2024年重度哮喘診斷與處理中國專家共識

重度哮喘診斷與處理中國專家共識(2024)解讀·支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種具有可變性氣流受限的慢性氣道炎癥性疾病，由于在全球范圍內(nèi)廣泛推廣抗炎治療和實施有效的管理，疾病預(yù)后有了顯著的改善?！ぶ囟认捎诰哂忻黠@的異質(zhì)性和復(fù)雜的病理生理特點，表現(xiàn)為臨床控制水平差，反復(fù)急性發(fā)作，嚴重影響患者生活質(zhì)量，具有高度的疾病未來風(fēng)險，同時也動用了額外的醫(yī)療資源，造成了嚴重社會經(jīng)濟負擔(dān)，是哮喘致殘、致死的主要原因。因此，提高重度哮喘的診治和管理水平對改善哮喘的整體控制水平和疾病預(yù)后以及降低醫(yī)療成本都具有重要意義。前言·中國醫(yī)藥教育協(xié)會慢性氣道疾病專業(yè)委員會和中國哮喘聯(lián)盟組織國內(nèi)有關(guān)專家進行了認真的討論，并參考國際上相關(guān)指南和共識

文件以及近年發(fā)表的有關(guān)重度哮喘的重要文獻，在2010年發(fā)表的

《難治性哮喘診斷與處理專家共識》和2017年《重癥哮喘診斷與

處理中國專家共識》的基礎(chǔ)上再次修訂?！はＭ茉谥囟认亩x、診斷、評估以及管理等方面更新認識，特別是結(jié)合近些年有關(guān)2型炎癥的概念，進一步完善了個體化的生物治療方案，以推動哮喘精準化治療的開展。前言·長期以來，國內(nèi)外對重度哮喘的定義尚不統(tǒng)一。曾有許多與重度哮喘有關(guān)的術(shù)語，如severe

asthma

、refractory

asthma

、difficult

tocontrol

asthma

、poorly

controlled

asthma

、drug-resistantasthma

、severe

treatment-resistant

asthma

、severe

and

difficult-to-treat

asthma

、corticosteroid-insensitivity

asthma、corticosteroid-dependent

and/or

resistant

asthma

、brittleasthma

、irreversible

asthma,相應(yīng)的，國內(nèi)文獻則使用重癥哮喘、重度哮喘、難治性哮喘、難控制哮喘、未控制哮喘、藥物抵抗哮喘、重度治療抵抗哮喘、重癥難治性哮喘、激素不敏感哮喘、激素依賴和(或)

抵抗哮喘、脆性哮喘、不可逆哮喘等名稱。定義·本共識參照2023更新的全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)

提出的意見，將重度哮喘定義為：在排除患者依從性及藥物吸入技術(shù)因素外，規(guī)律聯(lián)合吸入高劑量糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑(LABA)治療3個月或以上，并在充分管理影響哮喘控制各種因素后，不能達到哮喘控制的患者，或上述治療降級后失去控制的患者?！ぶ囟认颊呔哂懈叨鹊募膊∥磥盹L(fēng)險，即來自疾病本身的風(fēng)險(哮喘急性發(fā)作、肺功能損害和死亡)和藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險。定義·重度哮喘的患病率在成人和兒童中均無確切的流行病學(xué)資料。·2000年美國胸科學(xué)會(ATS)制定的難治性哮喘共識指出，難治性哮喘約占哮喘患者的比例<5%;2014年歐洲呼吸學(xué)會(ERS)和ATS

制定的關(guān)于“重度哮喘的定義、評估和治療指南”指出，重度哮喘約占哮喘患者的5%~10%?！ぶ袊疾『桶l(fā)病危險因素的流行病學(xué)調(diào)查(CARE)

結(jié)果顯示，我國14歲及以上青少年和成人哮喘患病率為1.24%,其中重度哮喘占7.1%,重癥難治性哮喘占5.99%。在哮喘兒童中，重度哮喘患病率約5%。2018年北歐國家NORDSTAR

隊列研究顯示：6~17歲哮喘兒童中重度哮喘患病率為0.3%~1.0%,較成人重度哮喘患病率3.5%~5.4%低。流行病學(xué)和疾病負擔(dān)·盡管重度哮喘在哮喘患者中僅占少數(shù)，但哮喘疾病負擔(dān)的很大一部分來自這類患者。重度哮喘患者病情復(fù)雜，癥狀波動大，用藥級別高?！ぱ芯匡@示，重度哮喘患者在其一生中因哮喘而導(dǎo)致急診就診率、住院率和入住重癥監(jiān)護病房率均明顯增加，生活質(zhì)量下降，導(dǎo)致疾病診治過程中衛(wèi)生資源消耗巨大。相對于輕中度哮喘，

重度哮喘急性發(fā)作風(fēng)險高出5倍?！ぶ囟认嚓P(guān)醫(yī)療成本約占哮喘患者醫(yī)療總成本的60%以上。美國重度哮喘治療直接花費人

均每年高達14212美元，歐洲重度哮喘治療直接花費人均每年，西班牙為2635歐元，丹麥為15749歐元，英國為2912~4217英鎊；韓國重度哮喘人均每年治療直接花費為2214美元。但目前尚無我國重度哮喘患者急診就診率、住院率和相關(guān)花費的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。此外，重度哮喘導(dǎo)致的間接損失包括勞動能力喪失、學(xué)業(yè)影響、早年死亡等。重度哮喘導(dǎo)致年死亡

風(fēng)險為6.7/100人年。流行病學(xué)和疾病負擔(dān)(一)氣道炎癥異質(zhì)性明顯·重度哮喘的氣道炎癥水平通常較輕中度哮喘更嚴重，與多種炎癥細胞和炎癥因子的異常產(chǎn)生和釋放有關(guān)。與輕中度哮喘患者相比，重度哮喘患者氣道上皮損傷更為嚴重，誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細胞及中性粒細胞數(shù)量升高

更加明顯?！ぶ囟认瓝p傷的氣道上皮可產(chǎn)生更多白細胞介素-25(IL-25)、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP),促進IL-4、IL-5、IL-13等輔助性T淋巴細胞2(Th2)型細胞因子的表達水平增加，明顯高于輕中度哮

喘。病理和病理生理學(xué)·IL-4促進Th0細胞向Th2細胞分化及B淋巴細胞生成IgE;IL-5促進嗜酸粒細胞成熟和活化；IL-13誘導(dǎo)B淋巴細胞生成IgE,促進嗜酸粒細胞向氣道遷移，促進成纖維細胞增殖及膠原合成，還可誘導(dǎo)氣道平滑肌細胞收縮引起氣道反應(yīng)性升高?！ど鲜黾毎蜃涌蛇M一步促進2型炎癥，形成惡性循環(huán)。此外，IL-4和IL-13對人類肥大細胞轉(zhuǎn)錄有直接影響。肥大細胞在氣道平滑肌

中的浸潤是重度哮喘的重要病理特征之一，這可能是哮喘難以控制及氣道反應(yīng)性增高的重要因素(圖1)。病理和病理生理學(xué)·部分重度哮喘氣道可見中性粒細胞浸潤增多[45],伴有基質(zhì)金屬蛋白酶-9

(MMP-9)、

轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和IL-6

表達增加。MMP-9

可降解血管膠原，參與血管內(nèi)皮生長因子

(VEGF)的釋放進而促進新生血管形成；可降解上皮下膠原促進上皮細胞遷移、成纖維細胞增殖和膠原形成，從而促進氣道重塑?！?/p>

在TGF-β和IL-6

的共同誘導(dǎo)下，Th0細胞向Th17細胞分化，分泌IL-17和IL-22等細胞因子，抑制纖維細胞和上皮細胞凋亡，加重氣道重塑，誘導(dǎo)激素抵抗(圖1)。病理和病理生理學(xué)(二)氣道重塑嚴重·氣道壁損傷和修復(fù)的重復(fù)循環(huán)可引起氣道壁結(jié)構(gòu)改變，即氣道重塑，包括上皮損傷、杯狀細胞增生、黏液腺肥大和黏液性化生、上皮下纖維化、成纖維細胞

增殖和活化、基底膜增厚、細胞外基質(zhì)(ECM)

蛋白沉積、平滑肌增生和肥大、

血管生成和通透性增加、神經(jīng)重塑等病理特征?！獾澜Y(jié)構(gòu)性細胞(如上皮細胞、平滑肌細胞等)在重度哮喘氣道重塑中發(fā)揮著重要作用，可通過釋放如表皮生長因子(EGF)、TGF-β、角化生長因子、成纖維細胞生長因子(FGF)、VEGF等細胞因子、趨化因子及生長因子參與氣道

