醫(yī)學(xué)教學(xué)-利巴韋林與更昔洛韋的副作用

利巴韋林與更昔洛韋的副作用作者：成紅霞2一、利巴韋林

藥理作用利巴韋林為人工合成的核苷類(lèi)抗病毒藥。為廣譜抗病毒藥，對(duì)多種RNA和DNA病毒有效。體外抑制呼吸道合胞病毒、皰疹病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種病毒的生長(zhǎng)。3作用機(jī)理尚不清楚。不改變病毒吸附、侵入和脫殼，也不誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。藥物進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制物，抑制肌酐單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鳥(niǎo)苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的復(fù)制與傳播受到抑制。4藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)內(nèi)人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆?？诜笪昭杆伲?0-90分鐘內(nèi)血藥濃度可達(dá)到峰值。利巴韋林進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)磷酸化生成具有活性的代謝產(chǎn)物-利巴韋林單磷酸。利巴韋林能滯留于紅細(xì)胞內(nèi)。可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入乳汁。在肝臟代謝，血漿半衰為0.5-2小時(shí)，主要經(jīng)腎臟排泄。僅有少量隨糞便排出。5臨床應(yīng)用急性甲肝和丙型肝炎有一定療效。呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管肺炎效果較好。6藥物相互作用利巴韋林可抑制齊多夫定轉(zhuǎn)變成活性型的磷酸齊多夫定，因此，利巴韋林與齊多夫定同用時(shí)有拮抗作用。7藥物過(guò)量大劑量可致心臟損害，對(duì)有呼吸道疾病患者（慢性阻塞性肺病或哮喘患者）可導(dǎo)致呼吸困難、胸痛等。8不良反應(yīng)

最主要的毒性是溶血性貧血。在口服治療后最初1-2周內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白下降，其中約10%病人可能伴隨心肺方面副作用。治療前后及治療中應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。9有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。有報(bào)道伴隨有貧血的患者服用利巴韋林可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療10不良反應(yīng)一般全身不良反應(yīng)：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、流感癥狀等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈；消化系統(tǒng)癥狀：食欲減退，胃部不適、惡心嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等。

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肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀：有肌肉痛、關(guān)節(jié)痛；精神系統(tǒng)：失眠、情緒化、易激惹、抑郁、注意力障礙、神經(jīng)質(zhì)等；呼吸系統(tǒng)癥狀：有呼吸困難、鼻炎等；皮膚附件系統(tǒng)：出現(xiàn)脫發(fā)、皮疹、瘙癢等；另還觀察到味覺(jué)異常、聽(tīng)力異常表現(xiàn)。

12注意事項(xiàng)孕婦及哺乳期婦女用藥

動(dòng)物研究證實(shí)利巴韋林有明顯的致突變和胚胎毒性（在低于人體用量的1/20時(shí)即可出現(xiàn)），利巴韋林會(huì)引起胎兒先天畸形或死亡，在治療開(kāi)始前、治療期間和停藥后至少6個(gè)月，服用利巴韋林的男性和女性均應(yīng)避免懷孕，可能懷孕者應(yīng)采用至少兩種以上避孕方式有效避孕，一旦懷孕應(yīng)立即告知醫(yī)生。孕婦禁用利巴韋林。少量藥物經(jīng)乳汁排泄，因?yàn)閷?duì)乳兒潛在的危險(xiǎn)，不推薦哺乳期婦女服用利巴韋林13禁忌

1.對(duì)本品中任何成分過(guò)敏者禁用。2.孕婦禁用。3.禁用于有自身免疫性肝炎患者。

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定期進(jìn)行血常規(guī)（血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)）、血液生化（肝功能、TSH）檢查，尤其血紅蛋白檢查（包括在開(kāi)始前、治療第2周、第4周）?！咀⒁馐马?xiàng)】

15嚴(yán)重貧血患者慎用。有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療。

16【注意事項(xiàng)】肝腎功能異常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林。利巴韋林對(duì)診斷有一定干擾，可引起血膽紅素增高（可高達(dá)25%），大劑量可引起血紅蛋白降低。盡早用藥，呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日內(nèi)給藥，利巴韋林不宜用于未經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。17二、更昔洛韋的

