慢性乙型肝炎防治指南治療篇

《慢性乙型肝炎防治指南》

治療篇

解讀慢性乙型肝炎的總體治療目標

最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間盡管目前的治療手段只能達成長期抑制病毒復制，但臨床結局仍優(yōu)于不治療

抗病毒治療免疫調(diào)節(jié)治療抗炎保肝治療抗纖維化治療對癥治療

慢性肝炎的治療原則

抗病毒治療是關鍵只要有適應癥且條件允許就應進行規(guī)范的抗病毒治療

YangHI,etal.NEnglJMed,2002累計發(fā)生率(%)0 1 2 3 4 5 6 7 8 910HBsAg(+),HBeAg(+)HBsAg(+),HBeAg(-)HBsAg(-),HBeAg(-)乙型肝炎與發(fā)生肝細胞癌的危險性臺灣11893例男性乙肝進展及肝細胞癌發(fā)生的研究121084206年限RR=60.2RR=9.6持續(xù)抗病毒是主戰(zhàn)場為什么要抗病毒治療？HBV病毒載量預示肝癌的死亡率:

FoxChase癌癥中心的隊列研究(江蘇海門)DNALow(+)RR=1.8(0.5-5.8)DNAHigh(+)RR=9.9(3.2-31.0)DNA(-)生存分布函數(shù)生存時間(年)ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362基于基線HBV病毒載量的HCC死亡率<105

c/mLperPCR>105

c/mLperPCR持續(xù)抗病毒是主戰(zhàn)場為什么要抗病毒治療？

（1）出現(xiàn)疾病進展的情況雙盲治療以及中止治療后隨訪出現(xiàn)疾病進展的比例疾病進展的時間

(月)安慰劑

(n=215) ITT人群拉米夫定

(n=436) p=0.001拉米夫定安慰劑P=0.001

（2）診斷HCC的情況

雙盲治療以及中止治療后隨訪安慰劑

(n=215)拉米夫定

(n=436) 診斷HCC的比例診斷時間（月）拉米夫定安慰劑P=0.047不包括第一年的5個病例:HR=0.47;P=0.052拉米夫定延緩乙肝相關肝硬化患者的臨床進展及降低肝癌發(fā)生率為什么要抗病毒治療？4006test結果抗病毒治療的適應癥是…？HBVDNA

105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為

104

拷貝/ml)；ALT

2倍正常值上限；如用干擾素治療，ALT應

10倍正常值上限，血總膽紅素水平(TBIL)應<2倍正常值上限；如ALT<2倍正常值上限，但肝組織病理學KnodellHAI

4，或中度(G2)及以上炎癥壞死和／或中度(S2)以上纖維化病變注意：對HBeAg+和HBeAg-患者HBVDNA定量要求不同

單項應答病毒學應答(virologicalresponse)

血清學應答(serologicalresponse)

生化學應答(biochemicalresponse)

組織學應答(histologicalresponse)抗病毒治療應答的分類

聯(lián)合應答(combinedresponse)

完全應答(completeresponse,CR)

部分應答(partialresponse,PR)

無應答(non-response,NR)

時間順序應答初始或早期應答

(initialorearlyresponse)治療結束時應答

(end-of-treatmentresponse)持久應答(sustainedresponse)維持應答

(maintainedresponse)反彈(breakthrough)復發(fā)(relapse)怎樣判定抗病毒療效？規(guī)范了應答標準

干擾素類普通干擾素a聚乙二醇干擾素a核苷（酸）類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋國內(nèi)外公認有效抗病毒藥物抗病毒治療的

推薦意見對慢性HBV攜帶者，如肝組織學≥G2者，需抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或不愿做肝穿，建議暫不治療對非活動性HBsAg攜帶者一般不需治療上述兩類攜帶者均應每3~6個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，一旦ALT

2×ULN，可開始治療

（一）慢性HBV攜帶者和非活動性

HBsAg攜帶者是否抗病毒治療？

HBVDNA定量

1

105拷貝/ml，ALT

水平2－10×ULN者

ALT<2×ULN但肝穿刺檢查顯示G2和/或S2以上病變者對HBVDNA陽性但低于1

105拷貝/ml

者，經(jīng)監(jiān)測病情3個月，HBVDNA仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT異常（二）HBeAg陽性慢性乙肝的抗病毒治療IFN

500MU，tiw／qod,sc／im，一般療程為6個月。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長PegIFN

-2a180

g，qw，sc，療程1年。拉米夫定100mg，Qd。治療1年時，如HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT復常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次至少間隔6個月)，仍保持不變者可以停藥。

