效、妥善地解決。二、廠址選擇（一）廠址選擇的基本原則1.藥品生產企業(yè)的廠址宜選擇在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域。如：無明顯異味；無空氣、土壤和水的污染源、污染堆等。2.藥品生產企業(yè)的廠址應遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉、堆場等嚴重空氣污染，水質污染，振動或噪聲干擾的區(qū)域。如不能遠離嚴重空氣污染區(qū)時，則應位于其最大頻率風向上風側，或全年最小頻率風向下風側。3.藥品生產企業(yè)的潔凈廠房新風口與市政交通干道近基地側道路紅線之間距離不宜小于50m。4.水、電、燃料、排污、物資供應和公用服務條件較好或所存在的問題在目前和今后發(fā)展時能有效、妥善地解決。二、廠址選擇（二）廠址選擇的步驟與方法1.交通運輸減少運輸費用，應考慮交通便利。2.水、電的供給充足的水、電是生產的必需條件。雙回路電源，確保動力來源的穩(wěn)定可靠。3.環(huán)境保護避開粉塵、煙氣和有害有毒氣體的地方，遠離真菌和花粉傳播源。藥品生產企業(yè)本身產生的“三廢”對環(huán)境的影響。4.長遠發(fā)展長遠計劃，節(jié)約用地，留有余地。5.安全生產嚴格執(zhí)行國家有關規(guī)定、規(guī)范，保持和相鄰企業(yè)或其他設施的安全距離，如防火、防爆要求距離等。1.廠區(qū)布局的基本要求(1）廠區(qū)按行政、生產、輔助和生活等劃區(qū)布局。(2）潔凈廠房應布置在廠區(qū)內環(huán)境清潔，人流貨流不穿越或少穿越的地方，并應考慮產品工藝特點，合理布局，間距恰當。(3）兼有原料藥和制劑生產的藥品生產企業(yè)，原料藥生產區(qū)應位于制劑生產區(qū)全年最大頻率風向的下風側。三廢化處理，鍋爐房等有嚴重污染的區(qū)域應置于廠的最大頻率下風側。(4）青霉素類高致敏性藥品生產廠房應位于廠區(qū)其他生產廠房全年最大頻率風向的下風側。(5）動物房的設置應符合規(guī)定。三、廠區(qū)布局(6）醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房周圍合理設置消防車道。(7）廠區(qū)主要道路應貫徹人流與貨流分流的原則。物流：定向，徑直短捷。人流-物流之間，原料物流-成品物流，避免交叉和迂回，減少往返輸送。人流和物料出入門必須分別設置。道路面層選用整體性好、發(fā)塵少的材料(宜選瀝青、混凝土路面)。此外，水、電、氣、熱、冷等公用設施，應力求考慮靠近負荷中心，以使各種公用系統(tǒng)介質和輸送距離最短，相關管道鋪設合理，以便使能耗最低。(8）廠區(qū)內盡量減少露土面積，綠化(不產生花粉、絨毛、絮狀物)面積應不少于50%，建筑物面積不大于30%，不能綠化的區(qū)域應鋪設成水泥硬化地面。2.廠區(qū)布局實例示例圖根據上述廠區(qū)布局的要求，對以下某藥品生產企業(yè)廠區(qū)總體布局進行分析藥品生產企業(yè)廠區(qū)總體布局圖圖題GAISHU四、內環(huán)境要求GMP(2010版）第四十六條規(guī)定：為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口。（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開。（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備。（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經過凈化處理。（六）藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。知識鏈接潔凈度級別區(qū)域A級高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)B級指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域C級指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)D級無菌藥品生產的潔凈區(qū)空氣潔凈度級別的劃分GAISHU藥品生產廠房潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表潔凈度級別塵粒微生物懸浮粒子最大允許數/立方米浮游菌cfu/m3沉降菌

