帕金森病神經(jīng)保護(hù)治療

帕金森病神經(jīng)保護(hù)治療的挑戰(zhàn)什么是帕金森病的神經(jīng)保護(hù)？01PD神經(jīng)保護(hù)研究及其挑戰(zhàn)02PD神經(jīng)保護(hù)研究的展望03目錄帕金森病病理—宏觀A:

在腦干矢狀面中延髓(R)、中縫(I)、尾狀(C)和中腦橫切面的MRI成像B:

中縫橫切面MRI。箭頭顯示了第三顱神經(jīng)纖維的出現(xiàn)正常帕金森病正常的黑質(zhì)黑質(zhì)色素減少DamierP,etal.

Brain.1999Aug;122(Pt8):1421-36.色素性多巴胺能神經(jīng)元丟失帕金森病病理—微觀GibbWR,etal.NeuropatholApplNeurobiol.1989Jan-Feb;15(1):27-44.正常黑質(zhì)正常黑質(zhì)細(xì)胞變性帕金森病病理特征：路易小體rnSNpc：黑質(zhì)致密部;SNpl：黑質(zhì)側(cè)部;A8：多巴胺能集團(tuán)A8;rn：紅核;PGS：中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì);cp：小腦腳;CGS：中央灰質(zhì)人腦切片酪氨酸羥化酶染色神經(jīng)元死亡與運(yùn)動(dòng)癥狀HirschE,etal.

Nature.1988Jul28;334(6180):345-8.SNpcSNplA8cpPGSSNpcSNplrnA8cpCGS正常帕金森病帕金森病細(xì)胞死亡健康的DA神經(jīng)元細(xì)胞程序性死亡自由基鐵一氧化氮興奮性毒性凝血因子I的缺失蛋白酶體的抑制作用激活信號(hào)遺傳

環(huán)境?受損的DA神經(jīng)元DA：多巴胺CourtesyofAndreasHartmann,MD,INSERMU679,H?pitaldelaPitié-Salpêtrière,Paris,France神經(jīng)膠質(zhì)因素炎癥凋亡的DA神經(jīng)元神經(jīng)保護(hù)—定義SchapiraAH,etal.

BMJ.1999Jan30;318(7179):311-4..神經(jīng)保護(hù)(疾病修飾)A神經(jīng)救援B神經(jīng)修復(fù)(非神經(jīng)保護(hù))C防止進(jìn)一步的神經(jīng)細(xì)胞死亡，以延緩或阻止疾病的進(jìn)展并不影響其潛在的病理生理生化機(jī)制促使垂死神經(jīng)元復(fù)蘇增加多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量細(xì)胞移植神經(jīng)生長(zhǎng)因子帕金森病的神經(jīng)保護(hù)神經(jīng)救援

(紅線)恢復(fù)垂死神經(jīng)元細(xì)胞的正常功能持續(xù)治療會(huì)減輕年齡相關(guān)的神經(jīng)元丟失SchapiraAH,etal.

BMJ.1999Jan30;318(7179):311-4..剩余黑質(zhì)神經(jīng)元百分比臨床表現(xiàn)閾診斷神經(jīng)保護(hù)

(綠線)防止進(jìn)一步的神經(jīng)元丟失，除了年齡相關(guān)的丟失帕金森病神經(jīng)保護(hù)的可能途徑帕金森病病因和致病因素和可能的神經(jīng)保護(hù)方法COX-2：環(huán)氧化酶-2