炎癥與氣道重塑，引起持續(xù)性氣流受限并加重氣道高反應(yīng)性。病理和病理生理學(xué)Th2

細胞分化Th2細

胞I2型炎癥∵IL-

4平滑肌收縮ILC2嗜酸性粒細胞IL-5屏障功能障礙TSLP

、IL-33

、IL-25DC

ThO細胞病理和病理生理學(xué)IL-5趨化因子上調(diào)(

如TARC、嗜酸性

粒細胞趨化因子)纖維化和氣道重塑M2巨噬細胞極化

→

鼻息肉形成嗜堿性粒細胞肥大細胞∵IL-4

、IL-13

、

IL

-5IgE

B細胞類別轉(zhuǎn)換和

B細胞IgE

生成杯狀細胞增生

黏液生成增加炎癥細胞

向組織遷移·致敏原M

決·與輕中度哮喘相比，重度哮喘的氣道重塑出現(xiàn)更早也更為嚴重，其上皮層及平滑肌層明顯增厚，其外周血中可分化為肌成纖維細胞的成纖維細

胞數(shù)量也明顯高于一般哮喘患者?！ご送?，與輕中度哮喘患者相比，重度哮喘氣道的血管增生、擴張，黏液腺增生、分泌增多，基底膜增厚更顯著、氣道彈性下降，上述病理改變

可導(dǎo)致氣流受限不可逆，肺功能進行性下降，癥狀更嚴重且難以控制?！げ糠种囟认瓪獾肋€存在神經(jīng)重塑，氣道內(nèi)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)纖維數(shù)量和分布發(fā)生改變，導(dǎo)致哮喘患者氣道高反應(yīng)性持續(xù)和神經(jīng)介導(dǎo)的氣

道收縮，增加了哮喘治療的難度(圖2)。病理和病理生理學(xué)嗜酸性粒細胞

B細胞堿性蛋白質(zhì)，CysLTs,細胞因子，TGF-β4肥大細胞組胺，CysLTs,PGs,細胞因子

+上皮

層中性粒細胞MUPs

、NE

、ROS↓血管血管生成、血管通

透性和水腫脫落、纖毛上皮細胞損傷、杯狀細

胞增生、促炎介質(zhì)上調(diào)病理和病理生理學(xué)ILC2

Th2IL-13等細胞因子ThìIFN-YTNF-aTh17IL-17AIL-17F呼吸道上皮細胞

過敏原

毒

環(huán)境和機械因素肌成纖維細胞促炎介質(zhì)與細胞外基質(zhì)蛋白事內(nèi)皮下層增生、肥大

細胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致氣道增厚-TGF-β-巨噬細胞TSLP

、IL-25

、IL-33纖維原細胞氣道重塑平滑肌CXCL8-TGF-βIgETh0DC(三)與遺傳因素相關(guān)·重度哮喘受遺傳因素、環(huán)境因素、社會心理因素、行為特征和共患疾病等多因素共同影響，其中遺傳因素在重度哮喘的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮了重

要作用?！みz傳相關(guān)研究主要通過全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)

及表達數(shù)量性狀位點(eQTL)研究等方法，分別實現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性(SNP)篩選及變

異基因定位功能，幫助尋找疾病相關(guān)變異基因，并推測其潛在生物學(xué)功

能。重度哮喘具有多基因遺傳特征，有研究報道了128個SNP位點、35個基因變異型與哮喘相關(guān)；病理和病理生理學(xué)·另一項納入5414例中重度哮喘患者及21471例對照人群的GWAS

研究發(fā)現(xiàn)24個基因變異型與中重度哮喘相關(guān)。·進一步研究發(fā)現(xiàn)，位于MUC5AC區(qū)域的rs11603634僅與中重度哮喘相關(guān)，與輕度哮喘關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義，并觀察到在重度哮喘患者氣道上皮細胞中MUC5AC高表達。而MUC5AC在氣道高反應(yīng)及黏液栓塞中發(fā)揮作用。·重度哮喘嚴重程度及其病理、病理生理改變也與遺傳因素相關(guān)。近年來，大量與重度哮喘相關(guān)的基因突變位點及變異基因型被報告病理和病理生理學(xué)·

例如：>CDHR3

區(qū)域rs6967330突變與兒童發(fā)病、反復(fù)重度發(fā)作哮喘相關(guān)；>TSLP

基因變異型與包括哮喘在內(nèi)的諸多疾病的嚴重程度相關(guān)，TSLP區(qū)域rs1837253突變與重度哮喘相關(guān)；>染色體17q21

區(qū)域ORMDL3、GSDMB、ZPB2等基因相關(guān)突變與早發(fā)哮喘、重度哮喘發(fā)作有關(guān)；>TGF-β

區(qū)域突變可能與兒童和成人哮喘的嚴重程度相關(guān)；>IL-33、IL-1

RL1變異與哮喘嚴重程度有關(guān)；>IL-4

受體α位點突變與持續(xù)性的氣道炎癥、重度哮喘急性發(fā)作及黏膜下肥大細胞浸潤相關(guān)；>IL-6

受體突變與肺功能降低和哮喘嚴重程度相關(guān)。病理和病理生理學(xué)·目前所報告的眾多基因改變，是否為重度哮喘所特有，是否在相關(guān)生物學(xué)功能中占據(jù)關(guān)鍵地位，仍需進一步證實。·此外，遺傳藥理學(xué)等相關(guān)研究也證實基因突變會降低患者對哮喘藥物的治療反應(yīng)性，包括糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、β2受體激動劑等?！ぱ芯匡@示，許多基因突變位點與哮喘激素抵抗相關(guān)，如GLCCI1區(qū)域rs37973

突變與哮喘患者激素治療反應(yīng)性降低有關(guān)。病理和病理生理學(xué)(四)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低·糖皮質(zhì)激素是哮喘治療的核心用藥，重度哮喘常伴有激素反應(yīng)性降低，部分患者雖經(jīng)充分的激素治療，臨床癥狀及肺功能等仍改善不佳，這類哮喘也被稱為激素抵抗性哮喘或激素不敏感性哮喘等?！ぶ囟认胁糠只颊邭獾酪灾行粤＜毎櫈橹?，此類患者對激素治療不敏感；但也有研究顯示，部分表現(xiàn)為持續(xù)性嗜酸粒細胞炎癥的哮喘患者也對激素治療反應(yīng)不佳，表明激素反應(yīng)性降低的潛在機制是復(fù)雜多樣的。病理和病理生理學(xué)·目前認為，激素反應(yīng)性降低的機制包括先天遺傳因素及后天繼發(fā)因素。后天繼發(fā)因素包括了激素生物學(xué)功能各環(huán)節(jié)異常表現(xiàn)?！ぬ瞧べ|(zhì)激素進入靶細胞與胞漿中糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合形成糖皮質(zhì)激素/GR復(fù)合體，轉(zhuǎn)位進入細胞核后，可以通過直接綁定DNA序列、轉(zhuǎn)錄因子或啟動子糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原件

(GRE)

等調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄?！R分為兩種亞型，GR-α經(jīng)不同修飾可調(diào)控糖皮質(zhì)激素/GR復(fù)合體形成、轉(zhuǎn)位入核、綁定DNA

等生物活性；GR-β可競爭性抑制GR-α活性，并能直接或通過影響轉(zhuǎn)錄因子通路阻斷GR-α的核轉(zhuǎn)位。病理和病理生理學(xué)·激素抵抗相關(guān)的分子機制，包括GR-α表達減少，

GR-α與糖皮質(zhì)激素、DNA親和力下降，

GR-β表達增加，以及組蛋白脫乙酰酶2

(HDAC2)

活性降低和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的抗炎癥基因表達降低等。·免疫調(diào)節(jié)異常也可導(dǎo)致激素抵抗。激素抵抗患者肺組織IL-2

、IL-4、IL-13等因子過表達，可致p38

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化GR-α,

從而減少其親和力及核轉(zhuǎn)位。肥胖哮喘患者的MAPK

磷酸酶-1被抑制也導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低。病理和病理生理學(xué)·Th1

細胞因子干擾素(IFN)-y

可促進GR-α磷酸化，TNF-α、IFN-y可通過激活核因子(NF)-kB

出現(xiàn)激素抵抗。激素抵抗哮喘氣道上皮Th17細胞增多，其與GR-β表達增多有關(guān)?！ぱ芯匡@示，吸煙哮喘患者的激素抵抗的機制可能與GR-a/GR-β

