中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南(全文版)

中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南（全文版）急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）是一種特殊類型的急性髓系白血?。ˋML），絕大多數(shù)患者具有特異性染色體易位t（15;17）（q22;q12），形成PML-RARα融合基因，其蛋白產(chǎn)物導(dǎo)致細(xì)胞分化阻滯和凋亡不足，是APL發(fā)生的主要分子機(jī)制[\t"/CN121090201803/_blank"1,\t"/CN121090201803/_blank"2]。APL易見于中青年人，平均發(fā)病年齡為44歲，APL占同期AML的10%~15%，發(fā)病率約0.23/10萬[\t"/CN121090201803/_blank"1]。APL臨床表現(xiàn)兇險，起病及誘導(dǎo)治療過程中容易發(fā)生出血和栓塞而引起死亡。近三十年來，由于全反式維甲酸（ATRA）及砷劑的規(guī)范化臨床應(yīng)用，APL已成為基本不用進(jìn)行造血干細(xì)胞移植即可治愈的白血病[\t"/CN121090201803/_blank"3,\t"/CN121090201803/_blank"4]。一、初診患者入院評估1．病史和體檢2．血液檢查：血常規(guī)、血型，外周血涂片，生化，DIC相關(guān)指標(biāo)檢查，輸血前有關(guān)傳染性病原學(xué)檢查。3．骨髓檢查：（1）細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)：以異常的顆粒增多的早幼粒細(xì)胞增生為主，且細(xì)胞形態(tài)較一致,胞質(zhì)中有大小不均的顆粒，常見呈柴梱狀的Auer小體。FAB分型根據(jù)顆粒的大小將APL分為：①M3a（粗顆粒型）；②M3b（細(xì)顆粒型）；③M3c（微顆粒型）：較少見，易與其他類型AML混淆。細(xì)胞化學(xué)：APL的典型特征表現(xiàn)為過氧化酶強(qiáng)陽性、非特異性酯酶強(qiáng)陽性且不被氟化鈉抑制、堿性磷酸酶和糖原染色（PAS）呈陰性或弱陽性。（2）免疫分型：免疫分型在APL診斷中起到輔助作用。其典型表現(xiàn)：表達(dá)CD13、CD33、CD117和MPO，不表達(dá)或弱表達(dá)CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少數(shù)表達(dá)CD56患者提示預(yù)后較差。（3）細(xì)胞遺傳學(xué)：典型APL表現(xiàn)為t（15;17）（q22;q12）。變異型APL占2%，如t（11；17）（11q23;q12）、t（5；17）（5q35;q12）、t（11;17）（q13;q21）、der（17）、t（17;17）（q24;q12）、t（4;17）（q12;q21）、t（X;17）（p11;q21）、t（2;17）（q32;q21）、t（3;17）（q26;q21）、t（7;17）（q11;q21）、t（1;17）（q42;q21）等。5%的APL患者核型正常。常規(guī)染色體檢測有時還可發(fā)現(xiàn)除t（15；17）以外的附加染色體異常。（4）分子生物學(xué)：①PML-RARα融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者為其他類型融合基因（見以下變異型APL診斷標(biāo)準(zhǔn)），檢測PML-RARα融合基因是診斷APL的最特異、敏感的方法之一，也是APL治療方案選擇、療效評價、預(yù)后分析和復(fù)發(fā)預(yù)測最可靠的指標(biāo)。實時定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中檢出PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出現(xiàn)假陰性。②基因突變：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突變。4．其他檢查：心電圖，超聲心動圖（必要時），胸片，腹部B超或CT（必要時）。5．如外周血血小板計數(shù)及纖維蛋白原定量明顯下降，存在嚴(yán)重出血傾向時，則不建議行PICC插管。二、診斷和分層（一）診斷1．FAB分型為AML-M3。2．WHO2016年分型為伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常急性髓系白血病亞型下的APL伴PML-RARα陽性。3．t（15;17）APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：PML-RARα融合基因陽性或染色體/FISH證實t（15;17）（q22;q12）時可確診。4．變異型APL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有APL的臨床特征、細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)t（11;17）（11q23;q12）/PLZF-RARα、t（5;17）（5q35;q12）/NPM-RARα、t（11;17）（q13;q21）/NuMA-RARα、der（17）/STAT5b-RARα、t（17;17）（q24;q12）/PRKAR1A-RARα、t（4;17）（q12;q21）/FIP1L1-RARα、t（X;17）（p11;q21）/BCOR-RARα、t（2;17）（q32;q21）/OBFC2A-RARα、t（3;17）（q26;q21）/TBLR1-RARα、t（7;17）（q11;q21）/GTF2I-RARα、t（1;17）（q42;q21）/IRF2BP2-RARα、t（17;17）（17q21;q12）/STAT3-RARα[\t"/CN121090201803/_blank"5,\t"/CN121090201803/_blank"6,\t"/CN121090201803/_blank"7]。