GDNF：膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NMDA:N-甲基-D-天冬氨酸基因因素環(huán)境因素基因-環(huán)境相互作用病因?qū)W抗氧化劑(如維生素E、維生素C、鐵螯合劑)單胺氧化酶B抑制劑(如司來吉蘭、雷沙吉蘭)生物制劑(如輔酶Q10)抗谷氨酸藥物(如NMDA受體拮抗劑)鈣通道阻滯藥抗炎藥(如COX-2抑制劑)蛋白酶體增強(qiáng)熱休克蛋白營(yíng)養(yǎng)因子(如GDNF培育)抗細(xì)胞凋亡藥物(如多巴胺受體激動(dòng)劑,細(xì)胞凋亡蛋白酶抑制劑,丙炔胺)蛋白處理功能障礙路，易小體形成神經(jīng)功能紊亂細(xì)胞凋亡氧化應(yīng)激線粒體功能障礙興奮毒性炎癥發(fā)病機(jī)理SchapiraAH,OlanowCW.JAMA2004;291:358-64.帕金森病神經(jīng)保護(hù)的可能靶點(diǎn)AlDakheelA,etal.Neurotherapeutics.2014Jan;11(1):6-23.活化的小膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸NMDA受體Cav1,3通道炎性細(xì)胞分裂自由基LRRK2活性興奮毒性的途徑細(xì)胞色素C的釋放線粒體功能紊亂半胱天冬酶活性氧化應(yīng)激JNK通路的激活神經(jīng)功能障礙&死亡氧化應(yīng)激促生存信號(hào)通路α-syn錯(cuò)誤折疊α-syn積累毒性α-syn低聚物神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(如GDNF)α-syn朊病毒的傳播GDNF受體α-syn：

α-突觸核蛋白；ROS：活性氧；LRRK2：富亮氨酸重復(fù)激酶2；GFRα：GDNF家族受體αPD神經(jīng)保護(hù)研究及其挑戰(zhàn)02什么是帕金森病的神經(jīng)保護(hù)？01PD神經(jīng)保護(hù)研究的展望03目錄帕金森病存在顯著的異質(zhì)性，不同的發(fā)病機(jī)制、發(fā)病年齡、不同的疾病亞型均可能影響疾病進(jìn)展常用的患者招募方法是選擇特定疾病階段，如新診未治療患者或經(jīng)治療癥狀穩(wěn)定的患者，但這樣的患者招募對(duì)疾病修飾研究各有優(yōu)缺點(diǎn)挑戰(zhàn)1—神經(jīng)保護(hù)研究適宜患者選擇AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11.新診未治療患者經(jīng)治療癥狀穩(wěn)定的患者優(yōu)勢(shì)優(yōu)勢(shì)疾病“早期”——更多可挽救的神經(jīng)元群體沒有癥狀控制藥物的混雜效應(yīng)最小的臨床波動(dòng)易于識(shí)別和招募試驗(yàn)失能的臨床變化更容易被評(píng)定量表檢測(cè)不太可能招募不是特發(fā)性帕金森病的患者劣勢(shì)劣勢(shì)人數(shù)少，招聘慢，導(dǎo)致更大的費(fèi)用在基線處有更大程度失能的患者，其“未治療的”耐受窗更短，檢測(cè)疾病修飾效果的機(jī)會(huì)變窄讓逐漸失能的患者維持安慰劑治療是不道德的患者失能加重導(dǎo)致退出率增加退出將導(dǎo)致數(shù)據(jù)分析困難有非典型帕金森森氏癥患者的風(fēng)險(xiǎn)(和其他疾病)——10%臨床診斷早期的PD患者有SWEDD*，這些人多數(shù)不會(huì)發(fā)展為PD臨床評(píng)定量表檢測(cè)早期PD殘疾變化和建立地板效應(yīng)不敏感臨床進(jìn)展的異質(zhì)性藥物對(duì)癥狀的影響臨床波動(dòng)和藥物的可變反應(yīng)使縱向評(píng)估困難用臨床評(píng)估量表如UPDRS評(píng)估晚期失能的變化比較困難在安慰劑試驗(yàn)中，安慰劑效應(yīng)可能會(huì)增加晚期神經(jīng)退行性疾病可能意味著任何神經(jīng)保護(hù)療法可能太少太晚晚期患者存在更多共病，可能會(huì)阻礙長(zhǎng)期的縱向評(píng)估臨床進(jìn)展的異質(zhì)性疾病修飾試驗(yàn)臨床患者的適應(yīng)性?掃描未顯示多巴胺能缺失挑戰(zhàn)2—神經(jīng)保護(hù)研究設(shè)計(jì)洗進(jìn)和洗脫分析長(zhǎng)期隨訪研究延遲起始疾病進(jìn)展生物標(biāo)志物時(shí)間-事件評(píng)估神經(jīng)保護(hù)研究McGheeDJ,etal.BMCNeurol.2016Jun16;16:92.現(xiàn)有的神經(jīng)保護(hù)研究設(shè)計(jì)洗脫型設(shè)計(jì)及其局限性AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11.安慰劑藥物失能第一階段第二階段洗脫期固定時(shí)間點(diǎn)重復(fù)評(píng)估時(shí)間洗脫后可能的結(jié)果安慰劑藥物安慰劑藥物安慰劑藥物疾病修飾持續(xù)改善斜率不趨同癥狀療效藥物與安慰劑交匯持久作用變短不確定斜率趨同可能預(yù)示長(zhǎng)期持久癥狀療效很難確定撤藥時(shí)間需要長(zhǎng)時(shí)間的洗脫期以確保任何可能的癥狀益處的損失未經(jīng)治療的患者接受長(zhǎng)時(shí)間洗脫是不道德的，可能造成高退出率可能導(dǎo)致顯著的lessebo效應(yīng)*，從而稀釋結(jié)果在快速下降的人群中可能出現(xiàn)差別偏倚同時(shí)具有癥狀改善和疾病修飾作用的藥物可能對(duì)所得數(shù)據(jù)難以解釋洗脫型設(shè)計(jì)局限性*lessebo效應(yīng)：使用活性藥物治療的患者，因考慮到其可能被分配到安慰劑組，而造成其臨床效果小于藥物實(shí)際療效入組361例安慰劑90例完成試驗(yàn)70例左旋多巴150mg/d92例左旋多巴300mg/d88例左旋多巴600mg/d91例完成試驗(yàn)78例完成試驗(yàn)82例完成試驗(yàn)81例隨訪42周，其中，用藥40周，后停藥2周。所以患者在基線及第3，9，24，40，41，42周進(jìn)行UPDRS評(píng)分。142例患者在基線及第40周進(jìn)行SPECT檢查。FahnS,etal.NEnglJMed2004;351:2498-508.