降低及HDAC

活性降低有關(guān)。此外，呼吸道感染、高脂飲食以及肥胖等因素也可通過影響糖皮質(zhì)激素作用通路產(chǎn)生激素抵抗。激素反應(yīng)性降低的主要機制見圖3。病理和病理生理學(xué)FAM129A167]

CRHR1[68]GLCCI1I71抑制GR-a轉(zhuǎn)

錄

4P38MAPK

、JNK

磷酸化GR-al?1-82IGR基因異常GR-a表達減少GR-a

親和力下

降、核轉(zhuǎn)位減弱HDAC2

活性及表達降低(吸煙、PI3Kδ/Akt

激活P9NF-kB、

AP-1

活性增強5.7TNF-a

、IFN-γ

活性增強183-84]病理和病理生理學(xué)Th17

細胞因子增多響

Th17

細胞增多I?5圖3糖皮質(zhì)激素敏感性降低的機制糖皮質(zhì)激素敏感性降低促炎癥轉(zhuǎn)錄

增強GR-β表達增多轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)異?！じ纳萍に氐挚够蚧謴?fù)激素敏感性，是重度哮喘治療研究的熱點。靶向阻斷激素抵抗機制中關(guān)鍵因子的相關(guān)研究，有助于尋找新的治療靶點?！?/p>

研究發(fā)現(xiàn)，Syk抑制劑R406

可通過調(diào)控GR

提高對地塞米松的敏感性，抑制p38MAPK的活性有助于改善糖皮質(zhì)激素的敏感性，青蒿琥酯可改善香煙煙霧和卵清蛋白同時暴露誘導(dǎo)的氣道炎癥，通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶8亞型(PI3Kδ)/

蛋白激酶B(Akt)

信號通路，恢復(fù)HDAC2

活性，逆轉(zhuǎn)

糖皮質(zhì)激素不敏感等?！ち硗?，聯(lián)合應(yīng)用激素及其他傳統(tǒng)哮喘藥物也有助于改善激素敏感性。茶堿可通過增加HDAC活性改善激素敏感性，尤其是對吸煙的哮喘患者。LABA可通過影響GR核轉(zhuǎn)位和磷酸化，改善糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性?！び醒芯匡@示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物及他汀類藥物也可增強激素敏感性，但具體的機制尚不明確。此外，新型高效的糖皮質(zhì)激素對激素抵抗的重度哮喘患者治療也有一定的幫助。病理和病理生理學(xué)·影響哮喘控制的因素很多，包括依從性、環(huán)境因素、藥物因素和共患疾病等。(

一)依從性·導(dǎo)致哮喘患者依從性差的主要原因有：對激素治療存在恐懼，擔(dān)心長期使用有不良反應(yīng)而拒絕吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)治療；不能正確使用

藥物吸入裝置；不能客觀、正確地評估和監(jiān)測自己的病情，癥狀好轉(zhuǎn)則自行減量或停藥；經(jīng)濟能力無法負擔(dān)，尤其是收入較低患者；不能定期

來醫(yī)院復(fù)診；擅自采用所謂能“根治”哮喘的“驗方”;藥物使用便利性不

佳，導(dǎo)致患者遺忘。影響哮喘控制的因素(二)環(huán)境因素：環(huán)境因素主要有過敏原、煙草煙霧、空氣污染、職業(yè)性暴露等。1.過敏原：(1)吸入性過敏原：常見的有塵螨、霉菌、花粉類、蟑螂、動物皮毛和分泌物、絲織品、香料等。塵螨是最常見的過敏原，螨致敏率從北向南升高，且華南沿海地區(qū)個體對屋塵螨敏感率最高。真菌過敏原常見為青霉、曲霉、交鏈孢霉等?；ǚ凼浅Ｒ姷氖彝膺^敏原，其中木本植物(樹花粉)常引起春季哮喘，而禾本植物的草類花粉常引起秋季哮喘。影響哮喘控制的因素(2)食物性過敏原：常見的八種食物過敏原是雞蛋、牛奶、花生、堅果、大豆、小麥、甲殼類動物和魚類。嬰兒常見的過敏原是牛奶和雞蛋，兒童過敏原主要是花生和堅果，成人則是魚和貝類。對花生、堅果和海鮮的過敏通常是終身的。(3)其他過敏原：環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，如化妝品、染發(fā)劑、油漆、燃料、金屬等小分子物質(zhì)，可以通過接觸導(dǎo)致過敏反應(yīng)。能引發(fā)哮喘的主要為二異氰酸酯、六價鉻和對苯二胺。其中染發(fā)劑通常含有對苯二胺及其衍生物。

在哮喘發(fā)病機制中起著重要作用，哮喘控制不佳，尤其重度哮喘，要特別

關(guān)注是否持續(xù)暴露于過敏原。影響哮喘控制的因素2.煙草煙霧：·吸煙是成人哮喘發(fā)病的危險因素。有研究評估暴露于環(huán)境煙草煙霧(ETS)以及煙草使用與當前成人哮喘嚴重程度之間的關(guān)系，35%的男性和30%的女性報告在過去12個月內(nèi)接觸ETS,而13%的男性和6%的女性目前吸煙。與不吸煙者相比，接觸ETS的男性哮喘發(fā)生率高出109%。母親孕期吸煙、兒童主動(或被動)吸煙均可增加哮喘發(fā)病率?！そ鼇碛醒芯堪l(fā)現(xiàn)父親在兒童時期長時間暴露于“二手煙“環(huán)境下，其子代患哮喘的風(fēng)險增加。吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是導(dǎo)致重度哮喘的原因，吸煙使哮喘難以控制，

并改變炎癥進程。吸煙還使哮喘患者對吸入或口服激素治療出現(xiàn)抵抗或反應(yīng)性降低；

影響茶堿類藥物的代謝，導(dǎo)致其半衰期較不吸煙者縮短50%左右。戒煙可以幫助哮喘患者控制癥狀，減少急性發(fā)作。影響哮喘控制的因素3.

空氣污染：又稱大氣污染，空氣污染物主要有：

一氧化碳、氮氧化物、碳氫化合物、硫氧化物和顆粒物等。空氣污染可能會引起氣道氧化損傷，進而導(dǎo)致炎癥和重塑，這在遺傳易感個體中能導(dǎo)致哮喘。隨著空氣污染程度的加重，哮喘癥狀加重，哮喘急診率和住院率升高。4.職業(yè)性暴露：多達25%的成人哮喘發(fā)作與工作環(huán)境有關(guān)。用于工業(yè)生產(chǎn)、家庭和服務(wù)的化學(xué)品與接觸化學(xué)品導(dǎo)致成人哮喘發(fā)病率增高。職業(yè)暴露使工作環(huán)境相關(guān)哮喘難以控制，避免職業(yè)暴露至關(guān)重要。影響哮喘控制的因素(三)藥物1.非甾體類抗炎藥(NSAID)

:

常見NSAID有阿司匹林、安乃近、布洛芬、洛索洛芬、萘普生等藥物。哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者服用阿司匹林出現(xiàn)哮喘稱為阿司匹林哮喘(AIA),

現(xiàn)改稱為阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病

(AERD),AERD

患病率在2%～25%。其他NSAID也有相同表現(xiàn)，稱NSAID加重的呼吸系統(tǒng)疾病

(NERD)

。AERD

有遺傳易感性，但很難確定特定的基因變

化。影響哮喘控制的因素2.β受體阻滯劑：非選擇性β受體阻滯劑(如普萘洛爾),可競爭性阻斷β1和β2受體，使支氣管平滑肌收縮，誘發(fā)甚至加重哮喘發(fā)作。選擇性β1受體阻滯劑(如比索洛爾、美托洛爾)特異性阻斷β1受體，對β2受體的影響相對較小，對哮喘患者相對安全，但隨劑量加大，其選擇性會降低。3.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI):ACEI

可提高支氣管黏膜敏感性，用藥后可引起干咳，研究發(fā)現(xiàn)ACEI誘導(dǎo)的咳嗽患者哮喘的發(fā)生率明顯升

高。4.其他藥物：如含碘造影劑、抗菌藥物、酶類、生物及血清制劑、靜脈注射中藥制劑等可引起支氣管痙攣和呼吸困難。影響哮喘控制的因素(四)共患疾?。河绊懴刂频墓不技膊『芏?，主要包括呼吸道感染、鼻部疾病、焦慮、抑郁、誘導(dǎo)性喉梗阻、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、胃食管

反流病

(GERD)

、

食物過敏和過敏反應(yīng)、慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)以及支氣管擴張癥等。1.呼吸道感染：呼吸道病毒及細菌感染與哮喘發(fā)病和加重有關(guān)，我國流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，哮喘急性發(fā)作以急性上呼吸道感染為誘因的比例最高，達42.3%,其中包括重度及危重度哮喘急性發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn)，幼年呼吸道感染尤其下呼吸道

感染會增加學(xué)齡期哮喘風(fēng)險。呼吸道合胞病毒(RSV)感染是嬰幼兒哮喘急性發(fā)

作的重要危險因素，預(yù)防RSV感染可有效降低嬰幼兒哮喘發(fā)病風(fēng)險，

RSV感染越重，罹患哮喘的風(fēng)險越大。鼻病毒感染與學(xué)齡前兒童的哮喘發(fā)作相關(guān)。影響哮喘控制的因素2.

