影響免疫功能藥

影響免疫功能藥2.了解免疫興奮藥的作用機制常用免疫興奮藥：主要適應證

不良反應（卡介苗、左旋咪唑、異丙肌苷、白細胞介素-2、干擾素、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)移因子、胸腺素）免疫抑制藥的作用機制常用免疫抑制藥：主要適應證

不良反應（環(huán)孢素、霉酚酸酯、硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素等）1.了解一、免疫系統(tǒng)（一）組成免疫器官、細胞、免疫分子（二）功能免疫應答階段誘導階段效應階段二、影響免疫功能藥物分類（一）免疫抑制劑（二）免疫增強藥1.腎上腺皮質(zhì)激素2.微生物代謝產(chǎn)物類3.細胞毒類4.生物制劑類5.中藥提取物二、影響免疫功能藥物分類（一）免疫抑制劑（二）免疫增強藥1.微生物來源藥物2.人或動物免疫系統(tǒng)產(chǎn)物3.化學合成藥4.天然植物提取物三、免疫抑制劑共同特點（一）作用機制（二）臨床應用

（三）不良反應1.多數(shù)藥物的免疫抑制作用選擇性低2.對正在增殖的免疫細胞抑制作用強3.藥物作用取決于

給藥時間與抗原刺激時間間隔和先后順序4.免疫病理反應類型不同對藥物的敏感性也不同5.對免疫性炎癥反應有抑制作用三、免疫抑制劑共同特點（一）作用機制（二）臨床應用

（三）不良反應結(jié)締組織病或其他自身免疫性疾病

只緩解病情2.器官移植的排斥反應三、免疫抑制劑共同特點（一）作用機制（二）臨床應用

（三）不良反應致畸胎、不育，以細胞毒類藥物最為嚴重2.長期應用增加腫瘤的發(fā)病風險3.長期應用顯著降低機體抗感染免疫力四、免疫增強藥共同特點（一）作用機制（二）臨床應用

（三）不良反應出發(fā)點：促進、調(diào)節(jié)某些類型的免疫細胞增殖、分化

產(chǎn)生細胞因子和表達功能四、免疫增強藥共同特點（一）作用機制（二）臨床應用

（三）不良反應免疫缺陷病2.惡性腫瘤輔助治療3.艾滋病4.慢性細菌和病毒感染四、免疫增強藥共同特點（一）作用機制（二）臨床應用

（三）不良反應注意藥物潛在的危險性如：過敏反應

毛細血管滲漏綜合征

引起自身免疫性疾病等免疫抑制劑01

抑制巨噬細胞和其他抗原提呈細胞，減弱其它們對抗原的反應，抑制細胞介導的免疫反應和遲發(fā)型過敏反應，減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞的數(shù)目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結(jié)合能力，同時抑制了白介素的合成與釋放，從而降低了T淋巴細胞向淋巴母細胞的轉(zhuǎn)化，抑制了原發(fā)免疫反應?！舅幚碜饔门c機制】（一）糖皮質(zhì)激素02長期大劑量使用可導致嚴重不良反應，如誘發(fā)感染、惡性腫瘤等?！静涣挤磻棵庖咭种苿?1

本品與T細胞胞漿受體蛋白cyclophilin形成復合物，再與鈣調(diào)磷酸酶（神經(jīng)鈣蛋白）結(jié)合，抑制該酶活性，從而抑制T細胞對特異性抗原刺激的反應。此外通過轉(zhuǎn)化生長因子的表達，抑制IL-2的產(chǎn)生、釋放，阻止依賴IL-2的T細胞增殖和功能，減少細胞毒T細胞的產(chǎn)生?！咀饔脵C制】（二）環(huán)孢素（ciclosporin）02

生物利用度僅為20%~30%，食物影響吸收，分布廣泛，在脂肪、肝、脾、肺、淋巴結(jié)、腎上腺組織中的濃度高于血藥濃度。t1/2為10~30h，94%經(jīng)膽汁排泄，6%從腎臟排泄?！倔w內(nèi)過程】免疫抑制劑03主要有劑量限制性腎毒性、高血壓、消化道反應等?！静涣挤磻浚ǘ┉h(huán)孢素（ciclosporin）04