ParkinsonStudyGroup.JAMA2002;287:1653-61.隨訪42周左旋多巴和神經(jīng)退行性病變—ELLDOPA研究FahnS,etal.NEnglJMed2004;351:2498-508.

ParkinsonStudyGroup.JAMA2002;287:1653-61.紋狀體攝取123I-β-CIT的改變％

CALM-CITvs.ELLDOPACIT第40周時(shí)與基線相比

一項(xiàng)納入361例早期PD患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。在142例患者中進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)研究，利用123I--CIT

SPECT來衡量紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)濃度-8-6-4-2024681012-22610141822263034384246周總UPDRS從基線的變化安慰劑150mg300mg600mgELLDOPA–UPDRS變化觀察42周(40周用藥期及2周停藥期)*注：結(jié)果排除了基線掃描時(shí)顯示無多巴胺能不足的患者P<0.05左旋多巴和神經(jīng)退行性病變—ELLDOPA研究司來吉蘭的神經(jīng)保護(hù)作用據(jù)—DATATOP研究DATATOP研究是早期闡述司來吉蘭具有神經(jīng)保護(hù)作用的研究研究納入800例未接受治療的早期PD患者，隨機(jī)接受司來吉蘭(5mg,bid)、維生素E(2000U/d)、司來吉蘭+維生素E或安慰劑治療研究終點(diǎn)是根據(jù)UPDRS評(píng)分決定是否加用左旋多巴治療結(jié)果顯示：司來吉蘭組左旋多巴應(yīng)用時(shí)間明顯延遲(HR0.50,95%CI:0.41-0.62,P<0.001)，司來吉蘭需要左旋多巴的時(shí)間延遲約9個(gè)月Parkinson