鼻部疾病：(

1

)

鼻

炎

：大多數(shù)過敏性或非過敏性哮喘患者均并發(fā)鼻炎，10%~40%的過敏性鼻炎患者同時合并哮喘。由于致敏和暴露因素，過敏性鼻炎可表現(xiàn)為季節(jié)性(如豚草或草花粉),也可表現(xiàn)為常年性(例如對屋塵螨及寵物皮毛過敏)或間歇性(例如其他地方的寵物皮毛)。哮喘-過敏性鼻炎循證指南

(ARIA)建議使用鼻用糖皮質(zhì)激素治療過敏性鼻炎。鼻用糖皮質(zhì)激素治療鼻炎可減少哮喘相關(guān)住院和急診就診，但有薈萃分析顯示，僅在未接受ICS的患者中能改善哮喘結(jié)局。影響哮喘控制的因素(2)慢性鼻竇炎：·慢性鼻竇炎包括慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)

和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉(CRSsNP)

兩種情況。慢性鼻竇炎與重度哮喘相關(guān)，尤其是CRSwNP

患者，無論是否伴鼻息肉，都會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。慢性鼻竇炎可導(dǎo)致慢性咳嗽，治療主要針對鼻竇炎癥狀，而不是改善哮喘控制?！つ壳氨怯眉に刂委熍c改善哮喘控制的關(guān)聯(lián)性不大。針對2型炎癥的生物治療如奧馬珠單抗、美泊利珠單抗和度普利尤單抗可顯著改善CRSwNP。影響哮喘控制的因素3.

焦慮和抑郁：·焦慮癥狀和精神障礙，特別是焦慮和抑郁，在哮喘患者中較常見。這些合并癥與哮喘癥狀控制差及藥物治療依從性不佳相關(guān)，并導(dǎo)致哮喘相關(guān)的生命質(zhì)量降

低，也與哮喘急性發(fā)作和急診就診次數(shù)增加相關(guān)。應(yīng)注意，驚恐發(fā)作可能誤診為哮喘發(fā)作?！はY狀有時較難與焦慮或抑郁狀態(tài)區(qū)分，可能導(dǎo)致誤診。對于哮喘患者，也要注意是否合并抑郁和(或)焦慮。在適當?shù)那闆r下，患者應(yīng)轉(zhuǎn)診給精神科醫(yī)師或使用疾病特異性的精神病診斷工具進行評估。目前藥物和非藥物治療(認

知行為治療、心理教育、放松和生物反饋等)哮喘患者伴焦慮或抑郁的高質(zhì)量

臨床研究并不多，研究結(jié)果也不一致。影響哮喘控制的因素4.誘導(dǎo)性喉梗阻(ILO):·既往稱為聲帶功能障礙(VCD)。

典型的臨床特征包括喘息、呼吸困難和咳嗽，這些癥狀的嚴重程度多變且轉(zhuǎn)瞬即逝。大多數(shù)病例會出現(xiàn)吸氣性呼吸困難。ILO

的癥狀與哮喘相似，極易誤診為哮喘?！み\動誘導(dǎo)性喉梗阻(EILO)

通常在劇烈運動時典型發(fā)作，與運動誘發(fā)性支氣管收縮

(EIB)

比較，其癥狀通常在運動停止后20min達到峰值。EILO引起的呼吸困難可伴有粗糙或高調(diào)的吸氣聲，有時進展為清晰的干啰音，原因可能與嚴重的呼吸窘迫、呼吸困難和(或)驚恐反應(yīng)等相關(guān)。影響哮喘控制的因素·除呼吸困難指數(shù)外，其他評估ILO

的癥狀問卷量表尚未有多中心研究結(jié)論。·此外，需要在專科予喉鏡以進一步排查，也需要尋找喉梗阻的誘因如運動激發(fā)、激惹因素(職業(yè)因素、環(huán)境因素、胃食管反流、冷空氣等)和精神壓力等，必要時可予替代物(乙酰甲膽堿、甘露醇、組胺)誘發(fā)，肺活量檢查可發(fā)現(xiàn)流速-容量環(huán)呈現(xiàn)可變性胸腔外梗阻改變?！つ壳吧袩o隨機對照試驗

(RCT)

研究提供證據(jù)充足的治療方案，但如果確診ILO,

可避免不恰當?shù)南壷委?。影響哮喘控制的因?.肥胖：·超重或肥胖是哮喘和喘息的危險因素，尤其在女童中更為明顯。肥胖患者的哮喘更難控制。這可能是由于不同類型的氣道炎癥、合并癥如OSA和GERD、機械因素或其他尚未確定的因素所致。應(yīng)記錄所有哮喘患者的體質(zhì)指數(shù)(BMI)。·肥胖患者也可因其他原因出現(xiàn)呼吸困難和喘息，因此需要用可變性的呼出氣流受限作為客觀標準來診斷哮喘。雖然哮喘在肥胖患者中更常見，但哮喘的過度診斷和診斷不足也都經(jīng)常見

于肥胖患者。ICS雖然對肥胖哮喘患者的療效降低，但仍是主要治療藥物。·減重可改善哮喘控制、肺功能和健康狀況，并減少肥胖哮喘患者的藥物需求，但目前證據(jù)尚不夠充分。近來研究發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)后的哮喘療效明顯，即便減重5%~10%也能明顯改善哮喘控制和生命質(zhì)量。對于合并OSA

的肥胖患者，6個月的持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)

治療可

顯著減少哮喘中度急性發(fā)作。影響哮喘控制的因素6.OSA:·哮喘患者約50%同時合并OSA。OSA癥狀，如夜間呼吸困難，非恢復(fù)性睡眠和白天疲勞等，通常很難與哮喘相關(guān)癥狀鑒別。哮喘和OSA存在一些共同的危險

因素，如肥胖、鼻炎、吸煙、全身激素治療及胃食管反流等。·哮喘與OSA互相影響，如OSA可通過調(diào)節(jié)氣道免疫及氣道高反應(yīng)性來調(diào)控哮喘，而哮喘所導(dǎo)致的上氣道狹窄可加重OSA

。CPAP是OSA的一線治療，特別是中重度OSA患者。值得注意的是，減重是另一種有效的OSA和哮喘治療手段，應(yīng)鼓勵所有患者減重。沒有證據(jù)表明OSA的二線治療(下頜前移裝置或上氣道手術(shù))可改善成人哮喘預(yù)后。影響哮喘控制的因素7.GERD:·GERD

也是干咳的常見原因。哮喘患者罹患GERD比普通人群更常見。GERD引起的咳嗽在一定程度上可能被認為是哮喘所致；此外，

一些哮喘藥物如β2激動劑和茶堿

可致使食管下端括約肌松弛。但無癥狀性的胃食管反流并不是哮喘控制不佳的原因。

對于確診哮喘的患者，應(yīng)重視是否存在GERD

引起的咳嗽?！ご送猓彻芨呶环戳鲗?dǎo)致的胃酸和其他內(nèi)容物誤吸可以引起氣道痙攣，導(dǎo)致或加重哮喘呼吸困難或喘息癥狀。食管低位反流也可通過食管-支氣管反射引起支氣管平

滑肌收縮和氣道黏液分泌。對于哮喘合并反流癥狀的，可予抗反流藥物作為初始治療，如質(zhì)子泵抑制劑

(PPI)和促胃動力藥。如果癥狀未緩解，則需要進行特異性檢查如食管反流監(jiān)測或胃鏡檢查。其他治療方案包括生活方式改變和胃底折疊術(shù)。影響哮喘控制的因素8.食物過敏和過敏反應(yīng)：·食物過敏很少會引發(fā)哮喘癥狀(<2%的哮喘患者)。在確診為食物過敏反應(yīng)的患者中，若合并哮喘則將帶來更嚴重甚至致命的影響。食物引起的過敏反應(yīng)通常表現(xiàn)為危及生命的哮喘發(fā)作?！び醒芯勘砻鳎^敏反應(yīng)相關(guān)的死亡病例中，幾乎所有人都有哮喘病史，同時對花生和堅果過敏；在另一項針對過敏反應(yīng)相關(guān)死亡的研究報道中，大多數(shù)患者均規(guī)律治療哮喘，但其中的大部分哮喘控制不佳。對于確診為食物過敏的患者，評估哮喘很重要。影響哮喘控制的因素·食物過敏的兒童合并哮喘的比例是沒有食物過敏的兒童的4倍。對疑似食物過敏或不耐受的患者，需要進行專業(yè)過敏評估如皮膚點刺試驗和(或)血液檢測特異性IgE?！ぴ谧銐虻谋O(jiān)測下可行食物激發(fā)試驗。確診為食物過敏并有過敏風(fēng)險的患者必須隨身備有預(yù)充式腎上腺素自動注射器，并培訓(xùn)如何使用。·患者及家屬必須接受食物宣教以避免過敏，并且在其個人病歷資料中標記為高風(fēng)險。更為重要的是，需要確保其哮喘得到很好控制。影響哮喘控制的因素10.