90mmcfu/4小時表面微生物靜態(tài)動態(tài)接觸

55mmcfu/碟5指手套cfu/手套≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

1

1

1

1B級352029352000290010555C級35200029003520000290001005025－D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定20010050－知識鏈接空氣潔凈度代表的是空氣凈化的效果，含塵粒濃度高則潔凈度低。GMP(2010版）將潔凈區(qū)劃分為4個級別：A級、B級、C級、D級。GAISHU五、典型車間平面布局工藝布局要合理，應符合合理平面布置；要嚴格劃分潔凈區(qū)域；防止污染與交叉污染；方便生產操作。GMP(2010版）第四十七條規(guī)定：生產區(qū)和貯存區(qū)應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品，避免不同產品或物料的混淆、交叉污染，避免生產或質量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。（一）口服固體制劑車間布局口服固體制劑車間布局GAISHU1.工藝過程口服固體制劑生產的工藝過程一般為原輔料粉碎、過篩、配料、制粒、干燥、混合、壓片（膠囊灌裝）、分裝等幾個工序。2.工藝布局說明合理分區(qū)，原料粉碎、過篩配料、制粒、壓片、中間站、包衣分裝等工序為“控制區(qū)”，其他工序為“一般生產區(qū)”。進入“控制區(qū)”原輔料必須除外包裝并進行適當清潔；操作人員應按規(guī)定穿戴工作服、鞋、帽，頭發(fā)不得外露，不戴手表、飾物。制粒、混合、壓片、包衣工序的操作室還應分隔良好，室內均需與室外保持相對正壓。3.工藝布局特點工藝路線布局合理，快捷有效。過篩、制粒、整粒、混合工藝房間相鄰，使得物流線路快捷。清洗室與制造區(qū)相鄰，縮短容器傳輸流程。未清潔的容器、未清潔設備部件以及生產廢物不經過潔凈走廊，返回清洗間，減少交叉污染。（一）口服固體制劑車間布局

原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序即精制、干燥和包裝，它們都有潔凈度的要求。按照GMP(2010版）附錄中的要求非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環(huán)境應當按照D級潔凈區(qū)的要求設置。1.工藝過程非無菌原料藥的工藝流程為原料過濾、烘干、粉碎、包裝、成品儲存。2.工藝布局說明有潔凈度級別要求應盡量減少面積，潔凈度級別高的車間盡量布置在廠房內側，如果布置在外側，應加潔凈走廊緩沖。（二）原料藥（非無菌原料藥）生產工藝流程及車間布局案例分析案例：2015年5月，沈陽市北部城郊某藥廠爆炸起火，事故原因為倉庫中儲存的200公斤金屬鈉遇到雨水發(fā)生爆炸。

