二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀

二甲雙胍臨床應(yīng)用

專家共識(2023年版)解讀醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀前言二甲雙胍最早在1957年正式應(yīng)用于臨床治療糖尿病,在我國也已有30余年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗。二甲雙胍具有良好的療效?安全性?衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)證據(jù)以及心血管保護相關(guān)的證據(jù),并且具有多種降糖外的作用,已被國內(nèi)外多個指南推薦為2型糖尿病T2DM)控制高血糖的基礎(chǔ)治療藥物。近年來,二甲雙胍相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究均取得了若干新進展,新型降糖藥物與二甲雙胍聯(lián)合使用的臨床證據(jù)日益豐富?醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀本次共識《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2018年版)》更新?主要推薦意見見表1。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀本次共識《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2018年版)》更新?主要推薦意見見表1。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀本次共識《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2018年版)》更新?主要推薦意見見表1。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀臨床地位與使用時機01醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀臨床地位與使用時機1.二甲雙胍是控制高血糖的基礎(chǔ)治療藥物:二甲雙胍具有良好的降糖療效,并可輕度減輕體重。在糖化血紅蛋白HbA1c)基線值相似的條件下,最佳有效劑量(2000mg/d)二甲雙胍的降糖療效優(yōu)于其他口服降糖藥?與其他口服降糖藥作為一線治療相比,以二甲雙胍作為一線治療的患者需要聯(lián)合第二種口服降糖藥或胰島素治療的時間最晚,后續(xù)需要調(diào)整治療方案的概率也最低?二甲雙胍可與其他任何降糖藥物聯(lián)合治療,以進一步改善血糖控制;與胰島素聯(lián)合治療時還可以減少胰島素用量,從而降低胰島素治療帶來的體重增加和低血糖風(fēng)險?二甲雙胍還具有許多降糖外的作用。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀臨床地位與使用時機二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性,單獨使用不增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險,其胃腸道不良反應(yīng)多為一過性的;在掌握好禁忌證的前提下,長期使用二甲雙胍不增加高乳酸血癥或乳酸性酸中毒風(fēng)險;與其他降糖藥物相比,二甲雙胍具有良好的成本效益?因此,國內(nèi)外多個指南推薦二甲雙胍作為T2DM控制高血糖的基礎(chǔ)用藥。在沒有胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP1RA)或鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)心腎保護強適應(yīng)證的情況下,建議二甲雙胍作為T2DM的首選一線降糖藥物,并一直保留在糖尿病治療方案中?因改善心腎臨床結(jié)局需要優(yōu)先使用GLP1RA或/和SGLT2i治療時,二甲雙胍可作為聯(lián)合治療方案首選的降糖藥物。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀臨床地位與使用時機2.二甲雙胍的療效不受體重限制:回顧性和前瞻性臨床研究結(jié)果顯示,二甲雙胍在正常體重?超重和肥胖的T2DM患者中降糖療效相當,不良反應(yīng)相似,且在超重和肥胖患者中的減重效果更佳。因此,無論T2DM患者是正常體重?超重和肥胖,均可推薦二甲雙胍為控制高血糖的基礎(chǔ)用藥。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀作用機制02醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀作用機制二甲雙胍改善高血糖的主要機制為作用于肝臟,抑制糖異生,減少肝糖輸出;作用于外周組織(肌肉?脂肪),提高胰島素敏感性,增加對葡萄糖的攝取和利用,促進肌肉糖原合成,降低游離脂肪酸;作用于腸道,抑制腸壁細胞攝取葡萄糖,促進葡萄糖向腸道排泄,提高GLP1水平?二甲雙胍作用的分子機制可能與通過作用于PEN2(γ分泌酶的一個亞基),激活腺苷酸活化蛋白激酶(改善肌肉?脂肪及肝臟的能量代謝有關(guān)?AMPK),醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀劑量與療效03醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀劑量與療效1.二甲雙胍的最小?最大及最佳使用劑量:在500~2000mg/d的劑量范圍內(nèi),二甲雙胍的降糖效果與劑量呈正相關(guān)?扣除安慰劑效應(yīng)后,500mg/d二甲雙胍可降低HbA1c0.6%,2000mg/d可降低HbA1c2.0%且胃腸道不良反應(yīng)與1000mg/d或1500mg/d無明顯差異?二甲雙胍起效的最小推薦劑量為500mg/d,最佳有效劑量為2000mg/d。成人普通片可用的最大劑量為2550mg/d,緩釋劑型推薦最大劑量為2000mg/d。2.二甲雙胍使用劑量的調(diào)整:二甲雙胍可在進餐時服用或餐后立即服用,劑量調(diào)整原則為“小劑量起始,逐漸加量”,通常每日劑量1500~2000mg,分2~3次服用?考慮藥物的療效和患者依從性,可采用簡化的劑量調(diào)整方案,如起始500mg?每日2次,若無明顯胃腸道不良反應(yīng),逐步增加至500mg?每日3次或1000mg?每日2次(或最大耐受劑量)?從二甲雙胍普通片轉(zhuǎn)換為緩釋片時,推薦相同劑量轉(zhuǎn)換。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀劑量與療效3.二甲雙胍的劑型:目前國內(nèi)外主要為單一成分的二甲雙胍普通片?二甲雙胍緩釋片或膠囊?二甲雙胍腸溶片或膠囊?此外,還有二甲雙胍與其他口服降糖藥組成的復(fù)方制劑。4.不同劑型二甲雙胍的療效區(qū)別:不同劑型的二甲雙胍主要區(qū)別在于給藥后溶出和釋放方式不同,相同劑量的制劑之間降糖療效無差異?普通片在胃內(nèi)崩解釋放,腸溶片和膠囊在腸道崩解釋放,緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內(nèi)緩慢溶出?釋放。相較于普通片,緩釋制劑具有更少的腹脹和腹瀉不良反應(yīng),患者依從性更高。5.二甲雙胍單藥治療:系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,二甲雙胍可使T2DM患者的HbA1c降低1.0%~1.5%(扣除安慰劑效應(yīng))?國外研究顯示,在新診斷的T2DM患者中,與安慰劑相比,二甲雙胍單藥(最大劑量至2500mg/d)治療29周可降低空腹血糖3.2mmol/L?餐后血糖4.0mmol/L?HbA1c1.8%(扣除安慰劑效應(yīng))?我國研究顯示,與基線相比,二甲雙胍單藥(2000mg/d)治療16周可使新診斷T2DM患者的HbA1c降低1.8%,且不受體重指數(shù)影響。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀劑量與療效在中國新診斷T2DM初始治療方案探討(MARCH)研究中,新診斷T2DM患者接受二甲雙胍(1500mg/d)或阿卡波糖(300mg/d)治療48周,HbA1c分別下降1.12%和1.11%;且在不同胰島β細胞功能的患者中降糖效果相似?6.二甲雙胍聯(lián)合其他口服降糖藥:二甲雙胍與胰島素促泌劑(磺脲類藥物或格列奈類藥物)聯(lián)合,協(xié)同增效,但需注意體重增加和低血糖風(fēng)險?在新診斷?高基線HbA1c水平的T2DM患者中,瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)合比單用瑞格列奈更有效降低HbA1c,且低血糖發(fā)生風(fēng)險無顯著增加。二甲雙胍與噻唑烷二酮類聯(lián)合治療時,降糖療效和改善胰島素抵抗的作用優(yōu)于單用噻唑烷二酮類或二甲雙胍,但需注意體重增加?水鈉潴留等風(fēng)險。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀劑量與療效二甲雙胍與α糖苷酶抑制劑聯(lián)合,可兼顧空腹血糖和餐后血糖?