心衰藥物治療進(jìn)展新開(kāi)發(fā)的正肌力藥

心衰藥物治療進(jìn)展

----新開(kāi)發(fā)的正性肌力藥

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院沈潞華1心力衰竭治療目標(biāo)

治療目標(biāo):

改善癥狀、提高生活質(zhì)量更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的進(jìn)展從而降低心衰的死亡率和住院率2心衰的藥物及非藥物治療藥物治療非藥物治療利尿劑氧轉(zhuǎn)換酶抑制劑超濾、血液透析

b阻滯劑再血管化（介入或手術(shù)）醛固酮抑制劑外科手術(shù)（二尖瓣修補(bǔ)等）強(qiáng)心甙雙心室起搏(CRT)血管擴(kuò)張劑

ICD正性肌力藥物心室輔助裝置抗凝人工心臟抗心律失常心臟移植2024/6/113正性肌力藥物分類洋地黃類正性肌力藥物非洋地黃類正性肌力藥物B腎上腺素激動(dòng)劑：多巴胺、多巴酚丁胺

磷酸二酯酶抑制劑：米力農(nóng)

細(xì)胞內(nèi)鈣離子增敏劑：左西孟旦

2024/6/114正性肌力藥物在心衰治療中的地位強(qiáng)心藥物是治療心衰第一個(gè)常用藥物，洋地黃應(yīng)用已有200多年洋地黃類藥物主要是癥狀療效、但循證醫(yī)學(xué)研究不增加死亡率。國(guó)內(nèi)、外指南將其定位在IIa類適應(yīng)證（A級(jí)）非洋地黃類正性肌力藥物只是作為短期治療措施，且能增加心肌耗氧、鈣負(fù)荷，有潛在風(fēng)險(xiǎn)，不降低死亡率，不改善預(yù)后。有無(wú)不增加死亡率，對(duì)預(yù)后無(wú)不利影響的新藥？

--------鈣增敏劑2024/6/115傳統(tǒng)正性肌力藥物存在的問(wèn)題洋地黃類多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑安全范圍小不能提高遠(yuǎn)期生存率不能改善心室舒張功能急性心衰使用，極易耐受不能長(zhǎng)期用藥易誘發(fā)惡性心律失常，長(zhǎng)期應(yīng)用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷環(huán)化酶抑制磷酸二酯酶2024/6/116正常心肌細(xì)胞收縮機(jī)制

Ca2+與TN-C結(jié)合時(shí)，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白構(gòu)型改變而開(kāi)放肌動(dòng)蛋白和肌凝蛋白的活性部位而發(fā)生收縮。當(dāng)Ca2+在肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時(shí)肌肉舒張。Ca2+濃度是心臟搏動(dòng)時(shí)收縮力的主要因素2024/6/117正性肌力藥物適應(yīng)癥■急性心力衰竭急性心衰適應(yīng)癥:（包括新發(fā)的和慢性心衰急性失代償）用于心排血量下降，外周低灌注狀態(tài)（低血壓、腎功能不全），不論有無(wú)淤血或肺水腫，雖已使用最佳劑量的利尿劑和血管擴(kuò)張劑控制容量，但治療反應(yīng)不好的患者，可考慮靜脈注射正性肌力藥?？赡軙?huì)改善血流動(dòng)力學(xué).存在的風(fēng)險(xiǎn)：心律失常、心肌缺血、能量消耗過(guò)度。

2005年ESC推薦2024/6/1182008年ESC心衰指南

急性心力衰竭

正性肌力藥物用于盡管用了血管擴(kuò)張劑和/或利尿劑仍有低血壓、低灌注及有瘀血癥狀的患者。但需要監(jiān)測(cè)心律失常。

2024/6/119正性肌力藥物適應(yīng)癥■慢性心衰通常不推薦靜脈正性肌力藥物的應(yīng)用，屬III類適應(yīng)癥。只是對(duì)難治性終末期心衰患者，可作為姑息療法應(yīng)用，以緩解癥狀（IIb類C級(jí)證據(jù)）。對(duì)心臟移植前終末期心衰，心臟手術(shù)后，心肌抑制導(dǎo)致的急性心衰，可以短期應(yīng)用3-5天。