（二）HBeAg陽性慢性乙肝的抗病毒治療阿德福韋酯10mg，Qd

。可參照拉米夫定的療程。恩替卡韋0.5mg(拉米夫定耐藥患者為1mg)，Qd

。參照拉米夫定的療程。

可根據(jù)具體情況和患者的意愿，選用干擾素或核苷(酸)類似物治療此類患者復發(fā)率高，療程宜長

HBVDNA≥1

104拷貝/ml，ALT水平2～10×ULN者

ALT<2×ULN，但肝組織學≥G2，應進行抗病毒治療對達不到上述推薦的治療標準者，則應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療（三）HBeAg陰性慢性乙型肝炎抗病毒治療指征因需要較長期治療，最好選用IFN

(ALT水平應<10×ULN)或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。《指南》普通IFN

500萬IU，療程至少1年PegIFN

-2a，療程至少1年阿德福韋酯10mg,每日1次口服，療程至少1年。

當監(jiān)測3次

(每次至少間隔6個月)HBVDNA(PCR法)測不到和ALT正常時可以停藥拉米夫定100mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點同阿德福韋酯恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。療程可參考阿德福韋酯（三）HBeAg陰性慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物與療程1年療程太短！建議2年以上。指征

HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA

105

拷貝/ml

(HBeAg陰性者為HBVDNA

104拷貝/ml)ALT正?；蛏咧委熌繕耍貉泳徍徒档透喂δ苁Т鷥敽虷CC的發(fā)生（四）代償期乙型肝炎肝硬化抗病毒治療拉米夫定100mg/d，無固定療程，需長期應用阿德福韋酯10mg/d，無固定療程，需長期應用恩替卡韋0.5mg/d，無固定療程，需長期應用干擾素，因其有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量體會：有病毒復制就應開展抗病毒治療，療程宜長

（四）代償期乙肝肝硬化抗病毒治療治療指征：HBVDNA陽性，ALT正?；蛏咧委熌繕耍和ㄟ^抑制病毒復制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求治療藥物：禁忌使用干擾素在其知情同意的基礎上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類藥物體會：要和患者充分溝通抗病毒治療的利弊后決定是否抗病毒治療（五）失代償期乙肝肝硬化的抗病毒治療抗病毒治療本身不能改變終末期肝硬化的最終結局（六）其他特殊情況抗病毒治療普通IFNα治療無應答：再次用其治療療效很低，可使用PegIFNα2a或核苷類治療拉米夫定治療發(fā)生耐藥突變的治療：建議加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷類，并重疊1-3月或HBV-DNA檢測陰性后撤換拉米夫定，也可使用IFNα

停用核苷類復發(fā)者治療：停藥前無拉米夫定耐藥，可續(xù)用，或其他核苷類治療，如無禁忌，也可用IFNα

對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療(特別是腎上腺皮質(zhì)激素)的HBsAg陽性者，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定化療和免疫抑制劑治療停止后，根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間對拉米夫定耐藥者，可改用阿德福韋酯體會：預防的效果優(yōu)于復發(fā)后治療，相應科室的宣傳教育也非常重要！應用化療和免疫抑制劑治療的患者（六）其他特殊情況抗病毒治療12歲以上慢性乙型肝炎患兒，IFN-

治療的適應證、療效及安全性與成人相似，劑量為3－6MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2在知情同意的基礎上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療兒童患者（六）其他特殊情況抗病毒治療慢性乙型肝炎抗病毒治療流程圖

慢性乙型肝炎代償性肝病HBeAg陽性HBeAg陰性ALT≥2ULNHBVDNA

1

105ALT<2ULNALT≥2ULNHBVDNA

1

104IFN，或PegIFN，或拉米夫定，或阿德福韋酯，或恩替卡韋IFN，或PegIFN，或阿德福韋酯，或拉米夫定，或恩替卡韋觀察，ALT升高或肝穿刺檢查有中、重度炎癥者可考慮治療失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者拉米夫定，或阿德福韋，或恩替卡韋聯(lián)合治療不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽或陰性慢性乙型肝炎。對IFN

、拉米夫定序貫治療的效果尚需進一步研究不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者有研究報道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應答率，但尚需進一步證實干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進一步證實治療藥物的選擇臨床醫(yī)師應根據(jù)自己的專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗，在綜合考慮患者具體病情及其個人意愿的基礎上，在《指南》原則框架下確定個體化的治療方案全面評價藥物綜合療效耐藥性毒副作用藥物經(jīng)濟學依從性治療結束后患者隨訪

不論有無治療應答，停藥后半年內(nèi)至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素(必要時)、HBV血清學標志和HBVDNA，以后每3－6個月檢測1次，至少隨訪12個月。 隨訪中如有病情變化，應縮短隨訪間隔免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全。對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽1。1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月