超重T2DM患者在二甲雙胍療效不佳時,聯(lián)合阿卡波糖能更好控制血糖和體重?然而,這兩種藥物聯(lián)合可能增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者聯(lián)合二肽基肽酶4抑制劑DPP4i)可有效改善血糖水平且耐受性良好?已有研究顯示,二甲雙胍逐漸增加劑量(2000mg/d)治療與低劑量二甲雙胍(1000mg/d)聯(lián)合DPP4i的療效和安全性相似?維格列汀與二甲雙胍早期聯(lián)合治療新診斷T2DM研究(VERIFY)顯示,與二甲雙胍單藥治療相比,DPP4i與二甲雙胍(2000mg/d)早期聯(lián)合治療可顯著減少起始治療失效相對風(fēng)險達49%?因此,若患者不存在禁忌證或不耐受,將二甲雙胍調(diào)整至最佳有效劑量并聯(lián)合DPP4i治療,可更有效地改善長期血糖控制。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀劑量與療效二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者聯(lián)合SGLT2i可進一步降低血糖,顯著減輕體重及改善血壓控制?目前已在我國上市的SGLT2i包括達格列凈?恩格列凈?卡格列凈?艾托格列凈?恒格列凈以及二甲雙胍/恩格列凈復(fù)方制劑?SGLT2i可以顯著降低T2DM患者的主要不良心血管事件和死亡風(fēng)險?心力衰竭住院風(fēng)險及腎臟不良結(jié)局風(fēng)險。7.二甲雙胍聯(lián)合GLP1RA:二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合GLP1RA,可進一步降低HbA1c,提高血糖控制達標率,改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗,降低體重和收縮壓,且不增加低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險?我國研究顯示,與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比,利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍的降糖療效相當,但患者的體重和血壓顯著降低,低血糖發(fā)生風(fēng)險更小,胃腸道不良反應(yīng)增加?GLP1RA可以顯著降低T2DM患者的主要不良心血管事件風(fēng)險,并減少新發(fā)大量白蛋白尿風(fēng)險3940]。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀劑量與療效8.二甲雙胍聯(lián)合胰島素:二甲雙胍可增強肝臟和外周組織的胰島素敏感性,與胰島素聯(lián)合治療時可減少胰島素的用量?因此,口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM患者啟動胰島素治療后建議保留二甲雙胍?相較于單用胰島素治療,二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療顯著提高降糖療效,減少胰島素用量,降低體重增加和低血糖風(fēng)險?每日多次胰島素注射或胰島素泵強化治療的住院T2DM患者,聯(lián)合二甲雙胍治療可顯著減少血糖波動和夜間低血糖的發(fā)生風(fēng)險。9.經(jīng)短期胰島素強化治療后胰島功能較好的T2DM患者可以轉(zhuǎn)換為以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥物治療:我國研究顯示,基線HbA1c水平較高的新診斷T2DM患者經(jīng)過短期胰島素強化治療(IIT)后,轉(zhuǎn)換為以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療與轉(zhuǎn)換為甘精胰島素治療的療效相當,且前者方案簡單易行,成本效益更佳?在另一項研究中,醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀劑量與療效T2DM患者早期接受為期3周的IIT治療之后,分別進行二甲雙胍維持治療,或每3個月進行1次IIT治療,持續(xù)2年,結(jié)果顯示周期性IIT治療并不能進一步增強二甲雙胍維持治療對β細胞功能的影響?因此,對于接受IIT治療后高血糖癥狀得到顯著改善的新診斷T2DM患者,若胰島功能較好,推薦轉(zhuǎn)換為以二甲雙胍為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合降糖治療方案。10.二甲雙胍應(yīng)盡早足量使用以維持更長的達標時間:糖尿病轉(zhuǎn)歸進展研究(ADOPT)顯示,新診斷T2DM患者使用二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療可在長達4年時間里維持二甲雙胍治療組的平均HbA1c<7%?在一項為期104周的研究中,與DPP4i單藥治療相比,二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療可使平均HbA1c<7%的時間增加約24周。因此,在選擇口服降糖藥單藥治療時,最佳有效劑量的二甲雙胍有助于維持血糖長期良好控制。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀劑量與療效11.二甲雙胍的減重效果:二甲雙胍具有輕度減輕體重的作用?中國新診斷T2DM患者經(jīng)二甲雙胍單藥治療16周,體重正常?超重及肥胖患者的體重分別下降1.47?2.81及2.92kg;體重越重?腰圍越大的患者,使用二甲雙胍治療后體重下降越多?磺脲類?噻唑烷二酮類?胰島素等降糖藥物可增加體重,聯(lián)合二甲雙胍可減輕上述藥物對體重增加的影響。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀特殊人群用藥04醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀特殊人群用藥1.妊娠期高血糖患者:我國尚無二甲雙胍在孕婦中應(yīng)用的適應(yīng)證?對于計劃懷孕或已經(jīng)懷孕的患者,降糖藥物首選胰島素?對于存在嚴重胰島素抵抗?增加胰島素劑量難以有效控制血糖的孕婦,可在知情同意的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍?雖然在系統(tǒng)評價中妊娠期應(yīng)用二甲雙胍與胰島素相比未增加不良妊娠結(jié)局,但長期隨訪研究顯示二甲雙胍可以通過胎盤進入胎兒體內(nèi),可能對子代的生長發(fā)育和長期體重有影響?因此,僅當孕婦無法使用胰島素治療或醫(yī)生認為不適宜胰島素治療時,二甲雙胍可以作為一種替代選擇?二甲雙胍禁用于1型糖尿病T1DM)孕婦?妊娠高血壓?先兆子癇?宮內(nèi)發(fā)育遲緩患者。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀特殊人群用藥2.哺乳期婦女:二甲雙胍可通過乳汁排泄,在哺乳期間不推薦服用二甲雙胍,結(jié)束哺乳后可恢復(fù)使用?研究顯示,服用二甲雙胍的哺乳期婦女的乳汁中可檢測出二甲雙胍,乳汁/血漿藥物濃度比介于0.13~1之間?這可導(dǎo)致嬰兒間接服用的劑量約為母體體重調(diào)整劑量的0.11%~1%?由于研究的樣本量小且在嬰兒中收集的不良事件數(shù)據(jù)有限,這些研究并未明確在哺乳期間使用二甲雙胍對嬰兒的影響?因此,鑒于目前尚無二甲雙胍對嬰幼兒兒童發(fā)育和健康影響的數(shù)據(jù),本專家共識不建議哺乳期婦女服用二甲雙胍。3.兒童和青少年T2DM患者:二甲雙胍是目前唯一一個獲批用于10歲及以上兒童和青少年T2DM的口服降糖藥,每日最高劑量不超過2000mg,不推薦用于10歲以下的兒童?2023年版美國糖尿病學(xué)會(ADA)指南建議,腎功能正常的兒童和青少年T2DM患者當HbA1c<8.5%時,二甲雙胍作為起始治療;如果HbA1c≥8.5%或隨機血糖≥13.9mmol/L伴有明顯的高血糖癥狀且無酮癥酸中毒,推薦首選基礎(chǔ)胰島素治療,同時啟用二甲雙胍,并從小劑量開始逐漸增加到治療劑量。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀特殊人群用藥4.65歲以上老年患者:對于腎功能正常的老年T2DM患者,在無GLP1RA或SGLT2i心腎保護強適應(yīng)證的情況下,二甲雙胍仍是首選的降糖藥物,且沒有具體的年齡限制?若老年患者已出現(xiàn)腎功能不全,建議3~6個月檢查1次腎功能,并根據(jù)估算的腎小球濾過率(eGFR)調(diào)整二甲雙胍的劑量。5.腎功能不全患者:二甲雙胍本身對腎功能無不良影響,但因二甲雙胍以原形從腎臟排泄,對于已出現(xiàn)腎功能不全的患者,二甲雙胍蓄積和發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險增加,開始治療前以及治療后應(yīng)至少每年檢查1次腎功能?建議根據(jù)患者的eGFR水平調(diào)整二甲雙胍的使用劑量?國內(nèi)二甲雙胍說明書推薦eGFR<45ml?min-1?1.73m-2時禁醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀特殊人群用藥用。