乙型肝炎診療進(jìn)展

1乙型肝炎診療進(jìn)展

巴彥淖爾市醫(yī)院感染科辛建文2乙型肝炎病原學(xué)、流行病學(xué)及預(yù)防

病原學(xué)34乙型肝炎病原學(xué)——HBV分類及分子結(jié)構(gòu)嗜肝DNA病毒科基因組長(zhǎng)約3.2kb部分雙鏈環(huán)狀DNA基因組分為4個(gè)編碼區(qū)：S區(qū)：由S、前S1和前S2組成；HBsAgC區(qū)：由C和前C組成；HBcAg、HBeAgP區(qū)：編碼DNA聚合酶X區(qū)：HBx蛋白，與HBV致肝癌有關(guān)42-45nmDNA聚合酶(P)DNA內(nèi)衣殼(C)L蛋白(S+PreS2+PreS1)M蛋白(S+PreS2)S蛋白(S)滅活方法：65℃，10h；煮沸10分鐘；高壓蒸氣；環(huán)氧乙烷，戊二醛，過(guò)氧乙酸，碘伏5乙型肝炎病原學(xué)——HBV病毒復(fù)制鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NAsNAsNVR3-778；BSBL-25MyrcludexBAT61；AT130；BAY41-4109；GLS4日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸不會(huì)傳染HBV流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(chóng)（蚊和臭蟲(chóng)等）傳播6年齡組感染途徑（血和血制品、母嬰及性接觸）新生兒

母嬰傳播(圍生期)家庭傳播(破損的皮膚和黏膜)兒童期青春期/成人性接觸注射吸毒職業(yè)暴露HBV傳播途徑

所有年齡

危險(xiǎn)注射

其他與衛(wèi)生保健相關(guān)的因素流行病學(xué)78全球HBV感染狀況Schweitzeretal.Lancet2015

全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）9不同地方性流行區(qū)人群發(fā)生HBV慢性感染的年齡比較自然史1011慢性HBV感染自然史免疫耐受期免疫清除期低活動(dòng)或非復(fù)制期再活動(dòng)期肝組織學(xué)無(wú)明顯異?；蜉p度炎癥壞死中度或嚴(yán)重炎癥壞死無(wú)明顯異常或輕度炎癥壞死中度或嚴(yán)重炎癥壞死臨床診斷慢性HBV攜帶者HBeAg陽(yáng)性CHB乙型肝炎肝硬化非活動(dòng)性HBsAg攜帶者HBeAg陰性CHB乙型肝炎肝硬化HBVDNA,

(IU/ml)>1x106

>2x103

<2x103>2x103HBeAg陽(yáng)性陽(yáng)性陰性陰性ALT正常增高或者波動(dòng)正常增高或者波動(dòng)12急性HBV感染慢性HBV感染

肝硬化慢性肝功能衰竭肝細(xì)胞癌慢性乙型肝炎5年發(fā)生率12%-25%5年發(fā)生率5%-15%肝移植90%圍產(chǎn)(生)期感染25%-30%嬰幼兒時(shí)期感染2%-5%

5歲以上兒童，成人SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-70.

LaiCL,etal.Lancet2003;362:2089HBV感染后結(jié)局及疾病進(jìn)展13影響肝硬化發(fā)生的因素男：女，2.2~18倍年齡

HBVDNA高水平HBeAg持續(xù)陽(yáng)性ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)嗜酒使肝硬化危險(xiǎn)性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染影響肝癌發(fā)生的因素男：女，3~6倍年齡HBVDNA高水平ALT增高、波動(dòng)合并HDV、HCV、HIV感染嗜酒黃曲霉素IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938BenvegnuL,etal.Cancer,1994,74:2442-2448

FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-289514隨著HBV載量升高，肝硬化發(fā)生率增加