StudyGroup,etal.NEnglJMed.1993Jan21;328(3):176-83.到達(dá)終點(diǎn)概率隨機(jī)后月份安慰劑維生素E和安慰劑司來吉蘭和安慰劑司來吉蘭和維生素E安慰劑199164102503維生素E和安慰劑202165109480司來吉蘭和安慰劑202181153813司來吉蘭和維生素E197184143728司來吉蘭的神經(jīng)保護(hù)作用證據(jù)—DATATOP研究JNeurolNeurosurgPsychiatry1994；57：217-220損傷損傷損傷閾值閾值閾值均值均值均值對(duì)DATATOP研究的鑒定再評(píng)估結(jié)果顯示：延遲左旋多巴使用，是直接的治療療效，而非神經(jīng)保護(hù)作用所致延遲起始型設(shè)計(jì)及其局限性AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11.殘疾延遲起始早期起始安慰劑延遲起始型設(shè)計(jì)活性藥物活性藥物固定時(shí)點(diǎn)重復(fù)評(píng)估時(shí)間階段1階段2延遲起始早期起始階段2后的可能結(jié)局疾病修飾早期起始組持續(xù)改善延遲起始早期起始癥狀影響早期起始組階段2無改善階段1必須足夠長(zhǎng)，以便檢測(cè)疾病修飾作用安慰劑組維持期未經(jīng)治療患者可能導(dǎo)致高退出率退出可能導(dǎo)致微進(jìn)展患者的過度表征需要復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來體現(xiàn)因患者退出導(dǎo)致不完整的數(shù)據(jù)階段2可能影響患者和評(píng)估者的“雙盲”狀態(tài)延遲起始型設(shè)計(jì)局限性普拉克索的神經(jīng)保護(hù)作用—CALM-PD研究1996年10月－1997年8月完成病例入組1996年10月2001年08月2000年2月－

2001年8月增加治療選擇11周－23.5月

維持原劑量添加左旋多巴10周劑量遞增階段UPDRSI-III隨訪48月，3月評(píng)一次QoL隨訪48月，6月評(píng)一次普拉克索＋左旋多巴安慰劑

1.5mg

3.0mg

4.5mg卡比多巴/左旋多巴＋普拉克索安慰劑

75mg/300mg

112.5mg/450mg

150mg/600mg運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥觀察時(shí)間達(dá)58個(gè)月ParkinsonStudyGroup.JAMA2002;287:1653-61.普拉克索的神經(jīng)保護(hù)作用—CALM-PD研究早期帕金森病患者CALM-PD潛在的神經(jīng)保護(hù)作用亞組分析普拉克索VS左旋多巴用123I--CITSPECT

以多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的丟失作為標(biāo)準(zhǔn)隨訪多巴胺能黑質(zhì)紋狀體細(xì)胞密度的喪失速率基線，第2年，3年，4年，進(jìn)行SPECT檢查ParkinsonStudyGroup.JAMA2002;287:1653-61.篩選376例入組301例82例進(jìn)行SPECTDAT顯像普拉克索42例左旋多巴40例完成試驗(yàn)普拉克索33例完成試驗(yàn)左旋多巴32例CALM-PD研究：與左旋多巴起始治療相比，普拉克索起始治療顯著減少紋狀體[123I]β-CIT*攝取能力的下降P=0.004P=0.009*2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)托烷；

?單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描掃描間隔時(shí)間(月)紋狀體[123I]-CIT*攝取自基線的平均變化(％)-30-20-1001001020304050普拉克索(n=42)左旋多巴(n=40)(39)(36)(35)(33)(39)(32)P=0.01ParkinsonStudyGroup.JAMA2002;287:1653-61.羅匹尼羅的神經(jīng)保護(hù)作用—REAL-PET研究4周－24月滴定劑量階段若羅匹尼羅滴定至24mg/d癥狀仍控制不好，可添加左旋多巴4周劑量遞增階段第4周及第24周進(jìn)行PET掃描。UPDRSIII/IV隨訪24月，基線及第1,3,6,12,18,24月側(cè)一次:CGI隨訪12月；羅匹尼羅0.75mg-3.0mg/d＋左旋多巴安慰劑