2022年版改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南和2023年版ADA指南推薦二甲雙胍在eGFR<45ml?min-1?1.73m-2時減量使用,eGFR<30ml?min-1?1.73m-2時禁用。觀察性研究證據(jù)支持二甲雙胍可用于慢性腎臟病3b期患者,二甲雙胍的使用甚至與患者全因死亡風(fēng)險降低相關(guān),且不增加乳酸性酸中毒風(fēng)險,但仍有待高質(zhì)量的隨機對照臨床試驗加以驗證。2023年版ADA指南推薦:eGFR<30ml?min-1?1.73m-2的患者禁用二甲雙胍;服用二甲雙胍時應(yīng)監(jiān)測eGFR;當eGFR下降至<45ml?min-1?1.73m-2時,應(yīng)重新評估繼續(xù)治療的獲益和風(fēng)險,如果需要繼續(xù)二甲雙胍治療,醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀特殊人群用藥可以減低藥物劑量;對于eGFR30~60ml?min-1?1.73m-2的患者,使用含碘造影劑之前應(yīng)暫停二甲雙胍?2022年版KDIGO指南指出:二甲雙胍適用于eGFR>30ml?min-1?1.73m-2的患者,eGFR30~45ml?min-1?1.73m-2時,二甲雙胍劑量應(yīng)控制在1000mg/d;eGFR45~59ml?min-1?1.73m-2且伴乳酸性酸中毒風(fēng)險時,二甲雙胍劑量也應(yīng)控制在1000mg/d。6.肝功能不全患者:二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝,幾乎不增加肝功能損害風(fēng)險?系統(tǒng)評價顯示,二甲雙胍對肝病的治療有益,特別是在有胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)的情況下?Meta分析顯示,二甲雙胍較噻唑烷二酮類藥物可顯著改善患者堿性磷酸酶水平?肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的清除能力,建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限3倍或有嚴重肝功能不全的患者避免使用二甲雙胍。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀特殊人群用藥7.心力衰竭患者:二甲雙胍禁用于急性和失代償性心力衰竭的患者?二甲雙胍本身不會導(dǎo)致心力衰竭,也不是慢性心力衰竭的禁忌藥物?回顧性隊列研究和系統(tǒng)評價結(jié)果提示,T2DM合并心力衰竭患者接受二甲雙胍治療還可能降低心力衰竭住院或死亡風(fēng)險?T2DM合并慢性心力衰竭時,可根據(jù)患者的HbA1c水平分層選擇治療方案,如果HbA1c值超過目標值1.5%且≤10%,可采用SGLT2i與二甲雙胍聯(lián)合治療。8.T1DM患者:T1DM患者必須使用胰島素治療?我國尚未批準二甲雙胍用于T1DM治療,但對于10歲以上的超重或肥胖T1DM患者可以在知情同意情況下酌情使用?已有研究顯示,使用胰島素治療的T1DM患者聯(lián)合二甲雙胍可輕度降低HbA1c?減輕體重?降低低密度脂蛋白膽固醇水平,且不增加低血糖及糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生風(fēng)險,但不能改善長期血糖控制?國內(nèi)小樣本研究顯示,二甲雙胍可改善兒童和青少年T1DM患者的心率變異性,或可改善心血管自主神經(jīng)功能。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀特殊人群用藥9.患者造影或麻醉/手術(shù)前停用二甲雙胍及恢復(fù)使用時間:向血管內(nèi)注射碘化造影劑可能導(dǎo)致造影劑腎病,可能引起二甲雙胍蓄積和增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險?因此,患者在造影檢查前和檢查時建議停用二甲雙胍,在檢查完成至少48h后且復(fù)查腎功能無惡化的情況下可恢復(fù)使用?在接受常規(guī)?脊髓或硬膜外麻醉的手術(shù)時建議停用二甲雙胍,術(shù)后至少48h或恢復(fù)進食并且腎功能經(jīng)評估穩(wěn)定后可以重新開始治療。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀安全性01醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀二甲雙胍的禁忌證:二甲雙胍的禁忌證包括:(1)嚴重的腎功能不全;(2)可能影響腎功能的急性病情,如脫水?嚴重感染?休克等;(3)可造成組織缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化),例如失代償性心力衰竭?呼吸衰竭?近期發(fā)作的心肌梗死和休克;(4)嚴重感染和外傷?外科大手術(shù),臨床有低血壓和缺氧等;(5)對該藥中任何成分過敏者;(6)任何急性代謝性酸中毒,包括酮癥酸中毒?乳酸性酸中毒;(7)肝功能不全?急性酒精中毒?酗酒;(8)維生素B12?葉酸缺乏未糾正者。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀二甲雙胍的禁忌證:二甲雙胍的禁忌證包括:2.二甲雙胍常見不良反應(yīng):二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)是惡心?嘔吐?腹瀉?腹痛和食欲不振,多發(fā)生于治療早期,隨著治療時間的延長,大多數(shù)患者通?？梢宰孕芯徑?小劑量開始,逐漸增加劑量或者改用緩釋制劑可提高胃腸道耐受性。013.二甲雙胍對維生素B12吸收的影響:長期服用二甲雙胍可引起維生素B12缺乏?建議維生素B12攝入或吸收不足的患者在開始服用二甲雙胍治療前及治療后每年監(jiān)測1次維生素B12水平,若缺乏應(yīng)適當補充,尤其是合并貧血和周圍神經(jīng)病變的患者。024.二甲雙胍與乳酸性酸中毒:尚無確切的證據(jù)表明正確使用二甲雙胍與乳酸性酸中毒有關(guān),肝?腎功能正常的患者長期應(yīng)用二甲雙胍并不增加乳酸性酸中毒風(fēng)險?正確使用二甲雙胍的乳酸性酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療無明顯差異。03醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀二甲雙胍的禁忌證:二甲雙胍的禁忌證包括:5.二甲雙胍與非降糖藥物的相互作用:下述情況建議密切監(jiān)測血糖,并調(diào)整二甲雙胍和(或)相互作用的藥物劑量:(1)使用經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物,如氨氯吡咪?地高辛?嗎啡?普魯卡因胺?奎尼丁?奎寧?雷尼替丁?氨苯蝶啶?甲氧芐氨嘧啶?萬古霉素等;(2)服用某些可引起血糖升高的藥物,如噻嗪類或其他利尿劑?糖皮質(zhì)激素?吩噻嗪?甲狀腺制劑?雌激素?口服避孕藥?苯妥英?煙堿酸?擬交感神經(jīng)藥?鈣離子通道阻滯劑?異煙肼等;(3)因氯磺丙脲在體內(nèi)作用持續(xù)時間為24~48h,易發(fā)生低血糖。服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初2周要密切監(jiān)測血糖;醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀二甲雙胍的禁忌證:二甲雙胍的禁忌證包括:(4)二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向;(5)合用樹脂類藥物(如蘇合香?血竭?乳香等)會減少二甲雙胍的吸收。6.二甲雙胍與飲酒:服用二甲雙胍時應(yīng)避免飲酒?酒精可以抑制肝糖原分解和體內(nèi)糖原異生。上述兩個反應(yīng)是人體饑餓時通過分解體內(nèi)儲存的肝糖原釋放葡萄糖或分解脂肪合成葡萄糖從而保持血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵反應(yīng)?服用二甲雙胍的糖尿病患者如果大量飲酒,特別是空腹飲酒,會加重抑制糖異生反應(yīng)和肝糖原分解,從而導(dǎo)致更嚴重的低血糖?在肝腎功能受損或伴有可導(dǎo)致機體缺氧疾病的情況下,服用二甲雙胍期間飲酒,將導(dǎo)致乳酸性酸中毒的風(fēng)險顯著增加。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀對心血管系統(tǒng)的影響02醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀對心血管系統(tǒng)的影響二甲雙胍對心血管的保護作用機制包括改善血糖?減輕體重?調(diào)節(jié)腸道菌群?調(diào)節(jié)凝血功能?減少炎癥和氧化應(yīng)激?改善血管內(nèi)皮功能以及其他代謝指標等。多項隨機對照臨床試驗?前瞻性觀察性研究和大型Meta分析均顯示長期使用二甲雙胍與心血管疾病和心血管死亡風(fēng)險降低相關(guān)?