《中國(guó)2007年慢性心力衰竭診斷治療指南》

正性肌力藥物也只是用于等待心臟移植的患者，或難治性心衰患者，只是在所有可能用于穩(wěn)定病情的方法失效后，才考慮應(yīng)用。

《美國(guó)2005年ACC/AHA慢性心力衰竭指南》2024/6/11102009年ACC/AHA心衰指南正性肌力藥物用于有低血壓伴有低灌注、心室充盈壓增高（頸靜脈壓↑PWP↑）的患者，以維持體循環(huán)的灌注、緩解癥狀、保存終末器官功能?？捎糜诘凸嘧⒒颊邔?duì)血管擴(kuò)張劑、利尿劑反應(yīng)不好或不能耐受者。（Ⅱb類適應(yīng)癥、C級(jí)證據(jù)）多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)不能改善預(yù)后2024/6/11112009ACC/AHA心衰指南

不推薦應(yīng)用正性肌力藥物（Ⅲ類）正常血壓伴有急性失代償性心衰，不能證明有器官灌注降低者（B級(jí)證據(jù)）長(zhǎng)期輸注可能有害，不常規(guī)推薦用于有心衰癥狀及EF↓者，除非為了緩解應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)藥物病情仍不穩(wěn)定的終末期患者的癥狀（B→A級(jí)證據(jù)）2024/6/1112ⅠⅡaⅡbⅢ應(yīng)當(dāng)告知已植入除顫器的頑固性終末期心衰患者可選擇撤消除顫功能。ⅠⅡaⅡbⅢ經(jīng)嚴(yán)格選擇、估計(jì)藥物治療1年死亡率大于50％的頑固性終末期心衰患者考慮永久性或“終身”左室輔助裝置治療是合理的。

對(duì)頑固性終末期心衰患者可考慮持續(xù)靜脈輸注正性肌力藥物以緩解癥狀。ⅠⅡaⅡbⅢⅠⅡaⅡbⅢ不建議對(duì)頑固性終末期心衰患者常規(guī)間斷輸注血管活性藥物和正性肌力藥物。有修改CAAC指南推薦

ACCF/AHA心衰指南：D期治療HuntSA,etal.Circulation.2009;119(14):e391-479.2024/6/11132010中國(guó)急性心衰診療指南正性肌力藥物適用于低心排量綜合征，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器的血液供應(yīng)。血壓較低和對(duì)血管擴(kuò)張藥物及利尿劑不耐受或反應(yīng)不佳的患者尤其有效。藥物洋地黃類（Ⅱa類C級(jí)）多巴胺多巴酚丁胺（Ⅱa類C級(jí)）磷酸二酯酶抑制劑（Ⅱb類C級(jí)）左西孟旦（Ⅱa類B級(jí)）2024/6/1114急性心衰治療方案急性心衰吸氧嗎啡…血管擴(kuò)張劑快速利尿ESC2008心衰指南EHJ(2008)29,2388–2442正性肌力藥物2024/6/1115反應(yīng)良好病情穩(wěn)定，開(kāi)始利尿劑、ACEi/ARB，B阻滯劑擴(kuò)容改善前負(fù)荷正性肌力藥（多巴胺）血管擴(kuò)張劑正性肌力藥物（多巴胺、米力農(nóng)、左西孟旦）血管擴(kuò)張劑（硝酸酯、硝普鈉、腦鈉素）左西孟旦SBP<90mmHgSBP90-100mmHgSBP>100mmHg反應(yīng)不好正性肌力藥物血管加壓素機(jī)械支持(ICD.CRT.IABP.ECMO)考慮肺動(dòng)脈導(dǎo)管(PAC)/PICCO吸氧／NIV呼吸機(jī)袢利尿劑/擴(kuò)血管臨床評(píng)估根據(jù)收縮壓決定急性心力衰治療策略2024/6/1116鈣增敏劑左西孟旦-新一代的細(xì)胞內(nèi)鈣增敏劑（Ⅱa類，B級(jí)）治療失代償性急性心衰的主要機(jī)制

(1)