左旋多巴50mg-300mg/d＋羅匹尼羅安慰劑羅匹尼羅3.0mg-24mg/d＋左旋多巴安慰劑

左旋多巴300mg-1000mg/d＋羅匹尼羅安慰劑WhoneAL,etal.AnnNeurol.2003Jul;54(1):93-101.N=87N=75羅匹尼羅的神經(jīng)保護(hù)作用—REAL-PET研究REAL-PET研究：治療2年，與左旋多巴起始治療相比，羅匹尼羅組顯著減少殼核攝取能力的下降WhoneAL,etal.AnnNeurol.2003Jul;54(1):93-101.P<0.001殼核18F-多巴攝取能力招募和隨機(jī)化(n=404)早期起始雷沙吉蘭1或2mg/d(n=266)早期起始(續(xù))雷沙吉蘭1或2mg/d(n=248)開放標(biāo)簽擴(kuò)展早期起始組(n=198)安慰劑(n=138)延遲起始雷沙吉蘭2mg/d(n=132)開放標(biāo)簽擴(kuò)展延遲起始組(n=108)6個(gè)月6個(gè)月6個(gè)月6個(gè)月(n=114)(n=63)安慰劑對(duì)照階段藥物治療階段(n=380)TEMPO完成(n=360)完成剩余5.5年數(shù)據(jù)庫鎖定(n=177從雷沙吉蘭起始開始一直堅(jiān)持治療6.5年)雷沙吉蘭的神經(jīng)保護(hù)證據(jù)—TEMPO研究Hauser,etal.MovementDisorders,Vol.24,No.4,2009.雷沙吉蘭的神經(jīng)保護(hù)證據(jù)—TEMPO研究Hauser,etal.MovementDisorders,Vol.24,No.4,2009.5.5(164)2.5(272)3.5(237)4.5(206)3.0(254)4.0(222)5.0(197)01020305040607080時(shí)間，年UPDRS總評(píng)分的平均變化值改善6.0(106)0.5(404)1.5(324)1.0(378)2.0(285)0*********P<0.05**P<0.0001雷沙吉蘭早期使用組雷沙吉蘭延遲使用組90雷沙吉蘭的神經(jīng)保護(hù)證據(jù)—ADAGIO研究OlanowCW,etal.NEnglJMed.2009Sep24;361(13):1268-78.1176例未接受任何抗PD藥物治療的早期PD患者1:1:1:1隨機(jī)分組安慰劑安慰劑雷沙吉蘭1mg/天(早期使用)雷沙吉蘭2mg/天(早期使用)雷沙吉蘭1mg/天(早期使用)雷沙吉蘭2mg/天(早期使用)04122436424854606672隨訪(周)Ⅰ期36周雙盲安慰劑對(duì)照期Ⅱ期36周雙盲活性對(duì)照期雷沙吉蘭的神經(jīng)保護(hù)證據(jù)—ADAGIO研究OlanowCW,etal.NEnglJMed.2009Sep24;361(13):1268-78.雷沙吉蘭1mg/d早期使用可能有益雷沙吉蘭2mg/d早期使用無明顯獲益一項(xiàng)雙盲研究納入1176例未治療的帕金森病患者，隨機(jī)分為雷沙吉蘭早期使用(1mg或2mg治療72周)和延遲使用組(先安慰劑36周，隨后使用雷沙吉蘭1mg或2mg)，評(píng)估雷沙吉蘭潛在的疾病修飾作用基線0721224364860425466-3-2-1021345周UPDRS評(píng)分的平均變化值(分)早期使用(雷沙吉蘭-雷沙吉蘭)延遲使用(安慰劑-雷沙吉蘭)A雷沙吉蘭，1mg/天改善惡化0721224364860425466-3-2-1021345周UPDRS評(píng)分的平均變化值(分)早期使用(雷沙吉蘭-雷沙吉蘭)延遲使用(安慰劑-雷沙吉蘭)B雷沙吉蘭，2mg/天基線改善惡化疾病修飾相關(guān)臨床研究試驗(yàn)相關(guān)藥物設(shè)計(jì)類型結(jié)果(局限性)ELLDOPA卡比多巴-左旋多巴洗脫型試驗(yàn)設(shè)計(jì)洗脫期不夠長(zhǎng)，不足以使左旋多巴的對(duì)癥作用完全消失，因此該試驗(yàn)無法區(qū)分對(duì)癥作用或疾病修飾作用。DATATOP司來吉蘭洗脫型試驗(yàn)設(shè)計(jì)無法確定試驗(yàn)終點(diǎn)的延遲是源于對(duì)癥作用還是疾病修飾作用，或二者均有CALM-PD普拉克索延遲開始型試驗(yàn)設(shè)計(jì)確認(rèn)普拉克索作為早期單藥治療的神經(jīng)修飾療效TEMPOADAGIO雷沙吉蘭延遲開始型試驗(yàn)設(shè)計(jì)早期啟動(dòng)雷沙吉蘭1mg/日