支氣管擴張癥：·有研究發(fā)現(xiàn)，住院哮喘患者合并支氣管擴張癥達19.7%,且病情較重，住院時間更長，費用更高。哮喘和支氣管擴張癥往往是復(fù)雜關(guān)系的并存?！けM管病理生理學(xué)不同，但兩者具有相似的具有異質(zhì)性的臨床表現(xiàn)和臨床結(jié)果，臨床表現(xiàn)如咳嗽、咳痰、呼吸困難、氣道阻塞模式和喘息可能相似。需要對支氣管擴張癥患者做好三級管理。影響哮喘控制的因素·常用的哮喘分型是根據(jù)誘導(dǎo)痰細胞分類計數(shù)區(qū)分為嗜酸粒細胞性哮喘、中性粒細胞性哮喘、混合細胞性哮喘和少粒細胞性哮喘。誘導(dǎo)痰分類計數(shù)雖然可以直

接反映氣道炎癥細胞浸潤的類型，但操作繁瑣和復(fù)雜，結(jié)果不穩(wěn)定?！ね庵苎人崃＜毎嫈?shù)和誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞計數(shù)有較好的相關(guān)性，可作為氣道嗜酸粒細胞炎癥的替代生物標志物，但敏感性較低?！つ壳爸囟认中腿狈y(tǒng)一的標準，由于不同患者臨床特征及藥物治療反應(yīng)性等存在差異，區(qū)別不同的哮喘臨床表型和內(nèi)型，有助于重度哮喘個體化治療。

但不管是臨床表型還是內(nèi)型，隨著環(huán)境、治療用藥等因素的影響，在疾病發(fā)展過程中是可以相互轉(zhuǎn)變和重疊的。分型(

一)臨床表型·依據(jù)患者臨床表現(xiàn)，結(jié)合病理生理學(xué)、影像學(xué)、疾病的自然轉(zhuǎn)歸和藥物治療的反應(yīng)性等特征，目前重度哮喘可區(qū)分為以下幾種臨床表型(表1)。限性咔嘴暖煙，職業(yè)接

觸

等

環(huán)

境

暴

露FEV,基線水平低慢性黏膜高分泌狀態(tài)持續(xù)的血，痰嗜酸粒組胞炎癥顆繁急性加重而塊乏ICS

治療服粉皮質(zhì)激索肥胖相關(guān)性F

V

C下降全

身

激

素，

日需

短

效

哮礎(chǔ)

更

容易

合

并

濕

疹，四

食

管

B

.

受

體

徽

動

制

依

模反流少

有

鼻

息肉

病

史血

清

總

E

下

降注：FeNO為呼出氣一氧化氮；H,為白細胞介素；FEV,為第一秒可有升高頓繁急性發(fā)吸州

更多激素使用作性畔嘴

更差的球明控副水平，更紙生活質(zhì)量高FeNO,疾嗜酸粒組胞水平增高過敏性病病病史及家

族史皮膚點刺試驗陽性呼吸道感染病史2型炎癥因子，誘導(dǎo)痰嗜酸粒組胞FeNO,血清總1gE及骨膜

素水平升高炎癥的特異性靶向治療分型可能獲益晚發(fā)持續(xù)喘成人晚發(fā)起病酸粒組胞起病時往往病情較嚴重更快的肺功能減模

持續(xù)氣流受成年起病、男性早發(fā)過敏性幾童，早發(fā)起病

糖皮質(zhì)煮治療敏感田力呼氣容積：ICS為吸入性糖皮質(zhì)激素：EVC為用力肺適量彝竇炎，鼻皇內(nèi)病史

IL5,IL-13.FeNO等水平糖皮質(zhì)質(zhì)素泊療反應(yīng)

不佳表1重度哮喘表型的臨床特征及治療反應(yīng)性更多激素使用，包括口前療權(quán)成性臨床特征性呼響表型哮嗜1.早發(fā)過敏性哮喘：·起病年齡是成人哮喘表型的良好識別標志。早發(fā)過敏性哮喘雖然缺乏確切年齡界限，但兒童期起病的成人哮喘患者多屬于此表型?！せ颊叨嘤羞^敏性鼻炎、過敏性皮炎等過敏性疾病史及家族史，皮膚點刺試驗陽性；一般對糖皮質(zhì)激素具有良好反應(yīng)性?！?型炎癥因子如IL-4、IL-5、IL-13水平及2型炎癥生物標志物如誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞、呼出氣一氧化氮(FeNO)

、

血清總IgE及骨膜素水平常升高，

提示此類患者應(yīng)用針對2型炎癥的生物治療可能獲益。分型2.晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細胞性哮喘：·此類患者成年起病，起病時往往病情較嚴重，多合并鼻竇炎、鼻息肉、肥胖、GERD、糖尿病等。既往吸煙史與重度哮喘嗜酸粒細胞性氣道炎癥的激活有關(guān)。

雖然缺乏過敏性疾病病史，但2型炎性介質(zhì)水平可有升高，多與鼻息肉等合并

疾病相關(guān)?！ご祟惢颊呓?jīng)常表現(xiàn)出“激素抵抗”,其中既往吸煙史與對激素相對不敏感有關(guān)，但給予全身激素治療后，大部分患者的臨床癥狀、肺功能仍可以得到顯著改善，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍可獲益。與兒童早發(fā)起病患者相比，成人晚發(fā)起病哮喘患者

的哮喘發(fā)作更頻繁，癥狀負擔(dān)更重，需要使用更多的哮喘藥物。分型(二)內(nèi)型·根據(jù)疾病的發(fā)病機制，利用特征性的分子生物學(xué)標志物對哮喘表型進行再分類，目前主要區(qū)分為2型炎癥型哮喘(簡稱2型哮喘)和非2型炎癥型哮喘(簡稱非2型哮喘)?！?型炎癥是以2型細胞因子如IL-4、IL-5和IL-13高表達為特征，既往認為主要是Th2

淋巴細胞表達與釋放，又稱為Th2

炎癥，隨后發(fā)現(xiàn)2型固有淋巴細胞

(ILC2)同樣可以釋放大量2型細胞因子，因此統(tǒng)稱為2型炎癥。

下面主要介紹一下2型哮喘與非2型哮喘，見表2。分型分型1.2型哮喘：是重度哮喘的主要內(nèi)型，該類患者可具有一個或多個以下特征：(1)痰嗜酸性粒細胞≥2%;(2)血嗜酸粒細胞≥150個/μl;(3)FeNO≥20

ppb;(4)具有過敏臨床特征；(5)血清IgE升高；(6)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好。2.

明確是否屬于重度哮喘：重度哮喘的定義前文已述。重度哮喘即使使用高劑量的ICS+LABA

亦不能達到控制，或雖可達到控制，

一旦降級則失去控制。未控制的哮喘通常具備以下一個或多個特征：(1)癥狀控制差：哮喘控制問卷(ACQ)>1.5,哮喘控制測試(ACT)<20,或符合GINA定義的未控制；(2)頻繁急性發(fā)作：前1年需要2次或以上連續(xù)使用全身性激素(每次3d以

上

);(3)嚴重急性發(fā)作：前1年至少1次住院、進入重癥監(jiān)護病房或需要機械通氣；(4)持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續(xù)的氣流受限(FEV1<80%預(yù)計值，F(xiàn)EV1/FVC<正常值下限);(5)高劑量ICS或全身性激素(或其他生物制劑)可以維持控制，但只要減量哮喘就會加重。診斷和評估3.