英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)探索了T2DM不同治療策略對糖尿病并發(fā)癥的影響,從研究啟動持續(xù)隨訪至今長達44年?UKPDS34研究結(jié)果顯示,在超重或肥胖的新診斷T2DM患者中,與常規(guī)治療組相比,早期使用二甲雙胍強化血糖控制組心肌梗死風(fēng)險下降39%,全因死亡風(fēng)險下降36%,任何糖尿病相關(guān)終點風(fēng)險下降32%?UKPDS長期隨訪結(jié)果顯示,使用二甲雙胍治療早期改善血糖控制所帶來的代謝記憶效應(yīng)持續(xù)存在,成本效益佳?減少動脈粥樣硬化血栓形成保持健康登記調(diào)查(REACH)隨訪2年結(jié)果顯示,與其他降糖藥相比,醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀對心血管系統(tǒng)的影響二甲雙胍可使T2DM伴動脈粥樣硬化血栓形成患者的全因死亡風(fēng)險下降24%?高胰島素血癥代謝效應(yīng)的結(jié)果(HOME)研究隨訪4.3年的次要終點分析顯示,二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單用胰島素治療顯著減少T2DM患者大血管事件風(fēng)險39%?基于中國人群的二甲雙胍和格列吡嗪對T2DM伴冠狀動脈疾病患者心血管結(jié)局的影響(SPREADDIMCAD)研究隨訪3年結(jié)果顯示,對于有冠心病病史的T2DM患者,與格列吡嗪相比,二甲雙胍治療組的復(fù)合心血管事件發(fā)生風(fēng)險降低46%?大型Meta分析結(jié)果也支持二甲雙胍可降低T2DM合并冠心病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險和心血管死亡風(fēng)險?新近一項隊列研究比較了T2DM患者應(yīng)用SGLT2i或二甲雙胍作為一線治療的心血管預(yù)后,結(jié)果顯示,兩者的心肌梗死?卒中及死亡的復(fù)合終點的發(fā)生風(fēng)險相似。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀對心血管系統(tǒng)的影響以上臨床證據(jù)表明,二甲雙胍可減少超重或肥胖的新診斷T2DM患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險,也可減少已存在心血管疾病的T2DM患者心血管疾病再次發(fā)作的風(fēng)險?基于二甲雙胍良好的降糖作用及其對心血管代謝危險因素的改善作用,T2DM合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或心血管高危因素?心力衰竭?慢性腎臟病時,具有心血管或腎臟獲益證據(jù)的GLP1RA或SGLT2i與二甲雙胍聯(lián)合治療,將有助于血糖控制達標和降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀對糖尿病的預(yù)防作用03醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀對糖尿病的預(yù)防作用多個糖尿病預(yù)防研究結(jié)果顯示,二甲雙胍能夠顯著降低糖尿病前期人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險,具有長期有效性和良好的成本效益?Meta分析顯示,無論東西方人群,二甲雙胍與安慰劑或常規(guī)生活方式管理相比,都可降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險,在亞洲人群中效果更佳?2023年版ADA指南推薦:糖尿病前期成人應(yīng)考慮使用二甲雙胍預(yù)防T2DM,尤其是年齡25~59歲?體重指數(shù)≥35kg/m2?空腹血糖≥6.1mmol/L?HbA1c期糖尿病的女性?≥6.0%的成人及既往有妊娠目前我國尚未批準二甲雙胍用于預(yù)防糖尿病。二甲雙胍在糖尿病前期人群中長期應(yīng)用的有效性和安全性證據(jù)較為充分,糖尿病高危人群或具有健康需求?有經(jīng)濟和醫(yī)療條件的成人,可以考慮在生活方式干預(yù)的同時使用二甲雙胍預(yù)防糖尿病。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀其他作用04醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀其他作用1.對血脂的作用:二甲雙胍能夠改善脂肪的合成與代謝,降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平,而保持或輕度增加高密度脂蛋白膽固醇水平。2.對非酒精性脂肪肝的作用:盡管二甲雙胍不能改善非酒精性脂肪性肝炎的病理變化,但可以改善胰島素抵抗?降低血糖及減輕體重?因此,二甲雙胍可用于超重或肥胖T2DM合并非酒精性脂肪肝患者的降糖治療?一項綜述中匯總了14項臨床研究評價二甲雙胍對非酒精性脂肪肝患者肝臟組織學(xué)?血清酶學(xué)?胰島素抵抗等指標的改善情況,所有研究均顯示胰島素抵抗指數(shù)明顯改善,13項研究顯示血清酶學(xué)(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶?天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)明顯下降,5項研究顯示二甲雙胍對肝臟炎癥?脂肪變性和纖維化有顯著改善作用。3.對多囊卵巢綜合征的作用:我國尚未批準二甲雙胍用于治療多囊卵巢綜合征（PCOS)?2018年版《多囊卵巢綜合征中國診療指南》推薦,二甲雙胍可用于下列情況:醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀其他作用(1)PCOS伴胰島素抵抗的患者;(2)PCOS不孕?氯米酚抵抗患者促性腺激素促排卵前的預(yù)治療?研究表明,二甲雙胍用于PCOS患者除改善胰島素抵抗和代謝異常外,還可誘導(dǎo)排卵,恢復(fù)月經(jīng),且在懷孕初期停止服用二甲雙胍不會增加流產(chǎn)率103]?二甲雙胍的使用與子代肥胖風(fēng)險增加相關(guān),PCOS合并妊娠患者慎用。4.二甲雙胍與腫瘤:已有研究顯示,T2DM與結(jié)直腸癌?肝細胞癌?膽囊癌?乳腺癌?子宮內(nèi)膜癌?胰腺癌等惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險增高相關(guān)?Meta分析顯示,二甲雙胍治療與肺癌?前列腺癌?直腸癌?乳腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險降低相關(guān)。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀其他作用5.二甲雙胍與認知功能:二甲雙胍對認知功能的影響目前尚不明確?基礎(chǔ)研究顯示,二甲雙胍可通過AMPK信號通路激活下游的神經(jīng)干細胞中的非典型PKCCBP通路,促進新神經(jīng)元的生長,或?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)損傷具有修復(fù)作用?前瞻性觀察性研究顯示,二甲雙胍的使用與老年T2DM患者認知功能減退的發(fā)生風(fēng)險降低相關(guān)?；仡櫺躁犃醒芯匡@示,二甲雙胍的使用與T2DM患者發(fā)生帕金森病的風(fēng)險降低相關(guān)。6.二甲雙胍與新型冠狀病毒感染:現(xiàn)有研究證據(jù)表明,正在服用二甲雙胍的糖尿病患者感染新型冠狀病毒后具有潛在的獲益?多項觀察性研究或回顧性隊列研究顯示,入院前接受二甲雙胍治療與糖尿病合并新型冠狀病毒感染患者的重癥和死亡風(fēng)險降低有關(guān)?一項網(wǎng)絡(luò)Meta分析顯示,糖尿病合并新型冠狀病毒感染患者使用二甲雙胍較不使用二甲雙胍者死亡風(fēng)醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀其他作用險顯著下降達26%。隨機?雙盲?安慰劑對照研究(COVIDOUT)的次要終點結(jié)果顯示,早期使用二甲雙胍治療可顯著降低新型冠狀病毒感染患者急診就診?住院或死亡的風(fēng)險達42%?確診新型冠狀病毒感染的糖尿病患者,若疑似存在或已明確為低氧血癥和重癥感染時,需要考慮停用二甲雙胍,這是基于二甲雙胍可能誘發(fā)乳酸性酸中毒風(fēng)險增加的顧慮。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀小結(jié)05醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀小結(jié)二甲雙胍具有良好的降糖作用和潛在的心血管保護作用,長期使用安全性良好?若無禁忌證和不耐受,且無GLP1RA或SGLT2i心腎保護的強適應(yīng)證的情況下,二甲雙胍仍應(yīng)作為新診斷T2DM患者控制高血糖的一線用藥和降糖藥物聯(lián)合治療的基礎(chǔ)用藥,并貫穿于糖尿病治療的全程。醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀謝謝醫(yī)路有你二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(2023年版)解讀《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》