HBVDNA(拷貝/ml)人-1044556

6050010001500200025003000發(fā)生率/100000年300–<10–<1010–<10≥10<300HBeAg陽(yáng)性者p=0·04趨勢(shì)檢驗(yàn)HBeAg陰性者p<0·001趨勢(shì)檢驗(yàn)ChuCM,etal.JGastroenterolHepatol,2000:E25-3015高水平HBVDNA促進(jìn)HCC的發(fā)生預(yù)防1617新生兒HBV疫苗納入計(jì)劃免疫管理，但疫苗需自費(fèi)1992.01.012002.01.01HBV疫苗納入計(jì)劃免疫，疫苗免費(fèi)，但需支付手續(xù)費(fèi)，約10元人民幣2005.06.01新生兒HBV疫苗接種完全免費(fèi)乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法2009.04.09《全國(guó)15歲以下兒童乙肝疫苗免疫項(xiàng)目實(shí)施方案》：對(duì)全國(guó)15歲以下人群補(bǔ)種乙肝疫苗2012.01《中國(guó)成人乙肝免疫應(yīng)用技術(shù)指南》正式發(fā)布《WHO慢性乙型肝炎預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》正式發(fā)布2015.0318乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象及免疫策略新生兒嬰幼兒15歲以下未免疫人群高危人群（如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、接受器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員、男男同性性行為、有多個(gè)性伴侶者和靜脈內(nèi)注射毒品者等）母親HBsAg

（＋）按照0，1，6程序接種3針10μg重組酵母乙肝疫苗

出生后24h內(nèi)盡早(最好在出生后12h內(nèi))注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母乙肝疫苗在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙肝疫苗母親HBsAg（－）對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙肝疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種劑量為10μg重組酵母乙肝疫苗或20μgCHO重組疫苗按照0，1，6程序接種對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種1針60μg或3針20μg乙肝疫苗，并于第2次接種乙肝疫苗后1~2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙肝疫苗。按照0，1，6程序接種3針20μg乙肝疫苗19母親HBsAg

建議陽(yáng)性出生12h內(nèi)接種乙肝疫苗+HBIG1~2月齡后再接種3針乙肝疫苗(出生時(shí)1針除外)9~8月齡時(shí)檢測(cè)HBsAg和抗-HBs不詳出生12h內(nèi)接種乙肝疫苗+HBIG檢測(cè)母親HBsAg1~2月齡時(shí)根據(jù)母親HBsAg狀況，接種乙肝疫苗(出生時(shí)1針除外)陰性1月齡或出院時(shí)接種乙肝疫苗完成全程乙肝疫苗免疫體重<2000g早產(chǎn)兒接種乙肝疫苗建議*1月齡后對(duì)乙肝疫苗應(yīng)答與足產(chǎn)兒相同20HBV母嬰阻斷失敗的影響因素21乙肝疫苗首針及時(shí)接種與1～4歲兒童HBsAg流行率關(guān)系2202468102.96.68.5所有母親HBeAg陽(yáng)性母親00<105105-108>108母親不同HBVDNA水平,copies/mL嬰兒HBsAg陽(yáng)性率,%WisemanE,etal,MedJAust.2009;190:489-92213例HBsAg&HBVDNA均為陽(yáng)性的孕婦新生兒出生后12h內(nèi)用100IUHBIG聯(lián)合乙肝疫苗免疫阻斷，疫苗接種劑次為0,2,4,6月齡22在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊和患者簽署知情同意書(shū)的情況下，可探索對(duì)HBVDNA高載量孕婦給予抗病毒藥物，以提高新生兒的HBV母嬰傳播的阻斷率HBVDNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素23《慢性乙型肝炎防治指南》2015更新版：“新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳”接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs<10mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫。乙肝疫苗是否需要加強(qiáng)？HBsAg陽(yáng)性母親能否哺乳？24意外暴露后HBV預(yù)防25切斷傳播途徑大力推廣安全注射(包括針灸的針具)。嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)原則。服務(wù)行業(yè)中的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侶健康狀況不明的情況下，一定使用安全套。對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤(pán)的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。26對(duì)患者和攜帶者的管理對(duì)已經(jīng)確定的HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者(該三種標(biāo)志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。對(duì)慢性HBV感染者及非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。27中國(guó)乙肝流行率（1992–2014）

(中國(guó)CDC血清流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù))fromRaphaelZellweger慢性乙型肝炎的診斷

—臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷技術(shù)2829慢性HBV感染的定義

慢性HBV感染:HBsAg和/或HBVDNA陽(yáng)性6個(gè)月以上HBV檢測(cè)3031HBV血清學(xué)檢測(cè)

項(xiàng)目意義HBsAg表示HBV感染抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者HBeAg可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)抗-HBe表示HBV復(fù)制水平低(但有前C區(qū)突變者例外)抗-HBc主要是抗-HBc-IgG，只要感染過(guò)HBV，無(wú)論病毒是否被