優(yōu)于晚期啟動(dòng)治療，具潛在疾病修飾作用，但2mg/日未顯示一致性結(jié)果1.FahnS,OakesD,ShoulsonI,etal.NEnglJMed.2004;351:2498-2508.2.HolfordNH,NuttJG.MovDisord.2011;26:569-577.3.TeoandHoTranslationalNeurodegeneration2013,2:194.ShoulsonI.AnnNeurol.1998;44(suppl1):S160-S166.5.SchapiraAH,etal.LancetNeurol201312:747–556.OlanowCW,etal.MovDisord.2008Nov15;23(15):2194-201.7.OlanowCW,et

al.NEJM.2009,361,1268–1278.29挑戰(zhàn)3—恰當(dāng)研究終點(diǎn)的選擇多巴胺能和其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的丟失減少替代標(biāo)志物:臨床評(píng)估量表(如UPDRS評(píng)分*，PDQ-39)至臨床終點(diǎn)的時(shí)間(如需要左旋多巴治療的時(shí)間)神經(jīng)影像學(xué)(-CITSPECT?，

氟多巴PET?)*統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表

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單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描

?正電子發(fā)射斷層掃描ClarkeCE.LancetNeurol2004;3:466-74.不可能在生命體中直接評(píng)估難以與藥物的癥狀控制療效相區(qū)分PDQ-39在疾病早期對(duì)病情變化不敏感評(píng)估方法局限性難以與藥物的癥狀控制療效相區(qū)分受到患者、醫(yī)生、醫(yī)院等多種因素影響費(fèi)用昂貴，存在適用性和規(guī)范化問題評(píng)估結(jié)果可能受到癥狀控制藥物的影響。如ELLDOPA研究中，左旋多巴治療組多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體減退更快？挑戰(zhàn)4—神經(jīng)保護(hù)研究需要長(zhǎng)期隨訪1年2年人力物力，倫理問題(安慰劑組一直不治療？)AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11.MohsRC,etal.AlzheimersDement.2006Jul;2(3):131-9.考慮到倫理問題和高撤藥風(fēng)險(xiǎn)，帕金森病的神經(jīng)保護(hù)研究典型的研究周期為6-12個(gè)月在AD領(lǐng)域，有觀點(diǎn)認(rèn)為無論是生物標(biāo)志物或者臨床評(píng)估，與安慰劑對(duì)照的疾病修飾研究應(yīng)當(dāng)至少1年，2年更佳？帕金森病的神經(jīng)保護(hù)作用評(píng)估隨訪多久才合適？中國(guó)指南推薦可能具有疾病修飾作用的藥物藥物普拉克索羅匹尼羅司來吉蘭+維生素E雷沙吉蘭大劑量輔酶Q10CALM-PD研究REAL-PET研究DATATOP研究ADAGIO研究Neurology.2007Jan2;68(1):20-8.循證證據(jù)疾病修飾治療的目的是延緩疾病進(jìn)展中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志,2014,(6):428-433.PD神經(jīng)保護(hù)研究的展望03什么是帕金森病的神經(jīng)保護(hù)？