解讀GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017主要內(nèi)容共識制訂的背景共識重點內(nèi)容解讀GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017多數(shù)國際指南推薦二甲雙胍是2型糖尿病治療的唯一一線藥物AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare,2014,37Suppl1:S14-80.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.20172013中國2型糖尿病防治指南

二甲雙胍為一線首選用藥

二甲雙胍為

一線首選取消二/三線的備選路徑如血糖控制不達標(AIC≥7.0%)則進入下一步治療一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/二肽基肽酶IV抑制劑/噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/二肽基肽酶IV抑制劑/噻唑烷二酮類/胰高血糖素樣肽1受體激動劑α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑備選治療路徑主要治療路徑生活方式干預(yù)2013年版中國2型糖尿病防治指南GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017然而臨床醫(yī)生、患者存在對二甲雙胍使用的誤區(qū)因擔心胃腸道反應(yīng)未能發(fā)揮二甲雙胍的劑量優(yōu)勢因擔心二甲雙胍損害肝腎功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可從二甲雙胍治療中獲益的患者錯失治療良機在二甲雙胍的基礎(chǔ)上如何選擇二線降糖藥物？……GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017共識共參考106篇國內(nèi)外著作、指南及研究重點參考了很多來自中國人群的研究GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017主要內(nèi)容共識制訂的背景共識重點內(nèi)容解讀GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017共識中的主要推薦意見推薦級別：A：強力推薦。證據(jù)肯定，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊；B：推薦。有較好證據(jù)，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊；C：不作為常規(guī)推薦。有證據(jù)能夠改善健康結(jié)局，但無法明確風(fēng)險獲益比；D：不推薦。證據(jù)不足或?qū)】到Y(jié)局弊大于利。GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017二甲雙胍的臨床地位共識中的推薦意見推薦級別如果無禁忌證和不耐受，二甲雙胍是治療T2DM的首選藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中AGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017國內(nèi)外大多數(shù)指南推薦

