藥用碳-14尿素團(tuán)體

藥用尿素[14C]本文件規(guī)定了藥用尿素[14C]的技術(shù)指標(biāo)、試驗(yàn)方法、檢驗(yàn)規(guī)則、標(biāo)識(shí)、包裝、運(yùn)輸和貯存。本文件適用于以碳酸鋇[14C]為原料，通過(guò)化學(xué)合成制備所得的藥用尿素[14C]的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。2規(guī)范性引用文件本文件沒(méi)有規(guī)范性引用文件。3術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1放射性核純度radioactivepurity某一指定放射性核素的放射性活度占供試品放射性總活度的比例)。3.2放射化學(xué)純度radiochemicalpurity某一指定化學(xué)形式的放射性核素的放射性量占該核素總放射性量的比例)。3.3放射性濃度radioactivityconcentration某種物質(zhì)單位體積內(nèi)的放射性活度。單位為Bq/ml、kBq/ml、MBq/ml等。3.4比活度specificactivity單位質(zhì)量的某種物質(zhì)的放射性活度。單位為Bq/g、kBq/g、MBq/g、MBq/mg等。3.5碳[14C]標(biāo)準(zhǔn)源14Creferencematerial碳[14C]活度在某一確定的時(shí)間內(nèi)都是準(zhǔn)確已知的，并有相應(yīng)的證書可以作為標(biāo)準(zhǔn)的放射源。4縮略語(yǔ)2下列縮略語(yǔ)適用于本文件。CPM（countsperminute即計(jì)數(shù)率，系指儀器每分鐘測(cè)量到樣品發(fā)射出粒子的脈沖數(shù)。DPM（disintegrationsperminute即衰變率，系指核素每分鐘衰變數(shù)。Rf（retardationfactor即比移值，系指溶質(zhì)遷移距離與流動(dòng)相遷移距離之比。假設(shè)溶劑從原點(diǎn)滲透到距離a的時(shí)候，如果位于原點(diǎn)的物質(zhì)從原點(diǎn)向前移動(dòng)到b，那么b/a的值（0.0—1.0）就是這種物質(zhì)的Rf值。5要求5.1性狀本品為無(wú)色澄清透明的乙醇溶液或白色結(jié)晶性粉末，在水或乙醇中易溶。5.2鑒別5.2.1鑒別（1）供試品的β能譜圖應(yīng)與碳[14C]標(biāo)準(zhǔn)源在相同條件下測(cè)得的β能譜圖基本一致，其能量范圍應(yīng)在0keV-156keV。5.2.2鑒別（2）供試品的放射性主峰的Rf值應(yīng)與尿素對(duì)照品顯色斑點(diǎn)的Rf值基本一致。5.3技術(shù)指標(biāo)產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)符合表1的要求。表1產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)放射性活度濃度或比活度≥1.85MBq/ml或1.2MBq/mg放射性核純度/%≥99.9%放射化學(xué)純度/%≥95%6檢驗(yàn)方法6.1產(chǎn)品性狀6.2鑒別利用液體閃爍計(jì)數(shù)法進(jìn)行14C核素的鑒別；利用薄層色譜法進(jìn)行尿素的鑒別。6.2.1液體閃爍計(jì)數(shù)法參見(jiàn)附錄A。6.2.2薄層色譜法參見(jiàn)附錄B。36.3放射性活度濃度（比活度）參見(jiàn)附錄C。6.4放射性核純度參見(jiàn)附錄D。6.5放射化學(xué)純度參見(jiàn)附錄E。