清除，此抗體多為陽(yáng)性抗-HBcIgM多見(jiàn)于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作

32HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)用于判斷慢性HBV感染的病毒復(fù)制水平可用于抗病毒治療適應(yīng)證選擇及療效判斷準(zhǔn)確定量需采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)HBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè)常用方法1、基因型特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）2、基因序列測(cè)定法3、線性探針?lè)聪螂s交法生物化學(xué)檢查3334ALT和AST：其水平可部分反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用應(yīng)注意：

1、缺乏特異性：帶來(lái)的相關(guān)問(wèn)題2、代表肝細(xì)胞損傷，水平高低不能代表肝儲(chǔ)備能力3“膽酶分離”現(xiàn)象34血清膽紅素：其水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)升高主要原因：肝細(xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血

肝衰竭時(shí)血清膽紅素可進(jìn)行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，且可出現(xiàn)膽紅素升高與ALT和AST下降的“膽酶分離”分離現(xiàn)象35血清白蛋白：半壽期20天，反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可下降凝血酶原時(shí)間(PT)及凝血酶原活動(dòng)度(PTA)：判定凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ因子的量或活性（短半壽期），以及這些因子通過(guò)凝血酶將纖維蛋白元轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的能力PT一般用秒、活動(dòng)度（PTA）用%表示INR是通過(guò)校正系統(tǒng)計(jì)算，＞1.2為異常

PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20%者提示預(yù)后不良36

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：主要來(lái)自肝臟，各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時(shí)可以顯著升高。為酒精性肝損傷和原發(fā)性膽汁性膽管炎的一項(xiàng)敏感指標(biāo)血清堿性磷酸酶（ALP）當(dāng)ALP產(chǎn)生過(guò)多或從膽道排泄受阻時(shí)，血中ALP升高。臨床上動(dòng)態(tài)觀察可用于判斷病情發(fā)展、預(yù)后和臨床療效。應(yīng)注意妊娠、生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)均可增高37

總膽汁酸（TBA）：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極微，當(dāng)肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時(shí)，膽汁酸代謝就會(huì)出現(xiàn)異常，總膽汁酸就會(huì)升高

慢性肝病，特別是肝硬化伴門(mén)-體靜脈分流時(shí)，腸肝循環(huán)重吸收經(jīng)肝內(nèi)分流未經(jīng)肝細(xì)胞處理進(jìn)入體循環(huán)，使血清膽汁酸增高3839甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其異質(zhì)體是診斷原發(fā)性肝細(xì)胞癌的重要指標(biāo)

應(yīng)注意AFP升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT和AST的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷4041瞬時(shí)彈性成像（transientelastography，TE）：較成熟的無(wú)創(chuàng)傷性檢查，操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能較準(zhǔn)確地識(shí)別輕度/進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化

但其測(cè)定受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經(jīng)驗(yàn)等影響，其測(cè)定值也受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響

鑒于膽紅素異常對(duì)TE診斷效能的顯著影響，應(yīng)考慮膽紅素正常情況下進(jìn)行TE檢查

將TE與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可以提高診斷效能診斷界值75KPa7.4/9.4F29.4/12.4F312.4/17.5F4未抗病毒治療且膽紅素正常的患者肝活檢42診斷界值轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常的患者75KPa6.0F29.0F312.0F4肝活檢43影像學(xué)診斷44影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)CHB的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測(cè)和診斷HCC。

（一）腹部超聲(US)檢查：

因操作簡(jiǎn)便、直觀、無(wú)創(chuàng)性和價(jià)廉，是肝臟檢查最常用的方法

可以協(xié)助明確肝臟、脾臟的形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無(wú)占位性病變

但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位、操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制4546（二）電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）：

是肝臟病變?cè)\斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法

用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無(wú)肝硬化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描對(duì)于HCC的診斷具有高度敏感性和特異性47（三）磁共振（MRI或MR）：

無(wú)放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對(duì)肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和US

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描及特殊增強(qiáng)劑顯像對(duì)鑒別良、惡性肝內(nèi)占位病變優(yōu)于CT病理學(xué)診斷4849肝組織活檢的目的1.評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度2.排除其他肝臟疾病3.判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答50慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn):