二甲雙胍作為T2DM患者首選與全程用藥CDS2010中國指南IDF2012指南ADA-EASD2012共同聲明AACE2013指南GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017二甲雙胍是否只是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍不僅是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥，也適用于非超重/肥胖的2型糖尿病人群，且療效和不良反應(yīng)與患者的BMI無關(guān)。

AGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017日本T2DM患者回顧性研究：

二甲雙胍強效降糖不受BMI影響，同時調(diào)節(jié)體重肥胖患者(n=105)非肥胖患者(n=108)一項回顧性研究，213例T2DM患者根據(jù)體重指數(shù)分為肥胖組(BMI≥25kg/m2)和非肥胖組(BMI<25kg/m2)，接受二甲雙胍治療，觀察長期治療對患者血糖控制及體重的影響ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83與基線(0個月)相比：*P<0.05；**P<0.01；與肥胖組相比：$P<0.01GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017澳大利亞T2DM患者回顧性研究：二甲雙胍對肥胖和非肥胖患者的血糖控制無差異HbA1c（%）持續(xù)時間（年）BMI＜30kg/m2（n=136）BMI≥30kg/m2（n=258）二甲雙胍單藥治療期間，肥胖組與非肥胖組的平均HbA1c水平無統(tǒng)計學(xué)差異OngCR,etal.DiabetesCare,2006,29(11):2361-2364.P=0.7GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017中國新診斷2型糖尿病患者的前瞻性研究：

二甲雙胍降低HbA1c1.8%，療效不受BMI影響基線至16周的校正后的HbA1c變化(LOCF)(%)正常體重(n=111)超重(n=111)肥胖(n=112)總體(n=334)基線HbA1c(%)8.508.388.268.3816周HbA1c(%)6.566.606.586.58方差分析顯示，三組間HbA1c降幅沒有統(tǒng)計學(xué)差，P=0.664Ji

L,etal.PLoS

One.

2013;

8(2):e57222.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017二甲雙胍的最佳劑量是多少？使用時應(yīng)如何調(diào)整劑量？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍起效最小劑量500mg/d，最佳有效劑量2000mg/d，成人最大推薦劑量2550mg/d。在患者可以耐受的情況下，建議逐漸加量至最佳有效劑量(2000mg/d)，以使患者血糖達標并得到長期良好控制AGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017Garber劑量效應(yīng)研究：

二甲雙胍最佳降糖效果出現(xiàn)于2000mg/日HbA1cFPGGarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.終點時與安慰劑相比△HbA1c的平均差異(%)*****二甲雙胍日劑量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰劑組自基線的△HbA1c=+1.2%(n=79)*P＜0.001終點時與安慰劑相比△FPG的平均差異(mg/dL)***

***

***

***

二甲雙胍日劑量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰劑組自基線的△FPG=-8(n=79)*P=0.054，**P＜0.01，***P＜0.001一項關(guān)于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，納入451例年齡≥30歲的2型糖尿病患者，隨機分為二甲雙胍日劑量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017劑量在1000-2000mg/日時

因消化系統(tǒng)紊亂停藥率相近（<5%）GarberAJ,etal.AmJMed.1997;103(6):491-7.消化系統(tǒng)紊亂包括腹瀉、惡心、消化不良、食欲減退研究結(jié)果認為，二甲雙胍耐受性好，最常見的不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)紊亂，尤其是腹瀉。二甲雙胍應(yīng)用劑量為500mg/d時，無消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生，應(yīng)用劑量在1000-2000mg/d范圍內(nèi)時，消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生率相近，應(yīng)用劑量達到2500mg/d時，消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生率繼續(xù)增加。GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017ADOPT研究：二甲雙胍2000mg/d單藥治療可在約4年內(nèi)維持血糖達標（HbA1c7%以下）在新診斷的2型糖尿病患者中，二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療可以在45個月內(nèi)使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下KahnSE,etal.NEnglJMed,2006,355(23):2427-2443.HbA1c=7.0%GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017二甲雙胍的劑量調(diào)整原則為

“小劑量起始，逐漸加量”開始時服用500mg/d或小于1000mg/d；1~2周后加量至1000mg/d；繼續(xù)1~2周加量1次，最佳劑量為2000mg/d(1000mgbid)如果發(fā)生胃腸道反應(yīng)，將劑量降至之前較低的劑量，過一段時間再嘗試增大劑量根據(jù)患者狀況個體化治療，每日總劑量1500~2550mg，分2~3次服用也可采用簡化的劑量方案：起始500mgbid，如無明顯胃腸道不良反應(yīng)，2周后可增加至1000mgbid。二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識.中國糖尿病雜志.2014;22(8):673-681.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017時間(h)血漿濃度(mg/L)二甲雙胍1000mgbid(n=15)二甲雙胍1000mgbid維持24小時有效血藥濃度1)TimminsP,etal.ClinPharmacokinet.2005;44(7):721-9.2).Al-Jebawi,etal.DiabetesCare,1998,21(8):13643)GlucophageUSlabel二甲雙胍有效血漿濃度0.465mg/L二甲雙胍的血漿半衰期5.1小時，但它同時分布于紅細胞儲藏室，使得全血消除半衰期達17.6小時血漿濃度0.465~2.5mg/L為二甲雙胍的治療窗濃度二甲雙胍1000mgbid維持24小時有效血藥濃度，位于治療窗內(nèi)

GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017二甲雙胍單藥及聯(lián)合治療的療效如何？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍具有可靠的降糖療效，可使HbA1c下降1%~2%(去除安慰劑效應(yīng)后)A二甲雙胍可與其他任何非胰島素類降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者，加用其他降糖藥后可進一步獲得明顯的血糖改善A二甲雙胍與胰島素聯(lián)合可以進一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素治療引起的體重增加BGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.20172013年中國2型糖尿病防治指南（去安慰劑效應(yīng)后）降低HbA1c體重改變低血糖二甲雙胍1.0-1.5%降低無磺脲類1.0-1.5%增加有TZD1.0-1.5%增加無格列奈類0.5-1.5%增加有GLP-1受體激動劑0.8%降低無DPP-4抑制劑0.4-0.9%中性無α-葡萄糖苷酶抑制劑0.5%降低無2013中國2型糖尿病防治指南.二甲雙胍是最強效的口服降糖藥GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017針對病理生理機制互補的藥物聯(lián)合更佳HbA1c糾正胰島素抵抗改善胰島素分泌缺陷磺脲類:胰腺