7檢驗(yàn)規(guī)則7.1檢驗(yàn)類別及檢驗(yàn)項(xiàng)目產(chǎn)品檢驗(yàn)類別為出廠檢驗(yàn)，項(xiàng)目包括產(chǎn)品性狀、鑒別、放射性濃度、放射性核純度、放射化學(xué)純度。出廠產(chǎn)品應(yīng)由質(zhì)量檢測(cè)部門逐批檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格才能出廠。7.2組批與采樣7.2.1經(jīng)一個(gè)或若干加工過(guò)程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的產(chǎn)品為一批7.2.2采樣量應(yīng)滿足質(zhì)量分析與留樣要求，分裝為檢驗(yàn)樣品、留樣樣品。應(yīng)在容器上粘貼標(biāo)簽，其內(nèi)容包括產(chǎn)品名稱、批號(hào)、批量、采樣量、采樣日期和采樣人姓名等。檢驗(yàn)樣品作為實(shí)驗(yàn)室全檢樣品，留樣樣品數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢，留樣應(yīng)保存至有效期后一年。7.3結(jié)果判定7.3.1計(jì)算所得的最后數(shù)值可按修約規(guī)則進(jìn)舍至規(guī)定有效位，取此數(shù)值與標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的限度數(shù)值比較，以判斷是否符合規(guī)定的限度。數(shù)值的修約參照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T8170-2008進(jìn)行。產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)合格判定，采用GB/T8170-2008中的“修約值比較法”。7.3.2產(chǎn)品檢驗(yàn)部門按本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)，所有出廠產(chǎn)品都應(yīng)符合本部分要求。如果檢驗(yàn)結(jié)果不符合本標(biāo)準(zhǔn)要求，應(yīng)重新自該批產(chǎn)品中取雙倍樣進(jìn)行檢驗(yàn)。重新檢驗(yàn)結(jié)果中有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)不符合本部分要求，則判該批產(chǎn)品為不合格。7.3.3每批出廠產(chǎn)品應(yīng)附有出廠檢驗(yàn)報(bào)告，內(nèi)容應(yīng)包含表1中所列指標(biāo)、生產(chǎn)廠名、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、批量、檢驗(yàn)員簽字和質(zhì)量合格章等。8標(biāo)識(shí)每個(gè)內(nèi)包裝單元上應(yīng)有標(biāo)簽，標(biāo)簽內(nèi)容應(yīng)包含產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期等。外包裝上應(yīng)有生產(chǎn)廠名、廠址、產(chǎn)品名稱、批號(hào)等。9包裝、運(yùn)輸和貯存9.1包裝49.1.1內(nèi)包裝：玻璃瓶，貼有放射性標(biāo)志；塑料瓶，內(nèi)充填海綿緩沖材料，貼有放射性標(biāo)9.1.2外包裝：不銹鋼桶，內(nèi)有海綿填充材料，貼有放射性標(biāo)志。9.2運(yùn)輸和貯存9.2.1運(yùn)輸：尿素[14C]運(yùn)輸委托單位應(yīng)具備放射性物品運(yùn)輸資質(zhì)，應(yīng)使用專用車輛運(yùn)輸。9.2.2貯存：產(chǎn)品在貯存時(shí)，貯存容器應(yīng)具有較好密封性，冷藏或冷凍保存，防止受熱。