明確共患疾病和危險因素：·重度哮喘多存在影響哮喘控制的共患疾病和危險因素。在評估這些因素之前，首先應(yīng)當評估患者的依從性和吸入技術(shù)?？赏ㄟ^測定血清皮質(zhì)醇和茶堿濃度評估對口服藥物

的依從性，采用帶有電子計數(shù)器或通過藍牙與手機連接的吸入裝置評估對吸入藥物的依從性。對于依從性差的患者，需要醫(yī)患之間進行面對面的深入溝通，找到影響依從性的問題所在，制訂個體化的管理策略。·除依從性外，與重度哮喘有關(guān)的共患疾病和危險/觸發(fā)因素還有特應(yīng)質(zhì)和過敏癥(包括對真菌致敏)、鼻炎-鼻竇炎、鼻息肉、肥胖、神經(jīng)精神因素特別是焦慮和抑郁等。藥

物因素如使用β受體阻滯劑、阿司匹林等NSAID類藥物、過度使用短β受體激動劑以

及哮喘藥物本身的不良反應(yīng)也會影響哮喘的控制。此外，主動和被動吸煙以及大氣污染也是導(dǎo)致哮喘控制不良的重要原因。診斷和評估4.區(qū)分哮喘的表型/內(nèi)型：·哮喘的表型是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。雖然目前還沒有被廣泛接受的特異性哮喘表型的定義，但識別特定表型的一些特征，將有助于預(yù)測患者不同的治療反應(yīng)和臨床轉(zhuǎn)歸，在精準醫(yī)學(xué)時代針對哮喘炎癥反應(yīng)級聯(lián)特定分子進行靶向干預(yù)大大拓展了重度哮喘的治療前景?！りP(guān)于重度哮喘的臨床表型/內(nèi)型參見本共識第五節(jié)分型內(nèi)容。重度哮喘的診斷和評估的流程見圖4。診斷和評估每日高劑量ICS的值(ag)ICS6~12歲>12歲二丙酸倍氯米松(pMDI,HFA)>400>1000二丙酸倍氯米松(DPI,pMDI,超細顆粒，HFA)>200>400布地奈德(DPI,pMDI,HFA)>400>800布地奈德(霧化)>1000一環(huán)索奈德(pMDI,超細顆粒，

HFA)>160>320糠酸氟替卡松(DPI)一200丙酸氟替卡松(pMDI,DPI,HFA)>200>500糠酸莫米松(DPI)依據(jù)裝置說明書糠酸莫米松(pMDI,HFA)200>400(3)肌內(nèi)注射長效激素：肌內(nèi)注射長效激素曲安西龍3ml可用于治療激素不敏感性重度哮喘患者。但是，鑒于其對于腎上腺皮質(zhì)功能的抑制和使患者易于產(chǎn)生依賴性的不良反應(yīng)，不推薦使用。注：ICS為吸入性糖皮質(zhì)激素；pMDI為壓力定量吸入劑；HFA

為氫氟烷烴推進劑；DPI為干粉吸入器；“-”為不適用表

5

基于不同年齡段重度哮喘患者每日高劑量ICS的值處理2.β2受體激動劑：·β2受體激動劑應(yīng)與ICS聯(lián)合使用，單獨應(yīng)用過多β2受體激動劑與哮喘急性加重及死亡風(fēng)險增加有關(guān)。持續(xù)靜脈滴注特布他林有助于減少重度哮

喘的發(fā)作和住院次數(shù)，但因全身不良反應(yīng)發(fā)生率較高，不推薦使用?！τ谀承┲滤佬园l(fā)作性哮喘患者可以通過預(yù)沖式注射器自我注射腎上腺素，但在β2受體激動劑治療的基礎(chǔ)上肌內(nèi)注射腎上腺素是否可以進一步改善預(yù)后，尚需進一步研究。處理3.ICS+LABA

復(fù)合制劑：·重度哮喘的治療中，LABA

聯(lián)合ICS的復(fù)合制劑的療效明顯優(yōu)于單藥，在聯(lián)合LABA

的基礎(chǔ)上逐步增加ICS劑量可能會進一步改善哮喘的控制?！つ壳霸谖覈R床上應(yīng)用的ICS+LABA復(fù)合制劑有布地奈德/福莫特羅、氟替卡松/沙美特羅、丙酸倍氯米松/福莫特羅和糠酸氟替卡松/維蘭特羅?！ひ恍┟咳諆H需1次給藥的LABA,例如茚達特羅(Indacaterol)

、卡莫特羅(Carmoterol)

、

奧達特羅(Olodaterol)

等和ICS組成的復(fù)方制劑也已經(jīng)進入市場。處理4.抗膽堿能藥物：·短效抗膽堿藥異丙托溴銨氣霧劑可減輕重度哮喘患者的氣喘癥狀，并減少β2受體激動劑過量使用。許多重度哮喘患者盡管接受ICS+LABA治療，仍存在持續(xù)的氣流受限?！τ谝呀?jīng)使用中-高劑量ICS聯(lián)合LABA的重度哮喘患者，添加LAMA噻托溴銨可減少氣體陷閉，減少急性加重頻率和改善肺功能。其他可以選

擇的LAMA

包括每日1次給藥的格隆溴銨

(glycopyrrolate)和烏美溴銨

(umeclidinium)

以及每日2次給藥的阿地溴銨

(aclidiniumbromide)。處理5.ICS+LABA+LAMA

復(fù)合制劑：·對常規(guī)ICS+LABA

治療控制不佳的患者可選擇ICS+LABA+LAMA

三聯(lián)制劑，包括糠酸莫米松+茚達特羅+格隆溴銨粉霧劑、糠酸氟替卡松+維蘭特羅+烏美溴銨粉霧劑、布地奈德+福莫特羅+格隆溴銨氣霧劑和丙酸倍氯米松+富馬酸福莫特羅+格隆溴銨氣霧劑?！つ壳拔覈匪崮姿?茚達特羅+格隆溴銨粉霧劑已獲批用于哮喘治療。更早地使用三聯(lián)制劑可能有助于改善重度哮喘患者的肺功能和氣道炎癥，減少急性加重頻率。處理6.茶堿：對于重度哮喘患者，茶堿聯(lián)合ICS治療有助于哮喘癥狀的控制。對于吸煙伴激素不敏感的哮喘患者，茶堿聯(lián)合低劑量ICS可明顯提高呼氣峰流速和哮喘控制程度。但該藥在重度哮喘中的地位尚不確定。7.白三烯調(diào)節(jié)劑：多項關(guān)于未使用LABA的中重度哮喘患者中的研究結(jié)果顯示，ICS

聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑對改善肺功能具有一定療效。處理(五)生物制劑·近年已經(jīng)有四類用于哮喘治療的生物制劑獲批上市，分別是抗IgE、抗IL-5/IL-5受體(IL-5R),

抗IL-4受體(IL-4R)

和抗TSLP

單抗，這些生物制劑主要針對2型重度哮喘?！INA推薦這些生物制劑作為附加治療用于經(jīng)第4級治療仍不能控制的重度哮喘。在我國也已經(jīng)有奧馬珠單抗、度普利尤單抗和美泊利珠單抗上市。處理表6用于治療重度哮喘的生物制劑的相關(guān)情況單抗種類通用名國外獲批適應(yīng)證中國獲批適應(yīng)證生物標志物用法和劑量今抗Ig-E單抗抗IL-5單抗抗IL-5R單抗抗IL-4Ra單抗抗TSLP單抗奧馬珠單抗美泊利珠單抗本瑞利珠單抗度普利尤單抗特澤魯單抗中重度過敏性哮喘、慢性自發(fā)性蕁中重度過敏性哮喘(≥血IgE30~每2~4周注射1次。每麻疹、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、過敏

6歲)、慢性自發(fā)性蕁

1500U/ml

次劑量為75~600

mg性鼻炎麻疹(≥12歲)皮下注射重度嗜酸性粒細胞性哮喘(≥6歲)、成人EGPA、重度嗜酸性血嗜酸性細胞≥每4周給藥1次，每次劑高

嗜

酸

粒

細

胞

增

多

綜

合

征

、

粒

細

胞

性

哮

喘(

≥150個/μl或≥量100mg皮下注射EGPA、慢性鼻竇炎伴鼻息肉

12歲)

300個/μl重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者(≥尚未獲批12歲)血嗜酸性細胞≥前3劑每4周皮下注射150個/μl或≥

1次，劑量30mg,此后300個/μl中重度嗜酸粒細胞性哮喘(≥6歲)或中重度特應(yīng)性皮炎、中重血嗜酸性細胞≥每8周給藥1次維持

治療初始劑量為400mg或OCS依賴性哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、特應(yīng)性皮炎、嗜酸粒細胞性食管炎、結(jié)節(jié)性癢疹度結(jié)節(jié)性癢疹、中重度