（二）預(yù)后分層1．ATRA聯(lián)合化療作為一線治療模式下的預(yù)后分層[\t"/CN121090201803/_blank"8]：（1）低危：WBC<10×109/L，PLT≥40×109/L。（2）中危：WBC<10×109/L，PLT<40×109/L。（3）高危：WBC≥10×109/L。2．ATRA聯(lián)合砷劑作為一線治療模式下的預(yù)后分層[\t"/CN121090201803/_blank"9]：（1）低危：WBC<10×109/L。（2）高危：WBC≥10×109/L。三、治療（一）低（中）危APL患者的治療1．ATRA+砷劑治療方案【首選】[\t"/CN121090201803/_blank"10,\t"/CN121090201803/_blank"11,\t"/CN121090201803/_blank"12,\t"/CN121090201803/_blank"13]：流程見\t"/CN121090201803/_blank"圖1。圖1全反式維甲酸（ATRA）+砷劑治療方案流程（1）誘導(dǎo)治療：ATRA25mg·m-2·d-1同時聯(lián)合三氧化二砷（簡稱亞砷酸）0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到完全緩解（CR），總計約1個月[治療前WBC（4~10）×109/L，予以羥基脲1.0g，每日3次，口服,應(yīng)用天數(shù)按白細(xì)胞計數(shù)而定；治療前WBC<4×109/L，待治療中WBC>4×109/L時加羥基脲1.0g，每日3次，口服，應(yīng)用天數(shù)按白細(xì)胞計數(shù)而定；治療中WBC>10×109/L時，酌情加用蒽環(huán)類藥物或阿糖胞苷（Ara-C）]。（2）鞏固治療：ATRA25mg·m-2·d-1×2周，間歇2周，為1個療程，共7個療程。亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或者復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1×4周，間歇4周，為1個療程，共4個療程?？傆嫾s7個月。（3）維持治療（可用或不用）：流程見\t"/CN121090201803/_blank"圖2。每3個月為1個周期。第1個月：ATRA25mg·m-2·d-1×2周，間歇2周；第2個月和第3個月亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1×2周，間歇2周。完成3個周期，維持治療期共計約9個月。圖2全反式維甲酸（ATRA）+砷劑治療方案維持治療流程本文中亞砷酸均為靜脈滴注。復(fù)方黃黛片（主要含四硫化四砷的復(fù)方制劑）及ATRA均為口服。2．ATRA+砷劑+其他化療治療方案【備選】[\t"/CN121090201803/_blank"14]：流程見\t"/CN121090201803/_blank"圖3。圖3全反式維甲酸（ATRA）+砷劑+其他化療治療方案流程（1）誘導(dǎo)治療：ATRA25mg·m-2·d-1聯(lián)合亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到CR；蒽環(huán)類或者蒽醌類藥物控制白細(xì)胞增高。（2）鞏固治療（2~3個療程）：可選方案：①HA方案：高三尖杉酯堿（HHT）2mg·m-2·d-1，第1~7天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。②MA方案：米托蒽醌（MIT）6~8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。③DA方案：柔紅霉素（DNR）40mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。④IA方案：去甲氧柔紅霉素（IDA）8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。若第3次鞏固化療后未達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰，可加用IDA（8mg·m-2·d-1，第1~3天）和Ara-C（1.0g/m2，每12h1次，第1~3天）。必須達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰后方可開始維持治療。（3）維持治療：每3個月為1個周期，第1個月：ATRA25mg·m-2·d-1×14d，間歇14d；第2個月和第3個月：亞砷酸0.16mg·m-2·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·m-2·d-1×14d，間歇14d。完成8個周期，維持治療期總計約2年。3．ATRA+其他化療治療方案【砷劑不耐受或無砷劑藥品時】[\t"/CN121090201803/_blank"2]：（1）誘導(dǎo)治療：ATRA25mg·m-2·d-1直到CR，DNR45mg·m-2·d-1靜脈注射或IDA8mg·m-2·d-1靜脈注射，第2、4、6天。（2）鞏固治療（2個療程）：ATRA25mg·m-2·d-1×14d+DNR（45mg·m-2·d-1靜脈注射）或IDA（8mg·m-2·d-1靜脈注射）×3d，間歇28d，為1個療程。共2個療程。（3）維持治療：每3個月為1個周期：ATRA25mg·m-2·d-1，第1~14天；6-巰基嘌呤（6-MP）50~90mg·m-2·d-1，第15~90天；甲氨蝶呤（MTX）5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8個周期，維持治療期總計約2年余。