主要用于器官移植排斥反應和某些自身免疫性疾病如難治性彌漫性結(jié)締組織病、狼瘡腎炎等?！具m應證】免疫抑制劑01

作用機制與環(huán)孢素相似，與胞漿中蛋白質(zhì)形成復合物并抑制鈣調(diào)素，抑制了T細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子NFAT活化，從而抑制T細胞活化及Th依賴性B細胞增殖?！咀饔脵C制】（二）他克莫司（tacrolimus）02

口服吸收不完全，脂肪飲食影響吸收，個體差異大，主要經(jīng)肝代謝，從膽道排泄。【體內(nèi)過程】免疫抑制劑03

主要不良反應有神經(jīng)毒性（如頭痛、感覺遲鈍、震顫、運動不能等）、腎毒性、高血糖、高鉀血癥等?！静涣挤磻浚ǘ┧四荆╰acrolimus）04主要用于預防器官移植排斥反應或其它免疫抑制劑無效的排斥反應。【適應證】免疫抑制劑01

進入細胞首先與他克莫司結(jié)合蛋白形成復合物，特異性干擾鈣離子依賴性通道，不影響鈣調(diào)磷酸酶功能，通過抑制抗原和IL-2、IL-4、IL-15所激發(fā)的T淋巴細胞活化和增殖，即抑制細胞周期中G1期向S期轉(zhuǎn)化。此外尚可抑制B細胞增殖和抗體的產(chǎn)生、血管內(nèi)皮細胞的增殖。免疫作用強度大于他克莫司而毒性小于他克莫司?！咀饔脵C制】（二）西羅莫司（siroliums）02僅可口服，吸收快，經(jīng)CYP和P-糖蛋白代謝，91%經(jīng)糞便排泄?！倔w內(nèi)過程】免疫抑制劑03

常見不良反應有高脂血癥、高血壓、貧血、關(guān)節(jié)痛、血小板減少等。在過多陽光、紫外線下接觸增加皮膚癌的易感性?！静涣挤磻浚ǘ┪髁_莫司（siroliums）04主要與環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)用用于器官移植排斥反應?！具m應證】免疫抑制劑01

在體內(nèi)迅速分解為甲基硝化咪唑和6-巰嘌呤。后者進入胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為多種硫代嘌啉類似物，阻止嘌呤合成，從而抑制核酸合成，硫代嘌啉類似物還能摻入DNA，破壞DNA，阻止參與免疫識別和免疫放大細胞的增殖，對T淋巴細胞有較強抑制作用。【作用機制】（三）硫唑嘌呤（azathioprine）02吸收良好，t1/2為4~6h，代謝廣泛，代謝產(chǎn)多數(shù)有活性，主要以6-巰基嘌呤從腎臟排泄。【體內(nèi)過程】免疫抑制劑03

主要不良反應有骨髓抑制（白細胞較少最常見）、感染易感性增加、肝毒性、過敏反應等【不良反應】（三）硫唑嘌呤（azathioprine）04主要用于器官移植排斥反應、多系統(tǒng)的自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞綜合征等）【適應證】05

與別嘌醇合用增加藥物的毒性反應，可減弱華法林抗凝作用，增強去極化骨骼肌松弛藥的神經(jīng)肌肉阻滯作用等【藥物相互作用】免疫抑制劑01用于器官移植排斥反應和自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、、類風濕性關(guān)節(jié)炎等）。【適應證】（三）環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）02

進入體內(nèi)經(jīng)肝臟水解為醛磷酰胺，在組織中形成磷酰胺氮芥，與DNA交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成與細胞分裂，對S期作用最明顯，屬于雙功能烷化劑、細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性作用?？蓽p少T淋巴細胞和B細胞數(shù)目，減少抗體產(chǎn)生，抑制淋巴細胞增殖，從而抑制遲發(fā)型過敏反應?！咀饔脵C制】免疫抑制劑01

抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（鳥嘌呤核苷酸合成必需，尤其是淋巴細胞），從而抑制淋巴細胞的合成與增殖。此外本藥還可誘導淋巴細胞凋亡，抑制一氧化氮合成，抑制血管平滑肌細胞和系膜細胞的增殖作用（緩解腎小球疾?。┑?。【作用機制】（三）霉酚酸酯（mycophenolate

mofetil）02

口服迅速分解為霉酚酸，霉酚酸6~12h達血藥濃度高峰，進食可降低40%的濃度，在肝臟代謝為葡萄糖苷酸酚，主要通過腎臟排泄，起效時間一般為3~6月。【體內(nèi)過程】免疫抑制劑03

主要不良反應有消化道反應、繼發(fā)感染等?！静涣挤磻浚ㄈ┟狗铀狨ィ╩ycophenolate

mofetil）04

主要用于防治同種異體器官移植引起的急性排斥反應及移植物抗宿主反應，宜與環(huán)孢素、腎上腺類固醇聯(lián)用。也可用于狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征、不能耐受其他免疫抑制劑或療效不佳或有嚴重器官損害的結(jié)締組織病等?！具m應證】05

丙磺舒可抑制代謝產(chǎn)物葡萄糖苷酸酚排泄；氫氧化鋁減少本品吸收；與阿昔洛韋同用，因與葡萄糖苷酸酚均從腎小管排泄，可提高二者的濃度?！舅幬锵嗷プ饔谩棵庖咭种苿?1

抑制經(jīng)抗原識別后的淋巴細胞激活過程，特異性破壞淋巴細胞。其去淋巴細胞的途徑有：直接的淋巴細胞毒性；補體依賴性細胞溶解；調(diào)理素作用；網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞；抑制免疫應答反應中的酶鏈滅活細胞?！咀饔脵C制】（四）抗淋巴細胞球蛋白（antilymphocyteglobulin，ALG）02

為提純的IgG制劑，因來源不同（如人的胸腺細胞、胸導管淋巴細胞或人的淋巴樣細胞免疫馬、兔等所獲的抗血清），效價及毒性也不同。

僅能靜脈給藥。【來源及體內(nèi)過程】免疫抑制劑03常見不良反應有：①中性粒細胞和淋巴細胞降低，繼發(fā)感染；②末梢血栓性靜脈炎；③寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏性休克等。【不良反應】（四）抗淋巴細胞球蛋白（antilymphocyteglobulin，ALG）04主要用于耐激素排斥反應和器官移植后預防移植排斥反應及急性移植物抗宿主病?！具m應證】05

禁用于接種減毒活疫苗者。本品僅能靜脈給藥，給藥期間需密切觀察臨床癥狀、監(jiān)測血細胞計數(shù)（停藥后仍需觀察2周），避免與血液制品同用?！窘勺C及注意事項】免疫抑制劑01

臨床上主要與其他免疫抑制劑聯(lián)合治療自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織病、腎病綜合征等），對銀霄病、濕疹等有一定療效。【適應證】（三）雷公藤總甙（tripterygiumglucoside）02

祖國醫(yī)學文獻記載雷公藤可殺蟲、解毒、祛風濕，現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)其具有抑制免疫、抗炎作用。雷公藤總苷可以抑制體液免疫和細胞免疫，誘導活化的淋巴細胞凋亡，減少淋巴細胞，還能抑制IL-2生成、不同程度影響自然殺傷細胞和巨噬細胞，有較強的抗炎作用?！咀饔脵C制】03

本品影響卵巢、睪丸精子發(fā)育，抑制骨髓引起白細胞、血小板減少，可出現(xiàn)皮膚黏膜反應（如皮膚變薄色素沉著、皮疹、痤瘡等）、消化道反應等。【不良反應】免疫增強藥01主要用于惡性黑色素瘤，或作為急性白血病、肺癌、膀胱癌等輔助治療。【適應證】（一）卡介苗（BacillusCalmette-GuerinVaccine，BCG）02