分析：經調查發(fā)現(xiàn)該藥廠事發(fā)前曾停產7個月，停產期間對廠房疏于管理，庫房未能做好防水工作，從而導致爆炸起火。六、倉儲區(qū)和質量控制區(qū)布局倉儲區(qū)GMP(2010版）第五十七條規(guī)定：倉儲區(qū)應有足夠的空間，以有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。第五十八條規(guī)定：倉儲區(qū)的設計和建造應確保良好的倉儲條件，應特別注意清潔、干燥，并有通風和照明設施。倉儲區(qū)應能滿足物料或產品的貯存條件（如溫濕度、光照）和安全貯存的要求，并進行檢查和監(jiān)控。藥品生產企業(yè)的潔凈廠房內應設置與生產規(guī)模相適應的原輔材料、半成品、成品存放區(qū)域，且盡可能靠近與其相聯(lián)系的生產區(qū)域，以便減少運輸過程中的混雜與污染。存放區(qū)域內應安排待驗區(qū)、合格品區(qū)和不合格品區(qū)。質量控制區(qū)按照GMP(2010版）要求，檢驗、留樣觀察以及其他各類實驗室應與藥品生產區(qū)分開設置。陽性對照、無菌檢查、微生物限度檢查和抗生素微生物檢定等實驗室，以及放射性同位素檢定室等應分開設置。無菌檢查室、微生物限度檢查實驗室應為無菌潔凈室，其空氣潔凈度等級不應低于B級。實驗動物房應與其他區(qū)域嚴格分開，其設計、建造應符合國家有關規(guī)定，并設有獨立的空氣處理設施以及動物的專用通道。知識鏈接QC實驗室的要求①設計②化學檢驗部分，以大室（間）為主，便于更好的調整，小房間不需太多③中央空調及通風④水電氣及網絡布局等考慮位置（含數量）要有一定的發(fā)展前瞻性⑤微生物檢驗部分，最好是小房間結構為主⑥休息室和會議室等質量控制區(qū)分布圖某藥廠的質檢區(qū)平面布置圖GAISHU人員凈化用室應根據產品生產工藝和空氣潔凈等級要求設置，不同空氣潔凈等級的潔凈室（區(qū)）的人員凈化用室宜分別設置，空氣潔凈等級相同的無菌潔凈室（區(qū)）和非無菌潔凈室（區(qū)），其人員凈化用室應分別設置。人員凈化用室應設置換鞋、存外衣、盥洗、消毒、更換潔凈工作服、氣閘等設施。休息室的設置不應對生產區(qū)、倉儲區(qū)和質量控制區(qū)造成不良影響。維修間應盡可能遠離生產區(qū)。存放在潔凈區(qū)內的維修用備件和工具，應放置在專門的房間或工具柜中。輔助區(qū)藥品生產企業(yè)的生產、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理，不得互相妨礙，必須有整潔的生產環(huán)境，生產區(qū)的地面、路面及運輸不應對藥品生產造成污染。點滴積累七、廠房與公共系統(tǒng)的基本要求（一）確定廠房組成單體式；集中式（二）廠區(qū)建筑、給排水系統(tǒng)和電器設施潔凈廠房內的給水排水干管應敷設在技術夾層或技術夾道內，也可埋地敷設。潔凈室內管道宜暗裝，與本房間無關的管道不宜穿過。管道外表面可能結露時，應采取防護措施。防結露層外表面應光滑易于清洗，并不得對潔凈室造成污染。管道穿過潔凈室墻壁、樓板和頂棚時應設套管，管道和套管之間應采取可靠的密封措施。無法設置套管的部位也應采取有效的密封措施?？照{凈化系統(tǒng)的設計與管理GMP(2010版）第四十八條規(guī)定應根據藥品品種、生產操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調凈化系統(tǒng)，使生產區(qū)有效通風，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環(huán)境。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應不低于10Pa。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間應保持適當的壓差梯度?？照{凈化系統(tǒng)的作用空調凈化系統(tǒng)的產品----空氣為生產藥品提供必要的壓差溫度濕度空氣凈化過濾避免交叉污染人員保護環(huán)境保護產品保護防止接觸粉塵良好、舒適的環(huán)境防止空氣污染防止接觸煙霧無粉塵排放符合要求的溫、溫度及照度防止人員引入的污染防止交叉污染無活菌活毒排放無煙霧排放空調凈化系統(tǒng)--GMP生產環(huán)境