增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性，促使Ca2+與

TnC結(jié)合，增加心肌收縮，增加心臟輸出量，但不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。

(2)開(kāi)放細(xì)胞膜上ATP敏感的K通道而擴(kuò)張血管，減輕心臟的前后負(fù)荷。增加內(nèi)皮細(xì)胞eNOS的活性，NO增多，血管擴(kuò)張

(3)大劑量時(shí)具有一定選擇性磷酸二酯酶III的抑制作用，從而進(jìn)一步促進(jìn)其正性肌力作用（但劑量需遠(yuǎn)大于一般應(yīng)用劑量，故這一作用極少顯現(xiàn)）

(4)抗炎、抗氧化應(yīng)激作用，減少神經(jīng)內(nèi)分泌激活，減少

ET-1的水平2024/6/1117左西孟旦-作用機(jī)制EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920雙重機(jī)制顯著改善心衰患者血流動(dòng)力學(xué)和緩解臨床癥狀Ca2+濃度依賴性結(jié)合TnC，增強(qiáng)心肌收縮激活血管平滑肌的K+通道，擴(kuò)張組織血管2024/6/1118

左西孟旦VS傳統(tǒng)正性肌力藥物

不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度不易導(dǎo)致惡性心律失常不引起心肌鈣超載和耗氧量增加不影響心室舒張功能不增加患者遠(yuǎn)期死亡率左西孟旦—特點(diǎn)2024/6/1119左西孟旦與其他藥物聯(lián)用聯(lián)用多巴酚丁胺聯(lián)用β阻滯劑聯(lián)合用藥2024/6/1120鈣增敏劑-左西孟旦臨床應(yīng)用：失代償性急性心力衰竭，收縮功能不全，伴有心排血量下降?？赡芨纳祁D抑心肌的收縮功能及心臟手術(shù)圍手術(shù)期心功能與心肌保護(hù)作用

推薦劑量：當(dāng)收縮壓>100mmHg時(shí)可給予負(fù)荷量12-24ug/kg，大于10分鐘靜脈推注。以后維持量為0.05-0.2ug/kg，根據(jù)血壓調(diào)節(jié)劑量.，收縮壓＜100mmHg者無(wú)需負(fù)荷量，直接用維持劑量，以防止發(fā)生低血壓。藥物代謝：清除半衰期為1小時(shí)，但在體內(nèi)經(jīng)乙?；笮纬苫钚源x產(chǎn)物OR-1896、OR-1855，半衰期可增至70-80小時(shí)。建議的治療時(shí)間為24小時(shí)，血液動(dòng)力學(xué)效果可維持?jǐn)?shù)天2024/6/1121鈣增敏劑-左西孟旦

安全性

1、頭痛、低血壓是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為2%-9%，常發(fā)生在大劑量應(yīng)用時(shí)

2、早期用藥心率的增快與血管擴(kuò)張劑引起的壓力感受器反射有關(guān)，持續(xù)靜點(diǎn)或停藥后心率增快與代謝產(chǎn)物有關(guān)

3、發(fā)生低血壓常與全身的血管擴(kuò)張有關(guān)，特別是血容量不足的患者更易發(fā)生。大劑量應(yīng)用可能會(huì)出現(xiàn)室性快速性心律失常

4、其他不良反應(yīng)有心動(dòng)過(guò)速，紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白及血鉀降低2024/6/1122LIDO試驗(yàn)（雙盲、多中心研究）研究目的：比較24小時(shí)靜滴左西孟旦與多巴酚丁胺對(duì)重度低心排血量心衰患者血流動(dòng)力學(xué)及臨床預(yù)后的影響。用藥方法：左西孟旦：10min24ug/Kg負(fù)荷量+0.1ug/Kg/min維持量多巴酚丁胺：5-10ug/Kg/min主要研究終點(diǎn)