結(jié)合活菌苗，用無毒牛型結(jié)核菌懸液制成。本品具有免疫佐劑作用，增強抗原的免疫原性，加速誘導免疫應答，增強細胞免疫和體液免疫；增強巨噬細胞吞噬功能，促進IL-1生成，促進T細胞增殖，增強T細胞、自然殺傷細胞的功能?！緛碓醇白饔脵C制】03常見有皮內(nèi)接種局部紅腫甚至潰瘍、過敏反應、發(fā)熱、盜汗、骨關(guān)節(jié)痛等。用藥時避免注射到皮下，禁日光爆嗮，活動性結(jié)核禁用?！静涣挤磻白⒁馐马棥棵庖咴鰪娝?1主要用于細胞免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、晚期腫瘤等?！具m應證】（二）胸腺素（thymosin）02

來源于小牛胸腺分離精制的多種胸腺激素（胸腺素、胸腺因子、胸腺增生素等）或豬胸腺提取物。其主要作用有促進T細胞分化、成熟，增強成熟T細胞對抗原或其他刺激的反應，促進IL-2生成，增強免疫排斥和移植物抗宿主反應。對體液免疫影響不大。【來源及作用機制】03常見有發(fā)熱、皮膚變態(tài)反應等?！静涣挤磻白⒁馐马棥棵庖咭种苿?1

通過作用于IL-2受體，促進T細胞增殖、分化，誘導并增強依賴于IL-2的淋巴因子活化的殺傷細胞的細胞毒樣作用；增強單核細胞、巨噬細胞、殺傷性細胞活性；增強B細胞增殖及抗體的分泌；誘導干擾素生成。通過上述作用提高機體免疫功能和抗感染能力。【作用機制】（二）白介素-2（interleukin-2，IL-2）02

由133氨基酸組成的多肽，在體內(nèi)主要分布于腎、肝、肺、脾，主要通過腎細胞中的組織蛋白酶分解，血清t1/2為85min。目前使用的是通過基因重組獲得的重組人白細胞介素-2（recombinanthumaninterleukin-2）。【體內(nèi)過程】免疫抑制劑03

與劑量、輸液速度、療程有關(guān)，大劑量可見毛細血管滲漏征（低血壓、末梢水腫、暫時性腎功能不全等）、肺水腫、骨髓抑制、、嗜睡、譫妄等。為預防患者出現(xiàn)發(fā)熱，給藥前使用解熱鎮(zhèn)痛藥【不良反應】（二）白介素-2（interleukin-2，IL-2）04

主要用于惡性腫瘤（如腎細胞癌、黑色素瘤等）、免疫缺陷?。ㄈ绨滩。?、感染性疾?。ò麅?nèi)寄生菌、細菌、病毒感染）等?！具m應證】免疫增強藥01

本品靜脈注射后，迅速被清除，t1/22~4h，不易透過血腦屏障，IFNα腎內(nèi)代謝，IFNβ肝內(nèi)代謝?！倔w內(nèi)過程】（二）干擾素（interferon，IFN）02

宿主細胞受到感染或干擾素誘生劑等激發(fā)后，通過阻遏的基因產(chǎn)生的糖蛋白，無抗原性，但有高度的種屬特異性，只有人的干擾素對人有效。根據(jù)其理化及抗原特性分為IFNα（來源于人白細胞）、IFNβ（來源于人纖維母細胞）、IFNγ（來源于大腸桿菌、酵母菌基因工程重組）?！緛碓础棵庖咴鰪娝?11.重組人干擾素α1b、重組人干擾素α2a、重組人干擾素α2b主要用于病毒性疾?。ㄈ鐜畎捳睢⒙砸倚透窝椎龋?、某些腫瘤（成骨瘤、腎細胞癌、黑色素瘤等）；2.重組人干擾素γ主要用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨髓增生異常綜合癥、尖銳濕疣、腎細胞癌等?！具m應證】（二）干擾素（interferon，IFN）02

干擾素與細胞膜結(jié)合后，在細胞間產(chǎn)生一系列復雜變化，可阻止受病毒感染細胞中病毒復制、保護未感染細胞，還可增強吞噬細胞活性及淋巴細胞對靶細胞毒性。重組人干擾素α1b、重組人干擾素α2a、重組人干擾素α2b均具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和增強免疫作用；重組人干擾素γ僅具有較強的免疫調(diào)節(jié)功能，增強抗原提呈細胞功能，加快免疫復合物的清除和提高吞噬作用；對淋巴細胞具有雙向調(diào)節(jié)作用，抑制膠原合成，促進膠原分解?！咀饔脵C制】免疫抑制劑03