10有效期有效期以各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品說(shuō)明書為準(zhǔn)。5（資料性附錄）鑒別液體閃爍計(jì)數(shù)法A.1方法原理14C是一種β衰變核素，β核素發(fā)射的β射線能譜是一個(gè)連續(xù)譜，能量變化從0到某一最大值之間分布，從理論上分析，每一種β核素都有其特定的最大能量和平均能量，14C的理論最大能量是156keV，平均能量是49keV，通過(guò)最大能量和平均能量可以定性地識(shí)別某一特定的核素。A.2試劑和材料1）閃爍液2）無(wú)水乙醇A.3儀器和設(shè)備1）液體閃爍計(jì)數(shù)儀（兩管符合或三管符合均可）2）移液器（量程1μl-20μl）A.4測(cè)量條件1）計(jì)數(shù)類型：14C同位素；β射線2）測(cè)量通道：14C測(cè)量通道3）測(cè)量時(shí)間：≥60sA.5分析步驟取本品適量，以無(wú)水乙醇溶解，加入適量的閃爍液，用合適的液體閃爍計(jì)數(shù)儀測(cè)定其β能譜。6（資料性附錄）鑒別薄層色譜法B.1方法原理尿素中的氨基和對(duì)二甲氨基苯甲醛的芳香醛縮合成黃色的縮合物亞胺，通過(guò)測(cè)量供試品與尿素顯色斑點(diǎn)的Rf值是否一致，鑒別14C核素的化學(xué)形態(tài)為尿素。B.2試劑和材料1）閃爍液2）纖維素薄層層析紙或薄層層析板3）無(wú)水乙醇B.3儀器和設(shè)備1）液體閃爍計(jì)數(shù)儀2）移液器（量程1μl-20μl）3）振蕩器B.4測(cè)量條件1）計(jì)數(shù)類型：14C同位素；β射線2）測(cè)量通道：14C測(cè)量通道3）測(cè)量時(shí)間：≥60sB.5分析步驟B.5.1樣品制備1）展開液：水飽和正丁醇溶液。2）對(duì)照溶液：稱取尿素適量，加純化水制成40mg/ml的溶液。3）供試品溶液：取本品適量,用無(wú)水乙醇溶解并稀釋,制成濃度約為20μCi/ml的尿素[14C]溶液。4）顯色劑：稱取10g對(duì)二甲氨基苯甲醛，置于噴壺中，加入鹽酸20ml、丙酮80ml，搖勻，即得10%對(duì)二甲氨基苯甲醛的鹽酸-丙酮（1:4）顯色劑，本品須臨用現(xiàn)配。5）空白溶劑：無(wú)水乙醇。B.5.2展開用定量毛細(xì)管點(diǎn)上述供試品溶液5μl，在2cm基線上點(diǎn)樣作為原點(diǎn)，曬干，展開，待展開劑前沿上行至基線上10cm處取出晾干。對(duì)照溶液及空白溶劑同法展開。B.5.3顯色1)將對(duì)照溶液展開后的層析紙（或薄層層析板）取出晾干，噴10%對(duì)二甲氨基苯甲醛的鹽酸-丙酮（1:4）顯色劑或通過(guò)其他合適的方法顯色，計(jì)算斑點(diǎn)的Rf值。7（資料性附錄）放射性活度濃度（比活度）C.1方法原理液體閃爍計(jì)數(shù)法的基本原理是依據(jù)射線與物質(zhì)相互作用產(chǎn)生熒光效應(yīng)。首先是閃爍溶劑分子吸收射線能量成為激發(fā)態(tài)，再回到基態(tài)時(shí)將能量傳遞給閃爍體分子，閃爍體分子由激發(fā)態(tài)回到基態(tài)時(shí)，發(fā)出熒光光子。熒光光子被光電倍增管(PM)接收轉(zhuǎn)換為光電子，再經(jīng)倍增，在PM陽(yáng)極上收集到光電子，以脈沖信號(hào)形式輸送出去。將信號(hào)符合、放大、分析、顯示，表示出樣品液中放射性強(qiáng)弱與大小。