本品為一種2`-脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的類(lèi)似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。18作用機(jī)理更昔洛韋通過(guò)以下方式抑制病毒的DNA合成：1）競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒的DNA聚合酶；2）摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA內(nèi)，從而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止。臨床已證實(shí)，本品對(duì)CMV、EB、水痘和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。19藥代動(dòng)力學(xué)口服生物利用度僅為15-20%，可分布到全身各組織，包括皮膚、腦、胎盤(pán)、和乳汁等。。主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌排泄，半衰期為2-4小時(shí)。局部應(yīng)用可在皰疹損傷區(qū)達(dá)到較高濃度。20臨床應(yīng)用只用于艾滋病、器官移植、惡心腫瘤時(shí)嚴(yán)重的CMV感染性肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等可用于EB病毒感染。21用法用量對(duì)于腎功能正常者：1、治療CMV視網(wǎng)膜炎的標(biāo)準(zhǔn)劑量：1）初始劑量：5mg/kg，每12小時(shí)一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，連用14~21天。2）維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注1小時(shí)以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。222、預(yù)防器官移植受者的巨細(xì)胞病毒?。?）初始劑量：5mg/kg，每12小時(shí)一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，連用7~14天。2）維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注1小時(shí)以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。23一般反應(yīng)：全身反應(yīng)：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛消化系統(tǒng)：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝血液和淋巴系統(tǒng)：全血細(xì)胞減少24呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加，呼吸困難神經(jīng)系統(tǒng)：夢(mèng)境異常，焦慮，神志錯(cuò)亂，抑郁，眩暉，口干，失眠，嗜睡，思維異常，震顫皮膚和附屬器：脫發(fā)，皮膚干燥特殊感覺(jué)：視覺(jué)異常，味覺(jué)倒錯(cuò)，耳鳴，玻璃體病變25代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：肌酐增加，ALT增加，AST增加，體重減輕心血管系統(tǒng)：高血壓，靜脈炎，血管張力下降泌尿生殖系統(tǒng)：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻26骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，腿抽盤(pán)，肌痛，肌無(wú)力接受更昔洛韋的患者出現(xiàn)以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。27更昔洛韋注射制劑或口服制劑上市后臨床應(yīng)用中報(bào)道的不良事件：以下事件是在該藥品批準(zhǔn)后使用中確定的。由于它們是來(lái)自未知樣本的人群的自發(fā)報(bào)告，因此無(wú)法預(yù)計(jì)其發(fā)生率。28酸中毒，過(guò)敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，支氣管痙攣，心博停止，心臟傳導(dǎo)異常，白內(nèi)障，膽石癥，膽汁郁積，先天異常，眼干，感覺(jué)遲鈍，言語(yǔ)障礙，甘油三脂水平增高，腦病，剝脫性皮炎，錐體外系反應(yīng)，幻覺(jué)，溶血性貧血，溶血性尿毒癥，肝衰竭，肝炎，高血鈣，低血鈉，血清ADH異常，不育，腸道潰瘍，顱內(nèi)高壓，易怒，記憶喪失，嗅覺(jué)喪失，骨髓病，動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，外周組織缺血，肺纖維化，腎小管病變，橫紋肌溶解，睪丸發(fā)育不良，尖端扭轉(zhuǎn)，脈管炎，室性心動(dòng)過(guò)速。29【藥物過(guò)量】靜脈注射本品過(guò)量可致包括不可逆轉(zhuǎn)的各類(lèi)血小板減少癥，持續(xù)性骨髓抑制，可逆性中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少癥，肝、腎功能損害和癲癇。對(duì)于用藥過(guò)量的患者，透析能降低藥物血漿濃度。30【注意事項(xiàng)】警告：

如果絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)少于500個(gè)細(xì)胞/μL或血小板計(jì)數(shù)少于25,000個(gè)細(xì)胞/μL不能使用本品。31所有患者需被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞減少癥），貧血和血小板減少癥，并易引起出血和感染，必要時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整，包括停藥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測(cè)定血清肌酐水平有關(guān)。32應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物引起精子生成減少并可能對(duì)人類(lèi)造成生殖力損害。應(yīng)警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時(shí)需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。33【注意事項(xiàng)】應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物可以引起腫瘤。雖然沒(méi)有對(duì)人類(lèi)進(jìn)行相關(guān)研究的資料，更昔洛韋應(yīng)被認(rèn)為是一種潛在的致癌物。34實(shí)驗(yàn)室檢查由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高。推薦定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)檢查。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類(lèi)拮抗劑出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開(kāi)始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000個(gè)/μL者，應(yīng)每天進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在500/μL以下或血小板計(jì)數(shù)在2500/μL以下時(shí)應(yīng)當(dāng)暫停用藥。直至中性粒細(xì)胞增至750/μL以上時(shí)方可重新給藥。35【孕婦及哺乳期婦女用藥】更昔洛韋在人類(lèi)用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。36對(duì)更昔洛韋是否分泌入人類(lèi)乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳，考慮更昔洛韋對(duì)乳兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應(yīng)在治療期停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔尚未知。37【兒童用藥】不確定，由于潛在長(zhǎng)期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。僅在仔細(xì)評(píng)價(jià)且認(rèn)為潛在的獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可給兒科患者用藥。接受本品治療的所報(bào)道的兒童不良事件與成人報(bào)道的事件相似。粒細(xì)胞減少癥（17%）和血小板減少癥（10%）是最常報(bào)道的不良事件。38藥物的相互作用齊多夫定和更昔洛韋均有可能引起中