患心臟疾病、癲癇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損、嚴重肝腎、骨髓功能異常、正在或近期接受免疫抑制劑治療的慢性肝炎患者?！窘勺C】（二）白介素-2（interleukin-2，IL-2）04

主要不良反應有流感樣癥狀、血液毒性（如白細胞、粒細胞減少）、神經(jīng)毒性（如嗜睡、精神混亂）、胃腸道反應等【不良反應】免疫增強藥01

主要用于原發(fā)或繼發(fā)性細胞免疫缺陷性疾病的替代療法，對自身免疫性疾病、急性病毒感染、惡性腫瘤（如骨肉瘤、腎母細胞瘤等）有一定療效?！具m應證】（二）轉(zhuǎn)移因子（transferfactor，TF）02

來源于人白細胞、豬脾、牛脾（含量最多）等的小分子核酸肽，無抗原性，不被DNA酶、RNA酶、胰酶破壞。本品免疫調(diào)節(jié)作用無明顯的種屬特異性，其活性成分是T輔助細胞的產(chǎn)物，具有活化效應，加強效應細胞對腫瘤細胞的攻擊反應，抑制或破壞腫瘤細胞的生長。在TF作用下，非致敏淋巴細胞轉(zhuǎn)化為致敏T細胞，增強了細胞免疫功能，同時還促進干擾素的釋放，增強機體抗感染的能力?！緛碓醇白饔脵C制】03少，注射局部可有痛感等?！静涣挤磻棵庖咴鰪娝?1目前臨床上使用的是重組人腫瘤壞死因子，與抗腫瘤藥聯(lián)合治療多種晚期腫瘤?！具m應證】（二）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）02

能增強T細胞產(chǎn)生以IL-2為主的淋巴因子，提高IL-2受體的表達水平，促進T細胞增殖；促進B細胞增殖、分化和產(chǎn)生抗體；誘導單核－巨噬細胞系統(tǒng)的前體細胞分化，增強吞噬能力，提高巨噬細胞的抗原遞呈能力，從而增強免疫功能。此外TNF對多種腫瘤細胞具有細胞毒和抑制生長作用；呈劑量依賴性地抑制病毒介導的細胞病變的發(fā)展，抑制RNA病毒、DNA病毒；刺激成骨細胞內(nèi)堿性磷酸酶活性，抑制新骨形成?！咀饔脵C制】03較輕，可有頭痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥可減輕，靜注可出現(xiàn)低血壓。【不良反應】免疫抑制劑01

廣譜驅(qū)蟲藥，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)還能使受抑制的巨噬細胞、T細胞恢復功能，通過T細胞間接作用于B細胞（恢復病理性增強的B細胞活性至正常），恢復免疫缺陷或免疫抑制的宿主的免疫功能。可能與激活核苷酸磷酸二酯酶，降低巨噬細胞和淋巴細胞內(nèi)的cAMP濃度有關(guān)，此外還能誘導IL-2產(chǎn)生，增強免疫應答反應。

單劑左旋咪唑的免疫調(diào)節(jié)作用可持續(xù)5~7d?！咀饔脵C制】（三）左旋咪唑（levamisole，LMS）02

口服吸收迅速，t1/2為4h，在肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物t1/2為16h，主要經(jīng)腎臟排泄?！倔w內(nèi)過程】免疫增強藥01

主要不良反應有腦炎綜合征（多為遲發(fā)性反應）、消化道反應、過敏反應等，長期應用可見粒細胞減少（如類風濕性關(guān)節(jié)炎），停藥可恢復?！静涣挤磻浚ㄈ┳笮溥颍╨evamisole，LMS）02

主要用于肺癌、乳腺癌術(shù)后或急性白血病、惡性淋巴瘤化療后的輔助治療，對自身免疫性疾病、呼吸道感染、支氣管哮喘有一定作用?！具m應證】03