匯管區(qū)及其周圍炎癥，以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主，主要包括淋巴細(xì)胞及少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，炎細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可引起界板肝細(xì)胞凋亡和壞死形成界面炎舊稱碎屑樣壞死

小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死及凋亡，并可見(jiàn)毛玻璃樣肝細(xì)胞肝細(xì)胞壞死形式包括點(diǎn)灶狀壞死、橋接壞死和融合性壞死等，凋亡肝細(xì)胞可形成凋亡小體51因病毒持續(xù)感染、炎癥病變活動(dòng)導(dǎo)致不同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評(píng)價(jià)

明顯的（METAVIR分期≥F2）和進(jìn)展期肝纖維化（METAVIR分期≥F3）進(jìn)一步發(fā)展，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，如肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即形成肝硬化

病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學(xué)肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)52免疫組織化學(xué)法檢測(cè)：

可檢測(cè)肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達(dá)。如臨床需要，可采用核酸原位雜交法或PCR法行肝組織內(nèi)HBVDNA或cccDNA檢測(cè)53METAVIR炎癥評(píng)分(A)54病變分值無(wú)纖維化0匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但無(wú)纖維間隔形成1匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成2多數(shù)纖維間隔形成，但無(wú)硬化結(jié)節(jié)3肝硬化4METAVIR纖維化評(píng)分(F)臨床診斷5556診斷標(biāo)準(zhǔn)一、診斷技術(shù)（一）實(shí)驗(yàn)診斷（二）肝纖維化非侵襲性診斷（三）影像學(xué)診斷（四）病理學(xué)診斷一、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)57臨床診斷

（一）慢性HBV攜帶者（二）HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎（三）HBeAg陰性慢性乙型肝炎（四）非活動(dòng)性HBsAg攜帶者（五）隱匿性慢性乙型肝炎（六）乙型肝炎肝硬化58慢性HBV攜帶者的診斷標(biāo)準(zhǔn)多為年齡較輕處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽(yáng)性者1年內(nèi)連續(xù)隨訪2次以上，均顯示ALT和AST在正常范圍肝組織學(xué)檢查無(wú)病變或病變輕微59HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)血清HBsAg、HBeAg陽(yáng)性血清HBVDNA陽(yáng)性ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有肝炎病變60HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)血清HBsAg、HBeAg陰性血清HBVDNA陽(yáng)性ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)有肝炎病變61非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的診斷標(biāo)準(zhǔn)血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性/陰性HBVDNA低于檢測(cè)下限1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月，ALT和AST均在正常范圍肝組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)（HAI）評(píng)分<4或其他半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微62隱匿性慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)·血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)·患者可血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽(yáng)性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性·診斷主要通過(guò)HBVDNA檢測(cè)，尤其對(duì)抗-HBc持續(xù)陽(yáng)性者63乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)·組織學(xué)或臨床診斷提示存在肝硬化的證據(jù)·有明確的HBV感染證據(jù)·明確或排除其他常見(jiàn)的病

因如HCV感染、酒精和藥物等·根據(jù)有無(wú)主要并發(fā)癥將肝硬化分為﹡代償期﹡失代償期64乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)代償期肝硬化：-影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門(mén)靜脈高壓征證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷-但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或其他嚴(yán)重并發(fā)癥65乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)失代償期肝硬化：肝硬化發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等癥狀等嚴(yán)重并發(fā)癥66五期分類法：1期：無(wú)靜脈曲張，無(wú)腹水2期：有靜脈曲張，無(wú)出血及腹水3期：有腹水，無(wú)出血，伴或不伴靜脈曲張4期：有出血，伴或不伴腹水5期：膿毒血癥

1、2期為代償期肝硬化，3至5期為失代償期肝硬化1、2、3、4和5期1年的病死率分別為<1%、3%~4%、20%、50%和>60%。

乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)67診斷流程慢性乙肝的規(guī)范化抗病毒治療6869主要指南對(duì)慢性乙肝治療的推薦意見(jiàn)AASLD32015推薦使用PEG-IFN,TDForETVChina42015推薦使用ETV,TDF,PEGIFN2015推薦使用ETVorTDFEASL22012ETVandTDF

是強(qiáng)效低耐藥的藥物，是可以信賴的一線單藥治療藥物2013PEG-IFN/ETV/TDF是一線用藥2015TDF,ETV恩替卡韋(ETV)替諾福韋酯(TDF)聚乙二醇化干擾素(PEGIFN)70為什么要抗病毒治療－治療目標(biāo)71抗病毒治療目標(biāo)最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，