2型炎癥哮喘或口服激

素依賴性哮喘(≥12歲)150個/μl且≤

1500個/μl,或

FeNO≥25ppb600mg,繼以每兩周

1次200mg或300mg,皮下注射重度哮喘患者(≥12歲)尚未獲批不明確每

4

周

2

1

0

m

g

皮

下

注

射1次注：L為白細胞介素；TSLP為胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素；EGPA為嗜酸性肉芽腫性多血管炎；OCS為口服糖皮質(zhì)激素；FeNO為呼出氣一氧1.生物制劑的種類(表6)處理化氮(

1

)

抗IgE

單抗(奧馬珠單抗):·是全球第一個上市的哮喘生物制劑，用于治療過敏性哮喘已近20年。IgE是參與過敏性哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)，還介導(dǎo)了多種過敏性疾病，如過敏性鼻炎、過敏性皮炎的發(fā)生。奧馬珠單抗的作用機制是特異性地與IgE的Fc?RI位點結(jié)合，從而

阻斷IgE

與肥大細胞、嗜堿性細胞等靶細胞結(jié)合，抑制IgE介導(dǎo)的肥大細胞和嗜

堿性細胞的活化和脫顆粒。·奧馬珠單抗還可以間接下調(diào)嗜堿性粒細胞、肥大細胞和樹突狀細胞上的IgE高親和力受體表達，減少2型炎癥細胞因子的產(chǎn)生并抑制EOS

炎癥。奧馬珠單抗α是國產(chǎn)的抗IgE

單抗，與奧馬珠單抗具有相同的氨基酸序列和生物學(xué)活性，目

前亦已獲批用于治療15歲及以上中重度過敏性哮喘患者。處理①臨床療效：·大多數(shù)奧馬珠單抗的臨床研究納入的對象都是中重度過敏性哮喘患者。英國國家衛(wèi)生和護理優(yōu)化署(NICE)對25項奧馬珠單抗治療哮喘的研究進行了綜合評估，結(jié)果顯示奧馬珠單抗可顯著減少哮喘急性發(fā)作和住

院率，對生活質(zhì)量和肺功能略有改善。·越來越多的研究顯示，奧馬珠單抗可以減少過敏性哮喘急性發(fā)作和住院率，改善患者癥狀、肺功能、生活質(zhì)量和氣道重塑，減少ICS、OCS

和急救用藥。處理②

療效預(yù)測：·奧馬珠單抗適用于血清總IgE水平在30~1500U/ml

之間的患者，但是治療前的血IgE水平并不能預(yù)測治療反應(yīng)以及作為治療后的監(jiān)測指標。有研究顯示，血EOS>260

個/μl和FeNO>20

ppb的患者治療反應(yīng)更好?！さ灿醒芯匡@示，奧馬珠治療反應(yīng)與患者在基線時的生物標志物水平無關(guān)。因此，如何選擇對治療反應(yīng)良好的患者還沒有理想的生物標志物。處理③使用方法：治療劑量需要根據(jù)患者血清IgE

水平和體重來確定。每次給藥的劑量為75~600mg,皮下注射，每2~4周注射1次。④安全性：長期使用奧馬珠單抗治療的安全性良好，沒有發(fā)現(xiàn)長期注射可以增加發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險。主要不良反應(yīng)為注射部位的局部反應(yīng)。注射后的嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.1%~0.2%,所以建議注

射治療應(yīng)在有條件處理過敏反應(yīng)的醫(yī)療機構(gòu)中進行?；颊邞?yīng)在前3次注射后觀察30min,在隨后的注射中根據(jù)患者個體反應(yīng)或既往不

良反應(yīng)決定注射后觀察時間。處理(

2

)

抗IL-5

單抗(美泊利珠單抗)/IL-5R單抗(本瑞利珠單抗):·IL-5是影響EOS

在骨髓中分化、生成，在氣道的募集，活化和存活的主要細胞因子?？笽L-5生物制劑通過抑制IL-5的作用，可抑制EOS氣道炎癥。美泊利珠

單抗與人IL-5發(fā)生高親和力的特異性結(jié)合，從而阻斷IL-5信號對EOS

的生物作

用?！け救鹄閱慰沟淖饔冒悬c與美泊利珠單抗不同，是IL-5受體拮抗劑，通過與EOS

上的IL-5受體α亞基特異性結(jié)合，阻斷IL-5對EOS

等效應(yīng)細胞的作用。本瑞利珠單抗還能夠通過結(jié)合自然殺傷(NK)細胞，介導(dǎo)NK

細胞對EOS

的細胞毒性，從而誘導(dǎo)EOS發(fā)生凋亡，迅速地減少、耗竭組織和血液中的EOS。處理①臨床療效：·美泊利珠單抗能非常顯著地降低哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險和患者口服激素的使用劑量，在不同程度上改善哮喘控制、生活質(zhì)量。美泊利珠單抗是否能改善肺功能，在不同的試驗結(jié)果中不一致。最近的報道顯示，對奧馬珠單抗治療無效的重度哮喘患者美泊利珠治療仍可能有效?！け救鹄閱慰怪委煄缀蹩梢院慕呋颊咄庵苎狤OS,

也同樣可以顯著地減少急性發(fā)作、OCS

的使用劑量，在一定程度上改善哮喘癥狀和肺功能。真實世界的研究也同樣顯示了本瑞利珠單抗治療重度哮喘的有效性。處理②

療效預(yù)測：美泊利珠單抗在血EO

S≥150個/μl或≥300個/μl,

或合并鼻息肉的嗜酸粒細胞性重度哮喘患者中顯示出更好的治療反應(yīng)。本瑞利珠單抗在血EOS≥150

個/μl

或≥300個/μl的嗜酸粒細胞性重度哮喘患者中效果更佳。③使用方法：美泊利珠單抗每4周皮下注射給藥1次，每次劑量100mg

。本瑞利珠單

抗在前三劑為每4周皮下注射1次，劑量30mg,此后每8周給藥1次維持治療。④安全性：美泊利珠單抗和本瑞利珠單抗安全性良好，發(fā)生超敏反應(yīng)在內(nèi)的全身性反應(yīng)的總體發(fā)生率與安慰劑組相似。接受美泊利珠單抗治療的受試者中有發(fā)生帶狀皰疹的報道。本瑞利珠單抗也有超敏反應(yīng)發(fā)生，包括全身過敏反應(yīng)、血管性水腫和蕁麻疹。

由于本瑞利珠單抗能耗竭血EOS,5

年的隨訪研究雖未發(fā)生蠕蟲寄生蟲感染的報告，但長期安全性仍值得關(guān)注。處理(

3

)

抗IL-4Rα單抗(度普利尤單抗)

:

IL-4是促進2型炎癥的重要細胞因子，也是誘導(dǎo)B細胞生成IgE的關(guān)鍵因素。IL-13

具有刺激氣道杯狀細胞增生、調(diào)節(jié)氣道高反應(yīng)性和氣道重塑的作用。度普利尤單抗能特異性地與靶細胞的IL-4受體α亞基

(IL-4Rα)

結(jié)合。由于IL-4Rα是IL-4R和IL-13R

的共同亞基，因此抗IL-4Rα單抗具有阻斷

IL-4

和IL-13

通道的雙重作用。①臨床療效：度普利尤單抗可以減少50%~70%的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險，改善哮喘控制、生活質(zhì)量和肺功能以及減少OCS的使用。處理②療效預(yù)測：適用于血EOS≥150個/μl且≤1500個/

μl,

或FeNO≥25

ppb,

或OCS維持治療的患者。2型炎癥生物標記物如血EOS

或FeNO

水平越高，或者兩個及以上生物標記物均升高，則獲益更多。在我國，度普利尤單抗還被批準用于治療特應(yīng)性皮炎(AD);在美國和歐洲，還被批準用于治療CRSwNP和EOS

性食管炎(EoE)等。對合并這些疾病的重度哮喘，使用度普利尤單抗能使患者獲益更多。③使用方法：治療2型哮喘患者首劑400mg,

繼以200mg每兩周1次，皮下注射；對于OCS依賴(無論是否為2型哮喘)或合并其他2型炎癥性疾病(如AD)的哮喘患者，首劑600mg,

繼以300mg每兩周1次，皮下注射。④安全性：注射過敏反應(yīng)很少，注射部位反應(yīng)較常見，還可能導(dǎo)致一過性血EO

S增多。處理(

4

)

抗TSLP

單抗(特澤魯單抗):·TSLP

是一種氣道上皮衍生的細胞因子，屬警報素(alarmins)