一、HVAC的組成與設計暖通空調系統(tǒng)（以下簡稱HVAC）主要設備是空氣處理機組（airhandlingunit），滿足GMP(2010版）要求的最常見的功能段組合形式如下圖所示。混合段初效過濾段表冷段送風機組勻流段加熱段加濕段混合段中效過濾段新風高效過濾潔凈室回風管道送風管道排風HVAC（暖通空調）系統(tǒng)功能段組合圖1、通風機：包括送風，回風，排風，不同的場所根據不同的功能選擇不同的類型2、空氣過濾初效過濾：捕集外部空氣中較大微粒，延長中效過濾裝置壽命。中效過濾：設在初效過濾下游，捕集較小粒徑的微粒（0.3μm以上）。高效過濾：設在空氣處理機組排出段或其后（氣流經過調節(jié)后）。安裝在房間周邊如在天花板或墻上的終端過濾裝置可保證供應最清潔的空氣。3.加熱和冷卻盤管溫度應控制在18～26℃。溫度的控制可以通過加熱和冷卻盤管來進行。一、HVAC的組成與設計4.加濕器和去濕器相對濕度控制在45%～65%。5.通風管一般的送風、回風管道應采用鍍鋅鋼。需要防腐或保持清潔（例如在潔凈室內），則應采用不銹鋼材質。6.風閥、百葉窗和風口7.除塵、排煙系統(tǒng)一、HVAC的組成與設計二、典型劑型車間崗位凈化要求（一）無菌藥品潔凈要求確立核心區(qū)，壓差由核心區(qū)向外遞減，如圖無菌制劑車間潔凈級別圖二、典型劑型車間崗位凈化要求（二）固體口服制劑潔凈要求我國2010版《藥品生產質量管理規(guī)范》規(guī)定：口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品生產的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置。口服固體制劑車間潔凈級別圖GMP對制藥用水的要求制藥用水GMP(2010版）第九十六條規(guī)定，制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。飲用水：為天然水經凈化處理所得的水，符合《生活飲用水衛(wèi)生標準》。純化水：為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水，符合純化水項下的規(guī)定。注射用水：為純化水經蒸餾所得的水。符合注射用水項下的規(guī)定。滅菌注射用水：本品為注射用水參照注射劑生產工藝制備所得。知識鏈接純化水、注射用水質量檢測標準對比項目純化水注射用水來源蒸餾、離子交換、反滲透等方法制得純化水經蒸餾所得性狀無色澄明液體，無臭，無味無色澄明液體，無臭，無味pH符合規(guī)定5.0～7.0氨≤3.00×10-6g/100ml≤2.00×10-6g/100ml硝酸鹽≤6.00×10-6g/100ml≤6.00×10-6g/100ml亞硝酸鹽≤2.00×10-6g/100ml≤2.00×10-6g/100ml重金屬≤1.00×10-6g/100ml≤1.00×10-6g/100ml易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定細菌內毒素無要求≤0.25EU/ml三菌總數≤100個/ml≤100個/ml應用范圍非無菌藥品生產最終滅菌無菌藥品一、純化水制備系統(tǒng)（一）純化水應用范圍

非無菌藥品：配料、設備清洗、原料藥精制工藝用水、飲片提取溶劑滅菌藥品：設備包材粗洗、中藥注射劑提取溶劑注射用水水源（二）純化水制備系統(tǒng)1、多介質過濾器2、活性炭過濾器3、軟化器：離子交換樹脂4、膜技術：微濾、超濾、納米技術和反滲透一、純化水制備系統(tǒng)（一）純化水應用范圍

非無菌藥品：配料、設備清洗、原料藥精制工藝用水、飲片提取溶劑滅菌藥品：設備包材粗洗、中藥注射劑提取溶劑注射用水水源（二）純化水制備系統(tǒng)1、多介質過濾器2、活性炭過濾器3、軟化器：離子交換樹脂4、膜技術：微濾、超濾、納米技術和反滲透二級反滲透純化水制備工藝流程圖二、注射用水制備系統(tǒng)（一）注射用水應用范圍

無菌藥品：配料、設備、包材、容器具最后一次精洗、無菌原料藥精制工藝用水滅菌注射用水：注射劑臨用前配制用水，是一種滅菌產品。（二）注射用水制備系統(tǒng)純化水為原料蒸餾制得1.多效蒸餾2.熱壓蒸餾