C.2試劑和材料1）閃爍液2)無(wú)水乙醇C.3儀器和設(shè)備1)液體閃爍計(jì)數(shù)儀（兩管符合或三管符合均可）2)移液器（量程1μl-20μl）C.4測(cè)量條件推薦的測(cè)量條件如下：1）計(jì)數(shù)類型：14C同位素；β射線2）測(cè)量通道：14C測(cè)量通道3）測(cè)量時(shí)間：≥60sC.5分析步驟及結(jié)果計(jì)算C.5.1方法1（適用于液體樣品精密量取尿素[14C]10μl，置于25ml量瓶中，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，作為供試品溶液，精密量取供試品溶液10μl置于合適液閃瓶中，加入4.5ml閃爍液，混合均勻，用液體閃爍計(jì)數(shù)儀測(cè)定放射性活度濃度，記錄供試品溶液的D（DPM）值。按式（C.1）計(jì)算供試品的放射性活度濃度，尿素[14C]含14C的放射性濃度應(yīng)不低于1.85MBq/ml。式中：AC┄┄比活度（MBq/mlD┄┄供試品DPM測(cè)量值。C.5.2方法2（適用于固體樣品精密稱定本品測(cè)得其質(zhì)量為W，用Vml乙醇溶解，取本品100μl，加無(wú)水乙醇400μl稀釋，搖勻，制成供試品溶液。取供試品溶液2μl于同一閃爍瓶中，加入閃爍液3ml。用液體閃爍計(jì)8數(shù)儀測(cè)量放射性計(jì)數(shù)，記為D1（DPM）。同時(shí)測(cè)定碳[14C]標(biāo)準(zhǔn)溶液放射性計(jì)數(shù)D2（DPM按式（C.2）計(jì)算尿素[14C]的比活度，應(yīng)不低于1.2MBq/mg。式中：AC┄┄比活度（MBq/mgD1┄┄供試品DPM測(cè)量值；A1┄┄碳[14C]標(biāo)準(zhǔn)溶液放射性活度值（BqV┄┄溶解尿素[14C]加入的乙醇體積（mlD2┄┄碳[14C]標(biāo)準(zhǔn)溶液DPM測(cè)量值；W┄┄尿素[14C]質(zhì)量（mg）。C.6允許差兩次平行測(cè)定結(jié)果的相對(duì)偏差≤2.0%。9（資料性附錄）放射性核純度D.1方法原理根據(jù)碳酸鋇[14C]和尿素[14C]的生產(chǎn)工藝流程，尿素[14C]中可能存在的主要干擾核素是55Fe和60Co。由于beta譜是連續(xù)譜，能量分辨率低，液閃無(wú)法區(qū)分14C與55Fe。通常情況下核反應(yīng)中，60Co與55Fe同時(shí)產(chǎn)生，通過(guò)測(cè)定60Co活度可推算是否存在55Fe。60Co屬于高毒組核素，其內(nèi)照射劑量轉(zhuǎn)換系數(shù)比14C高出1個(gè)數(shù)量級(jí)。綜合考慮，需要重點(diǎn)關(guān)注60Co在尿素[14C]中的含量。水溶液中，衰變能量大于0.263MeV的β核素（如90Y)可產(chǎn)生Cerenkov光；可產(chǎn)生能量大于0.263MeV的康普頓電子的γ核素（60Co）也可產(chǎn)生Cerenkov光。而14C屬于低能β核素，不產(chǎn)生Cerenkov光。針對(duì)可產(chǎn)生Cerenkov光的雜質(zhì)核素，可先通過(guò)Cerenkov測(cè)量計(jì)算60Co或者其他高能β-γ核素活度；再通過(guò)液閃測(cè)量計(jì)算14C活度；從而計(jì)算尿素[14C]中14C放射性核純度。D.2試劑和材料1）閃爍液2）液閃瓶（7ml，20ml）3）超純水，18.2MΩcm-14）食用黃色色素D.3儀器和設(shè)備1）Tripletodoublecoincidencecounting(TDCR)液體閃爍計(jì)數(shù)器2）移液器（量程1μl-20μl，100μl-1000μl）D.4測(cè)量條件推薦的測(cè)量條件如下：1）計(jì)數(shù)類型：14C,β射線；60Co或者其他高能β-γ核素,Cerenkov光2）測(cè)量通道：14C測(cè)量通道；Cerenkov測(cè)量通道3）測(cè)量時(shí)間：≥300sD.5分析步驟1）供試品中60Co等高能β-γ核素雜質(zhì