格列奈類：胰腺

DPP-4抑制劑：胰腺

GLP-1類似物：胰腺胃腸道腦二甲雙胍:

噻唑烷二酮類：其他：

α-葡萄糖苷酶抑制劑消化道肌肉肝臟脂肪脂肪肝臟肌肉小腸GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017對磺脲血糖控制不佳的患者，

聯(lián)合二甲雙胍顯著降低HbA1c達1.7%MeanChangesinHbA1c（%）RalphA,etal.NewEnglandJournalofMedicine.1995;333:541-549.隨機、雙盲、對照研究，單用磺脲類血糖控制不佳的2型糖尿病患者，格列本脲聯(lián)合二甲雙胍治療，與格列本脲單藥治療比較，29周后觀察HbA1c的變化情況基線HbA1c8.5%8.8%GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017二甲雙胍聯(lián)合米格列奈：更好控制空腹和餐后血糖，提高達標率，而不良事件的發(fā)生率無顯著性差異ChoYM,etal.JDiabetesInvestig.2010;1(4):143-148.研究設(shè)計：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究，在單用二甲雙胍后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中，評估加用米格列奈的療效與安全性。研究共納入138名30-70歲的2型糖尿病患者，這些患者單用二甲雙胍后血糖仍控制不佳（HbA1c

7.5-11%）。研究包括8周導(dǎo)入期和16周治療期，導(dǎo)入期前4周患者接受二甲雙胍500mgbid治療，后4周接受二甲雙胍500mgtid治療，然后隨機分為兩組，70名患者加用米格列奈10mgtid、68名加用安慰劑治療16周。主要終點為HbA1c較基線的變化。米格列奈+二甲雙胍

(n=67)二甲雙胍+安慰劑(n=66)P<0.0001-3.76-0.84P<0.05P<0.05-0.77-0.05而二組不良事件的發(fā)生率無顯著差異GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017西格列汀100mgq.d.(n=50)二甲雙胍500mgb.i.d.(n=64)二甲雙胍1000mgb.i.d.(n=87)西格列汀50mg+二甲雙胍500mgb.i.d.(n=96)西格列汀50mg+二甲雙胍1000mgb.i.d.(n=105)HbA1c(%)時間(周)一項104周研究表明：二甲雙胍2000mg/d聯(lián)合西格列汀治療長期維持HbA1c<7%一項54周基礎(chǔ)治療期+50周延長治療期的多中心、隨機、雙盲、析因研究，納入517例調(diào)節(jié)飲食和運動但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c為7.5-11％)，隨機分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯(lián)合治療和單藥治療104周后的療效和安全性Williams-HermanD,etal.DiabetesObesMetab.2010May;12(5):442-51.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017HOME研究：

二甲雙胍聯(lián)合胰島素組：胰島素劑量減少19.63IU/日KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰島素每日劑量平均減少19.63IU，P<0.001胰島素+安慰劑胰島素+二甲雙胍每日胰島素用量(IU)隨訪時間(年)前瞻性、隨機、安慰劑對照多中心臨床研究，納入390例胰島素治療T2DM患者，隨機分配至二甲雙胍+胰島素組和安慰劑+胰島素組，隨訪4.3年10090807060012345GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017血糖均值KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-25CefaluWT.NatRevEndocrinol.2009;5(9):478-9糖化血紅蛋白均值糖化血紅蛋白87.97.87.77.67.57.47.37.27.17P<0.0017.97.5180%mg/dL170160150140130120147.7140.5169.4160.3餐前血糖餐后血糖胰島素+安慰劑胰島素+二甲雙胍HOME研究：

二甲雙胍聯(lián)合胰島素較單純胰島素顯著提高降糖療效雖然，研究設(shè)計2組可通過調(diào)整胰島素劑量達到相似血糖控制水平，但結(jié)果卻顯示二甲雙胍+胰島素組對血糖控制（HbA1C，空腹血糖，

餐后血糖）顯著優(yōu)于單純胰島素組GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017HOME研究：

二甲雙胍聯(lián)合胰島素較單純胰島素組體重增加更少平均體重(kg)胰島素+二甲雙胍組與胰島素+安慰劑組平均體重差異為-3.07kg(P＜0.001)KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰島素+二甲雙胍胰島素+安慰劑基線末次隨訪基線末次隨訪GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017二甲雙胍聯(lián)合胰島素較單純胰島素減少低血糖風(fēng)險StrowigSM,etal.DiabetesCare.2002;25(10):1691–1698.低血糖發(fā)生次數(shù)(患者/月)*P<0.01隨機、對照試驗，納入接受單純胰島素治療但HbA1c≥7.0%的T2DM患者，年齡24-70歲。受試者隨機接受單純胰島素(n=31)或胰島素聯(lián)合二甲雙胍(n=27)治療4個月，聯(lián)合組的低血糖事件發(fā)生率僅為0.6次/患者-月，而單純胰島素治療組高達2次GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017二甲雙胍基礎(chǔ)上加用其他藥物

改善血糖控制的臨床證據(jù)十分充足藥物中國人群證據(jù)亞洲人群證據(jù)中國、亞洲之外人群證據(jù)MET+SU類2317MET+格列奈類1-5MET+TZD類1-13MET+胰島素1-10MET+α糖苷酶抑制劑1-2MET+DPP-4抑制劑5329MET+GLP-1受體激動劑2-15MET+SGLT2抑制劑3-10MET+SU+其他降糖藥3-15Pubmed初步檢索二甲雙胍控制不佳加用其他藥物文獻；主要檢索詞metforminAND(inadequateORpoorORuncontrolledORunstableORinsufficient)