即停止治療后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg

消失、并伴有ALT

復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善72誰(shuí)需要治療－抗病毒治療適應(yīng)證73慢性HBV感染的治療的時(shí)機(jī)LokASF.NEnglJMed2002YimHJ,etal.Hepatology,2006

免疫耐受

免疫清除

非活動(dòng)或低復(fù)制期

再活動(dòng)HBeAganti-HBeHBVDNAALT

肝組織無(wú)明顯異常

肝組織壞死炎癥表現(xiàn)

肝組織無(wú)明顯異常

肝組織壞死炎癥活動(dòng)性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活動(dòng)性慢性乙型肝炎肝硬化74抗病毒治療的適應(yīng)證

HBVDNAHBeAg+患者：HBVDNA≥20000IU/mL（相當(dāng)于105copies/mL）HBeAg-患者：HBVDNA≥2000IU/mL（相當(dāng)于104copies/mL）ALTALT持續(xù)升高≥2×ULN如用干擾素治療:ALT應(yīng)≤10×ULNandTBIL應(yīng)＜2×ULN治療根據(jù)血清HBVDNA、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度綜合評(píng)估對(duì)HBeAg+患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可以考慮觀察3～6個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，建議抗病毒治療?？共《局委熯m應(yīng)證75抗病毒治療的適應(yīng)證持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性、達(dá)不到治療標(biāo)準(zhǔn)的患者ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月一次），年齡>30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝穿或無(wú)創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。明顯肝臟炎癥（2級(jí)以上）或纖維化(2級(jí)以上)（A1）。抗病毒治療存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無(wú)論ALT

和HBeAg

情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。ALT持續(xù)處于1～2×ULN，特別是>30歲者，建議行肝活檢或無(wú)創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)?？共《局委熯m應(yīng)證－特殊考慮76用什么藥物治療－抗病毒治療的選擇77病毒學(xué)應(yīng)答關(guān)鍵臨床研究及基于臨床實(shí)踐研究均證實(shí)了NA及IFN的抗病毒效果78目前抗乙肝藥物種類核苷（酸）類似物恩替卡韋(Entecavir,ETV)替諾福韋酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）替比夫定（Telbivudine，LdT）阿德福韋酯(Adefovirdipivoxil,ADV)拉米夫定（Lamivudine,LAM）干擾素類常規(guī)干擾素聚乙二醇化干擾素79各種藥物治療一年后的HBVDNA（HBeAg+CHB）UndetectableHBVDNA(%)現(xiàn)有數(shù)據(jù)匯總:非頭對(duì)頭比較UseofdifferentDNAassaysUndetectableHBVDNA300-400c/ml25%36%67%21%02040608010060%ETV2LdT3LVD2ADV510%PEGIFN-alpha-2a4PEGIFN

alpha-2b61.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,2.ChangTT,etal.NEJM2006,3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.LauGKK,etal.NEJM2005.5.MarcellinP,etal.NEJM2003.6.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.TDF174%80Patients(%)12%18%21%27%05101520253035ETV5LdT3LVD5PEGIFN2a2ADV622%29%PEGIFN2b121%TDF4

1.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.2.LauGKK,etal.NEJM2005.3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,5.ChangTT,etal.NEJM2006.6MarcellinP,etal.NEJM2003.

各種藥物治療一年后的eAg血清轉(zhuǎn)換率（HBeAg+CHB）現(xiàn)有數(shù)據(jù)匯總:非頭對(duì)頭比較UseofdifferentDNAassaysUndetectableHBVDNA300-400c/ml81目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化

干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久無(wú)耐藥變異問(wèn)題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。8229701867011490.5380.2024020406080LAMADVLDTETVTDFPatients(%)1731.2?401.21.20adaptedfromEASLHBVGuidelines,JHepatol2012第一代第二代第三代——非頭對(duì)頭研究00各個(gè)核苷（酸）類似物長(zhǎng)期治療耐藥發(fā)生率比較83干擾素治療禁忌證治療的絕對(duì)禁忌證治療的相對(duì)禁忌證妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃精神病史(具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史)未能控制的癲癇失代償期肝硬化未控制的自身免疫性疾病