24小時(shí)血流動(dòng)力學(xué)改善（心輸出量增加30%以上且肺毛細(xì)血管楔壓降低25%）患者的比例。2024/6/1123長(zhǎng)期療效觀察顯示：除對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和癥狀有明顯改善外，對(duì)病人長(zhǎng)期存活左西孟旦組明顯好于多巴酚丁胺組LIDO試驗(yàn)（雙盲、多中心研究）2024/6/1124CASINO試驗(yàn)600例急性失代償性低心排血量的患者隨機(jī)比較左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰劑的療效，主要終點(diǎn)為死亡和因心衰惡化再住院。結(jié)束6個(gè)月時(shí)，左西孟旦299例明顯獲益。死亡率左西孟旦15.3%，多巴酚丁胺24.7%，安慰劑組39.6%（P<0.05）,故試驗(yàn)提前終止。2024/6/1125RUSSLAN試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康脑u(píng)價(jià)左西孟旦治療急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和療效。試驗(yàn)分組入選急性心肌梗死5日內(nèi)出現(xiàn)急性肺水腫的患者，共504例。其中左西孟旦組402例（四種不同劑量左西孟旦0.1-0.4μg/kg/min），安慰組102例。2024/6/1126用藥6小時(shí)后，左西孟旦可以明顯改善心衰癥狀；14日死亡率明顯下降（11.7%VS19.6%P=0.031）；最高劑量組的低血壓和/或缺血發(fā)生率高達(dá)19%，故建議AMI患者最大劑量為0.2μg/kg/min。RUSSLAN試驗(yàn)2024/6/1127REVIVE試驗(yàn)試驗(yàn)簡(jiǎn)介入選急性失代償性心衰伴L(zhǎng)VEF<35%,有靜息呼吸困難，需靜脈應(yīng)用利尿劑的住院患者，在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接受左西孟旦或安慰劑治療。負(fù)荷量12μg/kg，10分鐘內(nèi)靜脈注射，隨后0.1μg/kg/min靜滴50分鐘，耐受者劑量增加0.2μg/kg/min，繼續(xù)靜滴23小時(shí)。

REVIVE-1試驗(yàn)和REVIVE-2試驗(yàn)。2024/6/1128REVIVE-1試驗(yàn)REVIVE-1入選100例患者，隨機(jī)左西孟旦或安慰劑組，隨診5天，結(jié)果24小時(shí)、5天心衰改善，左西孟旦組改善率49%，顯著多于安慰劑組33%。心衰惡化兩組無(wú)差異。24小時(shí)、5天的BNP濃度，左西孟旦組低于安慰劑組（P=0.027）。2024/6/1129REVIVE-2入選600例患者，5天心衰癥狀改善也是左西孟旦組多于安慰劑組（P=0.001）。但低血壓、室性心律失常等不良反應(yīng)，左西孟旦組多于安慰劑組；31天、90天兩組生存率無(wú)顯著差異。REVIVE-2試驗(yàn)2024/6/1130SURVIVE試驗(yàn)共入選1327例嚴(yán)重失代償心衰患者,應(yīng)用利尿劑、正性肌力藥和/或血管擴(kuò)張劑治療后效果不佳。用法：負(fù)荷劑量12ug/kg，而后0.1-0.2ug/kg/靜滴24小時(shí)，最大不超過(guò)0.5ug/kg。左西孟旦、多巴酚丁胺180天死亡率無(wú)顯著差異；兩組低血壓、房顫、室性心動(dòng)過(guò)速、腎不良事件無(wú)顯著差異。2024/6/1131SURVIVE研究：二級(jí)終點(diǎn)***左西孟旦多巴酚丁胺0123456BNP水平變化（pg/ml）0-200-400-600-800*P<0.0001左西孟旦顯著降低患者BNP水平，提示患者預(yù)后更佳JAMA.2007;297(17):1883-18912024/6/1132長(zhǎng)期應(yīng)用左西孟旦治療試驗(yàn)研究目的：持續(xù)左西孟旦給藥能否給慢性失代償心衰患者更多獲益？給藥方法：每隔3周使用一次，持續(xù)使用5次，每次24小時(shí)。觀測(cè)指標(biāo)：每次給藥之前后及末次給藥后30天檢測(cè)ECG和各項(xiàng)生化指標(biāo)Heart2006;92:1768–1772.2024/6/1133長(zhǎng)期應(yīng)用左西孟旦治療試驗(yàn)Heart2006;92:1768–1772