多效蒸餾制備工藝原理圖三、制藥用水的儲存分配及消毒系統(tǒng)純化水分配系統(tǒng)圖三、制藥用水的儲存分配及消毒系統(tǒng)注射用水分配系統(tǒng)圖案例分析【案例】食藥監(jiān)局相關部門對某藥廠進行跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)該企業(yè)注射用水有兩套分配系統(tǒng)分別供應P1與P2車間，兩套分配系統(tǒng)，在進入回水熱交換器前合并。對回水溫度只有一個溫度監(jiān)控探頭，且回水溫度監(jiān)控探頭設在回水熱交換器之后，無法準確測量回水溫度。處理結果：收回該企業(yè)藥品GMP證書，責令企業(yè)停止生產。?！痉治觥?010年版《藥品生產質量管理規(guī)范》第九十九條規(guī)定：注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。本案例中不能正確的檢測循環(huán)管道中注射用水的溫度制藥設備管理一、設備的設計選型原則與除塵防污染措施GMP(2010版）第七十一條規(guī)定：設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。第七十四條規(guī)定：生產設備不得對藥品質量產生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。第七十六條規(guī)定：應當選擇適當的清洗、清潔設備，并防止這類設備成為污染源。第七十七條規(guī)定：設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應當盡可能使用食用級或級別相當的潤滑劑。用戶需求書（URS）生產能力生產工藝操作需求清潔需求可靠性需求防污染需求防差錯需求法規(guī)要求等設備的設計選型----工藝人員和設備使用人員撰寫用戶需求書（URS）：二、設備的使用與維護維修保養(yǎng)GMP(2010版）第七十九條設備的維護和維修不得影響產品質量。第八十條應當制定設備的預防性維護計劃和操作規(guī)程，設備的維護和維修應當有相應的記錄。第八十一條經改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產。第八十二條主要生產和檢驗設備都應當有明確的操作規(guī)程。第八十三條生產設備應當在確認的參數范圍內使用。1、設備的使用制定標準操作規(guī)程--明確職責劃分、工作程序和內容培訓合格的人員在使用設備前，操作人員要先檢查設備狀態(tài)標志，及時更換相應的狀態(tài)標志。嚴格執(zhí)行操作規(guī)程和巡回檢查制度。當操作人員發(fā)現(xiàn)設備出現(xiàn)異常情況時，應立即停機、查找原因并及時上報。設備日志：使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。及時填寫，字跡清晰，語句簡練準確、無漏填或差錯。2、設備的維修保養(yǎng)設備維修與維護是GMP的基本要求之一。有計劃、周期性的維修活動---設備與系統(tǒng)?；A維護--企業(yè)工程設備管理部門：建立維修保養(yǎng)規(guī)程管理所有生產相關的設備及輔助系統(tǒng)的保養(yǎng)維修活動制定設備日常維護的規(guī)程和方法對相關人員進行設備日常保養(yǎng)和維護的培訓和考核日常維護--設備使用者：明確責任人和實施人、時間與地點、要求與標準、內容與方法、記錄與保存等嚴格遵守設備的操作規(guī)程和安全守則2、設備的維修保養(yǎng)設備的在線維護，是指設備不進行移動的情況下進行的維護。在不影響潔凈度和不污染藥品的前提下，維修人員進入生產區(qū)進行設備的維修。設備的非在線維護，是指把生產設備移動到專門的維護區(qū)域所進行的維護。維護后設備要進行必要的清潔和滅菌。三、設備的清潔第八十四條應當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產設備。第八十五條已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。建立詳盡的生產設備清洗文件或程序：清洗的目的適用范圍、職責權限劃分清潔后檢查和驗證方法按照設備清潔的步驟詳細描述清潔過程各環(huán)節(jié)的工作方法和工作內容。三、設備的清潔清洗的水/溶劑----生產過程的工藝用水要求類似不含致病菌、有毒金屬離子、無異味如果生產設備更換品種，設備的清潔規(guī)程必須重新制訂，并且需要做清潔驗證。設備清潔前后應有相應的狀態(tài)標志。三、設備的清潔在線清洗