)測(cè)量60CoCerenkov探測(cè)效率向20ml液閃瓶中，加入不同量的食用黃色素；使用超純水定量至20g；使用TDCR液閃計(jì)數(shù)儀測(cè)量樣品Cerenkov計(jì)數(shù)，測(cè)量時(shí)間大于20分鐘；加入活度已知的60Co放射性標(biāo)準(zhǔn)溶液；使用TDCR液閃計(jì)數(shù)儀測(cè)量樣品Cerenkov計(jì)數(shù)，測(cè)量時(shí)間大于20分鐘；按式（D.1）計(jì)算60Co的探測(cè)效率；按式（D.2）計(jì)算樣品的TDCR值；擬合60Co的TDCRCerenkov效率校正曲線，B式中：ε┄┄探測(cè)效率；T┄┄測(cè)量時(shí)間；Ns┄┄樣品計(jì)數(shù)；NB┄┄空白樣品計(jì)數(shù)，也稱本底計(jì)數(shù)；A0┄┄理論活度，Bq。NN式中：TDCR┄┄三雙符合計(jì)數(shù)比值；NST┄┄樣品三重計(jì)數(shù)；NBT┄┄空白樣品三重計(jì)數(shù)；NSD┄┄樣品二重計(jì)數(shù)；NBD┄┄空白樣品二重計(jì)數(shù)。式中：ε┄┄探測(cè)效率；a┄┄常數(shù)，由公式擬合可得；b┄┄常數(shù)，由公式擬合可得。供試品中60Co等高能β-γ核素比活度測(cè)量取活度約5000Bq的尿素[14C]，準(zhǔn)確稱量重量（m1)，轉(zhuǎn)移至20ml液閃瓶中；使用超純水定量至20g；使用TDCR液閃計(jì)數(shù)儀測(cè)量樣品Cerenkov計(jì)數(shù)，測(cè)量時(shí)間20分鐘，根據(jù)公式（D.4）計(jì)算供試品中60Co等高能β-γ核素雜質(zhì)比活度。A式中：Ai┄┄60Co等高能β-γ核素比活度；ε┄┄探測(cè)效率；T┄┄測(cè)量時(shí)間；m┄┄尿素[14C]質(zhì)量。如樣品無(wú)明顯60Co計(jì)數(shù)，可根據(jù)公式（D.5）計(jì)算60Co最小可探測(cè)活度，估算樣品中60Co等高能β-γ核素的比活度。k2+2kTk2+2kTfεm式中：MDC┄┄樣品最小可探測(cè)比活度，Bq/g；k┄┄1.645，置信區(qū)間95%；B┄┄樣品空白計(jì)數(shù)；T┄┄測(cè)量時(shí)間；f┄┄樣品測(cè)量百分比；ε┄┄60Co探測(cè)效率。（2）供試品中14C活度測(cè)量取活度約1000Bq的尿素[14C]，準(zhǔn)確稱量，轉(zhuǎn)移至液閃瓶；加入7ml閃爍液，混合均勻；使用TDCR液閃計(jì)數(shù)儀測(cè)量樣品計(jì)數(shù)，測(cè)量時(shí)間5分鐘，計(jì)算供試品中14C比活度As。D.6結(jié)果的計(jì)算按式(D.6)計(jì)算供試品中14C的放射性核純度N：AN=s式中：N┄┄14C的放射性核純度；As┄┄14C比活度；Ai┄┄60Co等高能β-γ核素比活度。計(jì)算結(jié)果保留到小數(shù)點(diǎn)后一位，取平行測(cè)定結(jié)果的算術(shù)平均值作為測(cè)定結(jié)果。D.7允許差兩次平行測(cè)定結(jié)果的相對(duì)偏差≤3%。（資料性附錄）放射化學(xué)純度薄層色譜法、紙色譜法E.1方法原理薄層色譜法、紙色譜法E.2試劑和材料1）閃爍液（無(wú)特殊要求）2）纖維素薄層層析紙或薄層層析板E.3儀器和設(shè)備1）液體閃爍計(jì)數(shù)儀2）移液器（量程1μl-20μl）3）振蕩器E.4測(cè)量條件推薦的測(cè)量條件如下：1）計(jì)數(shù)類型：14C同位素；β射線2）測(cè)量通道：14C測(cè)量通道4）測(cè)量時(shí)間：≥60sE.5分析步驟E.5.1樣品制備1）展開液：水飽和正丁醇溶液。2）對(duì)照溶液：