01PD神經(jīng)保護(hù)研究及其挑戰(zhàn)02目錄未來的神經(jīng)保護(hù)研究適宜患者選擇AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11優(yōu)點(diǎn)被認(rèn)為具有更多的可挽救的DA神經(jīng)元群藥物的最小臨床波動(dòng)無混雜效應(yīng)缺點(diǎn)招募困難“未治療”窗可能太小以至于很難檢測(cè)神經(jīng)保護(hù)作用包含非IPD患者的風(fēng)險(xiǎn)小臨床變化的相關(guān)性不確定樣本異質(zhì)性臨床指標(biāo)生化指標(biāo)發(fā)病年齡運(yùn)動(dòng)表型多特征綜合(年齡，UPDRS，命名流利)高水平的血清促炎性細(xì)胞因子低水平的腦脊液(CSF)ABI-42遺傳標(biāo)記診斷前隊(duì)列未來患者分層目前對(duì)患者的選擇新發(fā)未治療的早期PD患者明顯癥狀的PD患者確定的有癥狀的PD患者優(yōu)點(diǎn)PD診斷更肯定招募難度較小殘疾的臨床變化更容易被檢測(cè)缺點(diǎn)病理可能過重難以修飾對(duì)癥用藥的影響臨床波動(dòng)樣本異質(zhì)性GBA基因突變LRRK2突變存在發(fā)展為PD風(fēng)險(xiǎn)的患者或前驅(qū)性PD患者存在風(fēng)險(xiǎn)前驅(qū)性PD優(yōu)點(diǎn)允許選擇一個(gè)更均勻的隊(duì)列相似進(jìn)展率允許試驗(yàn)要求的樣本大小更小，成本效益更高缺點(diǎn)標(biāo)記物需要驗(yàn)證不能代表所有PD缺點(diǎn)疾病特征不完全外顯結(jié)果可能不能擴(kuò)展到更廣泛的群體中優(yōu)點(diǎn)同質(zhì)群體類似的病理生理機(jī)制允許對(duì)靶向治療進(jìn)行檢測(cè)缺點(diǎn)難以識(shí)別無可靠的診前標(biāo)記可用無合適的可接受終點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)最大限度的神經(jīng)保護(hù)潛力縱向識(shí)別患者研究，例如PPMI，TREND，PARS神經(jīng)保護(hù)研究設(shè)計(jì)的改進(jìn)AthaudaD,FoltynieT.ParkinsonismRelatDisord.2016Nov;32:1-11改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的可能方法無效的和自適應(yīng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以篩選出無效的治療，修改試驗(yàn)過程同時(shí)維持完整性臨床試驗(yàn)刺激和疾病模型已成功應(yīng)用于AD，可能也可以應(yīng)用于PD臨床試驗(yàn)，來評(píng)估樣本大小、偏差，提高成本效益減少固有誤差和改善數(shù)據(jù)匯集的可能方法改良的統(tǒng)計(jì)技術(shù)發(fā)展以克服DS設(shè)計(jì)的方法論問題，成功應(yīng)用于ADⅢ期數(shù)據(jù)，也可應(yīng)用于PD試驗(yàn)中使用混合模型重復(fù)測(cè)量(MMRM)法來控制1型誤差可以利用移動(dòng)和計(jì)算機(jī)技術(shù)來獲得連續(xù)客觀的數(shù)據(jù)減少患者問診和改善招募，數(shù)據(jù)收集的易變性新的終點(diǎn)可能會(huì)有更多的患者相關(guān)性，以改變臨床醫(yī)生主導(dǎo)下的評(píng)定量表神經(jīng)保護(hù)作用評(píng)估的一些問題及解決方法結(jié)果評(píng)估問題解決方法臨床評(píng)估*區(qū)分神經(jīng)保護(hù)作用與癥狀控制療效

延長(zhǎng)藥物洗脫

延遲起始研究神經(jīng)影像學(xué)?SWEDD?進(jìn)行性核上性麻痹和多系統(tǒng)萎縮的辨別將誤診考慮在內(nèi)的合適的樣本量計(jì)算臨床結(jié)果與神經(jīng)保護(hù)之間缺乏相關(guān)性更大型的或更長(zhǎng)期的研究通過一般認(rèn)定的神經(jīng)保護(hù)劑改進(jìn)放射性核