一線藥物二線藥物三線藥物四線藥物二甲雙胍單藥治療的證據(jù)全部降糖藥合用的證據(jù)胰島素合用的證據(jù)部分口服藥，胰島素，GLP-1受體激動劑合用的證據(jù)GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017如何看待二甲雙胍的肝腎安全性及乳酸酸中毒問題？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。肝功能受損會限制乳酸的清除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時應(yīng)避免使用二甲雙胍B二甲雙胍不損傷腎臟。二甲雙胍經(jīng)腎臟排泄，通過估算腎小球濾過率(eGFR)水平調(diào)整用藥：

eGFR≥60ml/(min?1.73m2)可安全使用，

eGFR在45~60ml/(min?1.73m2)之間減量使用，eGFR<45ml/(min?1.73m2)停用。B目前尚無確切的證據(jù)證明二甲雙胍與乳酸酸中毒有關(guān)。掌握好禁忌癥，eGFR<45ml/(min?1.73m2)和低氧血癥患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。二甲雙胍長期應(yīng)用不增加乳酸酸中毒風(fēng)險。BGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017HungAM,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2013Jun;22(6):623-31.0.82(95%CI,0.70-0.97)1(參考值)校正后的主要終點事件相對風(fēng)險0.77(95%CI,0.63-0.95)1(參考值)校正后的主要終點事件相對風(fēng)險全人群分析(n=13,238)基線存在尿蛋白亞組(n=8,672)相比磺脲類，起始二甲雙胍治療腎功能下降和死亡風(fēng)險顯著降低，且獨立于BMI、SBP和血糖控制納入13,238例起始磺脲類或二甲雙胍治療的T2DM退伍軍人，基線eGFR>60mL

/(min?1.73m2)主要終點：eGFR自基線持續(xù)下降≥25%，終末期腎病(ESRD)或死亡的復(fù)合終點二甲雙胍不會導(dǎo)致腎臟損害GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017各國指南關(guān)于二甲雙胍在不同腎功能時的使用推薦指南推薦2013中國糖尿病防治指南1血肌酐水平男性>1.5mg/dL,女性>1.4mg/dL或腎小球濾過率(eGFR)<45ml/(min?1.73m2)時禁用2013IDF老年糖尿病管理指南2在eGFR30-45ml/(min?1.73m2)的老年患者，減少二甲雙胍劑量是安全的避免在eGFR<30ml/(min?1.73m2)患者中應(yīng)用2013年加拿大糖尿病學(xué)會指南3eGFR30-60ml/(min?1.73m2)患者應(yīng)慎用或減量eGFR<30ml/(min?1.73m2)患者應(yīng)禁用2012ADA-EASD立場聲明4美國禁用標準：血肌酐水平男性≥1.5mg/dL,女性≥1.4mg/dL中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.Managingolderpeoplewithtype2diabetes.Globalguideline.2013.CanadianJDiabetes.2013,37(sup1):s1-196.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017COSMIC研究：

二甲雙胍治療未觀察到乳酸酸中毒發(fā)生COSMIC研究：二甲雙胍在老年及非老年患者中不良事件發(fā)生率與其它降糖藥方案均無差異CryerDR,etal.DiabetesCare.2005;28(3):539-43.二甲雙胍（n=7,227)其他降糖藥（n=1,505)p全因死亡率所有患者（n=7,227)1.1(0.9-1.4)1.3(0.8-2.0)0.596年齡＜65歲的患者（n=5,645）0.4(0.3-0.7)0.7(0.3-1.5)0.21年齡≥65歲的患者(n=3,084）2.4(1.8-3.1)2.1(1.1-3.7)0.878乳酸酸中毒相關(guān)死亡率所有患者（n=7,227)0(0.00-0.05)0(0.00-0.24)—全因住院率所有患者（n=7,227)0.4(0.3-0.7)10.4(8.9-12.1)0.229年齡＜65歲的患者（n=5,645）7.3(6.6-8.1)7.4(5.8-9.3)0.945年齡≥65歲的患者(n=3,084）13.3(12.0-14.7)15.5(12.6-18.7)0.178乳酸酸中毒相關(guān)住院率所有患者（n=7,227)0(0.00-0.05)0(0.00-0.24)—其他代謝性疾病相關(guān)的住院率所有患者（n=7,227)0.9(0.5-1.6)0.9(0.5-1.6)1.000GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017

Authors’Conclusions

“沒有來自前瞻性對照研究或觀察性隊列研究的證據(jù)表明，二甲雙胍治療與其他降糖治療相比，會增加乳酸酸中毒的發(fā)生率?！盋ochrane協(xié)作組權(quán)威綜述2010年薈萃分析SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev,2010,4:CD002967.GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017針對65歲以上老年患者如何使用二甲雙胍？共識中的推薦意見推薦級別老年患者的一線首選用藥對二甲雙胍使用沒有年齡限制；需要定期監(jiān)測腎功能BGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.20172013IDF老年糖尿病管理指南：

二甲雙胍為一線首選用藥2013年IDF老年糖尿病指南把二甲雙胍作為一線首選用藥對二甲雙胍的使用沒有具體年齡限制老年患者需要定期監(jiān)測腎功能

如果eGFR在30-45ml/(min?1.73m2)，二甲雙胍需減量eGFR<30ml/(min?1.73m2)，二甲雙胍禁用

2013年版IDF老年糖尿病管理指南GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017中國老年糖尿病診療措施專家共識（2013年版）

二甲雙胍為一線首選用藥中華內(nèi)科雜志2014;53(3):243eGFR≥60ml

/(min?1.73m2)

，二甲雙胍可安全使用;eGFR45～60ml/(min?1.73m2)，二甲雙胍應(yīng)該減量;eGFR<45ml

/(min?1.73m2)，二甲雙胍則不能使用GLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017二甲雙胍是否具有心血管保護作用？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍具有明確的心血管保護作用二甲雙胍的治療可減少新診斷的2型糖尿病患者及已經(jīng)發(fā)生了心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險AGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.2017二甲雙胍的心血管保護作用

得到眾多大型臨床研究的充分證實RojasLB,GomesMB.DiabetolMetabSyndr.2013;5(1):6.StudyDesignDurationKeyfindingsUKPDS33Prospective10yrSignificantreductioninall-causemortality,diabetesrelatedmortality,andanyend-pointrelatedtodiabetes.Sgambatoetal.Retrospective3yrTrendtowardsreductioninanginasymptoms(p=0.051).Significantlowerre-infarctionrates.Johnsonetal.Retrospective9yrReductionofall-causemortalityandofcardiovascularmortalityKaoetal.Prospective2yrSignificantriskreductionforanyclinicalevent,myocardialinfarctionandall-causemortalityJadhavetal.Prospective8weeksImprovedmaximalSTdepression,Dukescore,andchestpainincidenceKooyetal.Prospective4,3yrReductionoftheriskofdevelopingmacrovasculardiseaseGLU/2016/SL01V3

ValiduntilFeb.20171998年UKPDS34證明二甲雙胍具有明確心血管保護作用糖尿病相關(guān)死亡全因死亡任何糖尿病相關(guān)終點心肌梗死磺脲類/胰島素二甲雙胍-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*與飲食治療比較，P<0.05相對事件危險性改變(%)1020卒中14%-41%P=0.032UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.89UKPDS：二甲雙胍治療組心肌梗死下降39%，全因死亡下降36%GLU/2016/SL