伴有嚴(yán)重感染視網(wǎng)膜疾病心力衰竭和慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病甲狀腺疾病既往抑郁癥史未控制的糖尿病高血壓治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)<50×109/L

84干擾素不良反應(yīng)及處理不良反應(yīng)癥狀處理流感征候群發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等可在睡前注射IFN-α，或同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥一過(guò)性外周血細(xì)胞減少ANC≤0.75×109/L和(或)PLT<50×109/LANC≤0.5×109/L和(或)PLT<25×109/LANC明顯降低者IFNα減量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量停藥可用G-CSF、GM-CSF精神異常

可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀

治療前應(yīng)評(píng)估患者精神狀況治療過(guò)程中密切觀察癥狀嚴(yán)重者，及時(shí)停藥必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治自身抗體疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等多數(shù)患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停藥。其它

腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎停藥85IFN-α抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素治療前的預(yù)測(cè)因素HBeAg

陽(yáng)性CHB：

HBVDNA<2x108IU/mL高ALT水平基因型為A或B型基線低HBsAg水平肝組織炎癥壞死G2以上

HBeAg陰性CHB：尚無(wú)有效的預(yù)測(cè)因素

治療過(guò)程中的預(yù)測(cè)因素

HBeAg

陽(yáng)性CHB：治療24周HBsAg和HBVDNA的定量水平HBeAg陰性CHB：治療24周HBsAg和HBVDNA的定量水平86組織學(xué)應(yīng)答長(zhǎng)期NA治療改善肝臟組織學(xué)87慢乙肝患者抗病毒治療1年組織學(xué)終點(diǎn)的比較DienstagJL,etal.HEPATOLOGY2009.88ETV長(zhǎng)期治療CHB獲得組織學(xué)改善

（中位時(shí)間：5.6年,n=57）ChangTT,etal.HEPATOLOGY,2010.89TDF治療5年的組織學(xué)結(jié)果

第5年，348/641(54%)名患者進(jìn)行組織學(xué)檢查Knodell炎癥評(píng)分Ishak纖維化評(píng)分MaraellinP,etal.Lancet2012.90臨床終點(diǎn)抗病毒治療改善CHB肝硬化患者的臨床結(jié)局組織學(xué)臨床表現(xiàn)分期血流動(dòng)力學(xué)(HVPG,mmHg)生化無(wú)肝硬化纖維蛋白形成血管形成代償期（無(wú)靜脈曲張）1期瘢痕和X-連接2期代償期（有靜脈曲張）充滿瘢痕和小結(jié)節(jié)（無(wú)細(xì)胞）失代償期（腹水、靜脈曲張出血、肝性腦?。?和4期不能溶解的瘢痕91HosakaT,etal.Hepatology2013.ETV治療5年肝細(xì)胞癌的發(fā)生率92WongGL,etal.Hepatology,

2013,

58:1537-47.肝臟相關(guān)死亡累積發(fā)生率P<0.001ETV組對(duì)照組Follow-upduration(months)Cumulativeprobabilityofliver-relatedmortalityincirrhotiepatients0.300.250.200.150.100.050.0001224364860所有病因的累積死亡率P<0.001ETVContro;Follow-upduration(months)Cumulativeprobabilityofall-causemortalityincirrhoticpatients0.300.250.200.150.100.050.0001224364860抗乙肝病毒治療可降低代償期肝硬化的病死率control

肝臟相關(guān)的累積死亡率93抗病毒治療推薦意見(jiàn)—HBeAg陽(yáng)性CHB推薦意見(jiàn)5：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或Peg-lFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用LAM、LDT者,如果治療24周后HBVDNA>300拷貝/ml，改用TDF或加用ADV治療。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用ADV的患者，如果治療24周后HBVDNA較基線下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF（A1）。94抗病毒治療推薦意見(jiàn)—HBeAg陰性慢性乙型肝炎推薦意見(jiàn)8：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用LAM或LdT的患者，如果治療24周后病毒定量>300拷貝/ml，改用TDF或加用ADV治療。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用ADV的患者：如果治療24周后病毒定量較基線下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF治療（A1）。95抗病毒治療推薦意見(jiàn)—

代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化推薦意見(jiàn)11：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（A1）。IFN有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用（A1）96耐藥如何處理？97NAs耐藥的預(yù)防和處理嚴(yán)格評(píng)估患者是否需要抗病毒治療：

對(duì)于肝臟病變