（二）高危APL患者的治療1．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、化療鞏固、ATRA/砷劑交替維持治療[\t"/CN121090201803/_blank"10]：（1）誘導(dǎo)治療：ATRA25mg·m-2·d-1聯(lián)合亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1，直到CR；DNR45mg·m-2·d-1或IDA8mg·m-2·d-1第1~3天。（2）鞏固治療（3個療程）：可選用以下方案：①HA方案：HHT2mg·m-2·d-1，第1~7天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。②MA方案：MIT6~8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。③DA方案：DNR45mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。④IA方案：IDA8mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C100mg·m-2·d-1，第1~5天。若第3次鞏固化療后未達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰，可加用IDA（8mg·m-2·d-1，第1~3天）和Ara-C（1.0g/m2，每12h1次，第1~3天）。必須達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰后方可開始維持治療。（3）維持治療：每3個月為1個周期，第1個月：ATRA25mg·m-2·d-1×14d，間歇14d；第2個月和第3個月：亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1或復(fù)方黃黛片60mg·kg-1·d-1×14d，間歇14d。完成8個周期，維持治療期總計約2年。2．ATRA+砷劑+化療誘導(dǎo)、ATRA+砷劑鞏固、ATRA/6-MP/MTX維持治療[\t"/CN121090201803/_blank"2,\t"/CN121090201803/_blank"15]：（1）誘導(dǎo)治療：ATRA25mg·m-2·d-1，第1~36天；亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第9~36天；IDA6~12mg·m-2·d-1，靜脈注射，第2、4、6、8天。（2）鞏固治療（2個療程）：①ATRA25mg·m-2·d-1，第1~28天+亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第1~28天；②ATRA25mg·m-2·d-1，第1~7、15~21、29~35天+亞砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。（3）維持治療（2年）：每3個月為1個周期：ATRA25mg·m-2·d-1，第1~14天；6-MP50~90mg·m-2·d-1，第15~90天；MTX5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8個周期，維持治療期總計約2年余。（三）首次復(fù)發(fā)APL患者的治療一般采用亞砷酸±ATRA±蒽環(huán)類化療進(jìn)行再次誘導(dǎo)治療。誘導(dǎo)緩解后必須進(jìn)行鞘內(nèi)注射，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）。達(dá)再次緩解（細(xì)胞形態(tài)學(xué)）者進(jìn)行PML-RARα融合基因檢測，融合基因陰性者行自體造血干細(xì)胞移植或亞砷酸鞏固治療（不適合移植者）6個療程，融合基因陽性者進(jìn)入臨床研究或行異基因造血干細(xì)胞移植。再誘導(dǎo)未緩解者可加入臨床研究或行異基因造血干細(xì)胞移植[\t"/CN121090201803/_blank"1,\t"/CN121090201803/_blank"2]。四、療效評價和監(jiān)測1．誘導(dǎo)階段評估：ATRA的誘導(dǎo)分化作用可以持續(xù)較長時間，在誘導(dǎo)治療后較早行骨髓評價可能不能反映實際情況。因此，骨髓形態(tài)學(xué)評價一般在第4~6周、血細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行，此時，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常，而PML-RARα或發(fā)病時相應(yīng)異?；蜣D(zhuǎn)錄本在多數(shù)患者仍為陽性。CR標(biāo)準(zhǔn)同其他AML[\t"/CN121090201803/_blank"16,\t"/CN121090201803/_blank"17]。2．微小殘留?。∕RD）監(jiān)測：建議采用定量PCR監(jiān)測骨髓PML-RARα轉(zhuǎn)錄本水平[\t"/CN121090201803/_blank"18]，治療期間建議2~3個月進(jìn)行1次分子學(xué)反應(yīng)評估，持續(xù)監(jiān)測2年。上述融合基因持續(xù)陰性者繼續(xù)維持治療，融合基因陽性者4周內(nèi)復(fù)查。復(fù)查陰性者繼續(xù)維持治療，確實陽性者按復(fù)發(fā)處理。流式細(xì)胞術(shù)因?qū)τ贏PL的MRD敏感性顯著小于定量PCR，因此不建議單純采用流式細(xì)胞術(shù)對APL進(jìn)行MRD監(jiān)測。五、支持及其他治療1．臨床凝血功能障礙和出血癥狀嚴(yán)重者：首選為原發(fā)病的治療。支持治療如下：輸注單采血小板以維持PLT≥（30~50）×10