家族。在過敏原、病毒、細菌、污染物等環(huán)境刺激因子的作用下釋放，與其他上皮來源的警報素

細胞因子(如IL-25和IL-33)

共同作用，促進下游的炎癥反應(yīng)，包括2型和非2型炎癥反應(yīng)?！ぴS多免疫和炎癥細胞，如造血祖細胞、EOS、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、氣道平滑肌細胞、ILC2、

淋巴細胞、樹突狀細胞和單核細胞/巨噬細胞都有TSLP

受

體，因此，TSLP的作用較為廣泛，參與機體的固有免疫和獲得性免疫反應(yīng)?？?/p>

TSLP

單抗通過與TSLP

受體結(jié)合阻斷TSLP

的信號通路，抑制由TSLP

介導(dǎo)的一系

列下游炎癥反應(yīng)。處理處理①臨床療效：在臨床試驗中與安慰劑比較，減少66%~78%的哮喘年化急性發(fā)作率，改善肺功能，降低血EOS、FeNO等生物標志物水平。②療效預(yù)測：高水平血EOS

和FeNO

患者具有更好的臨床治療反應(yīng)，但是低血EOS

患者也可以臨床獲益，故GINA

推薦2型或非2型炎癥重度哮喘患者均可考慮抗TSLP

單抗的附加治療。③使用方法：每4周

，210mg

皮下注射1次。④安全性：在為期52周的Ⅲ期臨床試驗中觀察的不良反應(yīng)與安慰組相似。2.

不同生物制劑的選擇：·由于目前尚沒有不同生物制劑之間的頭對頭比較研究，因此尚難以評價哪一種生物制劑更好?？傮w而言，目前上市的生物制劑都可以減少哮喘急性發(fā)作率，減少率為30%~70%。·基于過敏性哮喘發(fā)病率較高，以及藥物可及性、醫(yī)保適應(yīng)證等因素，奧馬珠單抗對IgE

介導(dǎo)的過敏性哮喘可以考慮作為首選。由于IL-5

的主要

生物學(xué)作用限于EOS,

因此，抗IL-5/IL-5R單抗對嗜酸粒細胞性重度哮

喘更為恰當，尤其是合并EOS增多疾病，如EOS性鼻息肉等患者尤為適合。處理·由于抗IL-4Rα

單抗具有同時阻斷IL-4

和IL-13

雙信號的作用，因此抗IL-4Rα單抗的抗炎作用更為廣泛，包括了對Th2細胞活化、IgE

生成、氣道杯狀細胞增生、黏液分泌和氣道高反應(yīng)性等?！ぬ貪婶攩慰箘t是目前唯一獲批對非2型哮喘也可以使用的生物制劑，不管EOS水平如何，都有獲益，但EOS水平更高的患者獲益更顯著。以上介紹的四類生物制劑，雖然對炎癥環(huán)節(jié)的靶點不同(圖5),但主要都是針對2型哮喘，2型炎癥標志物如血EOS、FeNO

水平高的患者治療效果更好。處理度普利尤單抗(i-4Ra)

平滑肌收縮IL-13→纖維化和氣道重塑M2巨噬細胞極化

→

鼻息肉形成IL-5趨化因子上調(diào)(

如TARC、

嗜酸性

粒細胞趨化因子)ILC22型炎癥IL-5

嗜堿性粒細胞肥大細胞∵

IL-5Th0細胞Th2細胞分化∵

Th2細胞

-美油利單抗(IL-5)

本增利珠單抗(IL-5R)嗜酸性粒細胞特澤魯單擾

—TSLP

、IL-33

、IL-25(TSLP)處理IgE

B細胞類別轉(zhuǎn)換和

B細胞杯狀細胞增生

黏液生成增加炎癥細胞

向組織遷移奧馬珠單抗(IgE)屏障功能障礙致敏原IgE生

成DCI3.治療后監(jiān)測：在啟動生物制劑治療后的3~4個月需要進行治療反應(yīng)的評估。評估的內(nèi)容為：(1)哮喘控制情況：癥狀評分，急性發(fā)作情況、OCS使用，肺功能測試等。(2)2型共病的評估：鼻息肉、過敏性皮炎等。(3)治療用藥：基礎(chǔ)治療用藥的情況(ICS/LABA

等

)

,OCS的使用，藥物不良反應(yīng)，患者對藥物經(jīng)濟負擔(dān)的承受能力。(4)患者對治療的滿意度。處理·對治療反應(yīng)良好的患者首先考慮減少或停用OCS,然后停止其他附加治療藥物，最后才考慮減少吸入藥物劑量，使用中等劑量ICS-LABA的復(fù)合制劑進行維持治療，但不應(yīng)停藥?！ど镏苿┲委熤辽倬S持12個月，有研究發(fā)現(xiàn)，停用生物制劑可能再次發(fā)生哮喘加重。但是經(jīng)評估對生物制劑治療反應(yīng)不佳的患者，應(yīng)停用生物制劑治療，重新評估患者病情和治療情況，考慮其他附加的治療方法。處理·目前，2型炎癥標志物在治療監(jiān)測中的作用仍沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。雖然奧馬珠單抗的靶點為血IgE,

但是治療后的血IgE水平不能作為監(jiān)測療效的指標，原因是奧馬珠單抗與血IgE結(jié)合后清除減慢，而目前常規(guī)的檢測方法不能區(qū)別結(jié)合型與游離型血IgE,故往往治療后總IgE

較治療前虛假性升高?！た笽L-5/IL-5R治療開始后可以觀察到血EOS的減少，但與療效的相關(guān)性仍不確定?？笽L-4Ra治療后，少數(shù)患者在短期內(nèi)甚至可能

出現(xiàn)血EOS的升高，也與療效無關(guān)。處理·有研究發(fā)現(xiàn)，治療前的FeNO水平可以很好地預(yù)測治療反應(yīng)，F(xiàn)eNO水平越高治療反應(yīng)越好。因此，治療前2型炎癥標志物可以作為預(yù)測療效的指標，但在

開始治療后的療效監(jiān)測中意義尚不明確。治療后的監(jiān)測和評估目前還主要依靠

臨床療效指標·哮喘是一種高度異質(zhì)性的疾病，哮喘的炎癥機制也非常復(fù)雜。生物制劑特異性地針對哮喘炎癥發(fā)生的單一或者少數(shù)環(huán)節(jié)發(fā)揮抗炎作用，可能難以完全控制哮

喘氣道炎癥網(wǎng)絡(luò)?！ひ虼耍镏苿┑呐R床療效主要表現(xiàn)為減少哮喘急性發(fā)作，減少OCS和ICS的使用劑量，對改善癥狀、肺功能的作用有限，不能完全取代ICS/LABA等基礎(chǔ)

治療，所以目前的生物制劑仍只是重度哮喘的一種附加治療方法。。處理(六)其他藥物：主要有大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、抗真菌藥物、免疫抑制劑和抗代謝藥物。1.大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物：有研究報告，口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物(如阿奇霉素、克拉霉素等)可減輕中性粒細胞為主的氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，有助于重度哮喘的治療。2020年ATS和ERS重度哮喘診治指南建議在第5級治療仍未控制的成人哮喘患者中考慮添加大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，以減少哮喘急性發(fā)作；但對于兒童和青少年患者不建議長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。處理·2023年GINA

提出對于高劑量ICS+LABA維持治療仍有持續(xù)癥狀的成人哮喘患者可考慮使用阿奇霉素(每周3次),建議療程至少6個月。亦有報道小劑量阿奇霉素(0.25,3次/周)治療半年顯著改善哮喘合并支氣管擴張的發(fā)作頻率。·但長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能導(dǎo)致腹瀉、QT間期延長、聽力減退等不良反應(yīng)及耐藥的產(chǎn)生，使用前需請專科醫(yī)師評估，并在用藥過程中加強監(jiān)測。處理2.抗真菌藥物：·抗真菌藥物主要用于伴有ABPA且反復(fù)發(fā)作的重度哮喘患者，可減少急性發(fā)作風(fēng)險和改善癥狀，常用抗真菌藥物包括伏立康唑和伊曲康唑。對于皮膚點刺試

驗或血清真菌特異IgE陽性，但不合并ABPA的重度哮喘患者不推薦使用抗真菌

藥，主要考慮到抗真菌藥與其他藥物之間的相互作用、藥物不良反應(yīng)、醫(yī)療費用的增加以及其臨床獲益的不確定性。·盡管如此，針對真菌致敏性重度哮喘(severeasthmawithfungalsensitization,SAFS),如癥狀持續(xù)，在?？浦笇?dǎo)下，可以嘗試抗真菌治療，這方面還需要更多的臨床證據(jù)。另外，吸入性抗真菌